CN106573954A - 2’‑氯氨基嘧啶酮和嘧啶二酮核苷 - Google Patents

Abstract

本文提供了用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染的制剂、方法和式(I)的取代的2’‑氯氨基嘧啶酮和嘧啶二酮化合物，所述肺炎病毒亚科病毒感染包括呼吸道合胞病毒感染，还提供了用于合成取代的2’‑氯氨基嘧啶酮和嘧啶二酮化合物的方法和中间体。

Description

2’-氯氨基嘧啶酮和嘧啶二酮核苷

技术领域

本申请提供了用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染的取代的2’-氯氨基嘧啶酮和嘧啶二酮化合物、方法和药物制剂，所述肺炎病毒亚科病毒感染具体包括呼吸道合胞病毒感染，还提供了用于制备所述化合物的方法和中间体。

背景技术

肺炎病毒亚科病毒为反义(negative-sense)、单链RNA病毒，其是造成许多流行的人类和动物疾病的原因。病毒的肺炎病毒亚科亚家族是副粘液病毒科家族的一部分并包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的儿童到其两岁前都会遭受HRSV感染。HRSV是婴儿和儿童下呼吸道感染的主要原因，其中0.5％-2％的被感染者需要住院。患有慢性心脏病、肺病的老年人和成人或者经免疫抑制的那些人也具有发展成严重HRSV疾病的高风险(http://www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前没有可用的预防HRSV感染的疫苗。单克隆抗体帕利珠单抗可用于免疫预防，但其使用限于高危婴儿，例如，早产儿或患有先天性心脏病或肺病的婴儿，并且对于一般使用而言，成本常常过高。此外，核苷类似物利巴韦林已被批准作为治疗HRSV感染的唯一抗病毒剂但疗效有限。因此，需要抗肺炎病毒亚科疗法。

用于治疗病毒感染的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的实例描述于U.S.2012/0009147A1(Cho等人)、U.S.2012/0020921 A1(Cho等人)、WO 2008/089105 A2(Babu等人)、WO 2008/141079 A1(Babu等人)、WO 2009/132135 A1(Butler等人)、WO 2010/002877 A2(Francom)、WO 2011/035231 A1(Cho等人)、WO 2011/035250 A1(Butler等人)、WO 2011/150288 A1(Cho等人)、WO 2012/012465(Cho等人)、WO 2012/012776 A1(Mackman等人)、WO 2012/037038(Clarke等人)、WO 2012/087596 A1(Delaney等人)和WO 2012/142075 A1(Girijavallabhan等人)。

仍需要可用于治疗副粘液病毒科病毒感染(包括肺炎病毒亚科病毒感染，例如HRSV感染)的新的抗病毒剂，其是有效的且具有可接受的毒性特征。

发明内容

本申请提供了用于治疗由肺炎病毒亚科病毒家族引起的感染(包括治疗由人呼吸道合胞病毒引起的感染)的化合物、方法和药物制剂。

提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自NH和N；

虚线(----)和与其平行的实线共同表示任选的双键；

R²选自氧代基团或者NH₂，条件是，当R²为氧代基团时，R¹为NH并且所述由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为单键；以及条件是，当R²为NH₂时，R¹为N并且所述由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为双键；

R³选自H、F、CH₂F、CHF₂和CF₃；

R⁵选自CN、未取代的C₁-C₄烷基、取代有1或2或3个卤素的C₁-C₄烷基、取代有1个选自-S-CH₃和-O-CH₃的取代基的C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、未取代的C₃-C₆环烷基、被1或2或3个选自F和CH₃的取代基取代的C₃-C₆环烷基；

R^4’选自H、-C(＝O)R⁶、-C(＝O)OR⁶和-C(＝O)NR⁶R⁷；

R⁴选自H、-C(＝O)R⁶、-C(＝O)OR⁶和-C(＝O)NR⁶R⁷；

或者

a)R⁴为具有下式的基团：

其中：

每一Y为O、S、NR、⁺N(O)(R)、N(OR)、⁺N(O)(OR)或者N-NR₂；和

W¹和W²当结合在一起时为-Y³(C(R^y)₂)₃Y³-；

或者，W¹或W²中的一个与R^4’一起为-Y³-，W¹或W²中的另一个为式Ia；

或者，W¹和W²各自独立地为式Ia的基团：

式Ia

其中：

每一Y¹独立地为O、S、NR、⁺N(O)(R)、N(OR)、⁺N(O)(OR)或者N-NR₂；

每一Y²独立地为化学键、O、CR₂、-O-CR₂-、NR、⁺N(O)(R)、N(OR)、⁺N(O)(OR)、N-NR₂、S、S-S、S(O)或者S(O)₂；

每一Y³为单键；

M1为0、1、2或者3；

每一R^x独立地为R^y或者下式：

其中：

每一M2a、M2b和M2c独立地为0或者1；

M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12；

每一R^y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y¹)R、-C(＝Y¹)OR、-C(＝Y¹)N(R)₂、-N(R)₂、-⁺N(R)₃、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-S(O)(OR)、-S(O)₂(OR)、-OC(＝Y¹)R、-OC(＝Y¹)OR、-OC(＝Y¹)(N(R)₂)、-SC(＝Y¹)R、-SC(＝Y¹)OR、-SC(＝Y¹)(N(R)₂)、-N(R)C(＝Y¹)R、-N(R)C(＝Y¹)OR、-N(R)C(＝Y¹)N(R)₂、-SO₂NR₂、-CN、-N₃、-NO₂、-OR或者W³；

或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个R^y形成具有3、4、5、6或者7个碳环原子的碳环；

或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个R^y连同所述碳原子一起形成具有3、4、5、6或者7个环原子的杂环，其中一个环原子选自O或者N，所有其它环原子为碳；

每一R独立地为H、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)取代的烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)取代的烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₂-C₈)取代的炔基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀取代的芳基、3-至10-元的杂环、取代的3-至10-元的杂环、5-至12-元的杂芳基、取代的5-至12-元的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基或者取代的杂芳基烷基；和

W³为W⁴或者W⁵；

W⁴为R、-C(Y¹)R^y、-C(Y¹)W⁵、-SO₂R^y或者-SO₂W⁵；

W⁵选自苯基、萘基、C₃-C₈碳环或者3-至10-元的杂环，其中W⁵独立地取代有0、1、2、3、4、5或者6个R^y基团；

每一R⁶和R⁷独立地为H、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₄-C₈)碳环基烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀取代的芳基、5-至10-元的杂芳基、取代的5-至10-元的杂芳基、-C(＝O)(C₁-C₈)烷基、-S(O)_n(C₁-C₈)烷基或者芳基(C₁-C₈)烷基；

或者，R⁶和R⁷与它们二者同时连接的氮结合起来形成3-至7-元的杂环，其中所述杂环的任何一个环碳原子可任选被-O-、-S-或者-NR^a-替代；

以及其中每一R⁶或者R⁷的每一(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基或者芳基(C₁-C₈)烷基独立地任选取代有1个、2个、3个或者4个选自卤素、羟基、CN、N₃、N(R^a)₂或者OR^a的取代基；和其中每一所述(C₁-C₈)烷基的非末端碳原子中的1个、2个或者3个可任选被-O-、-S-或者-NR^a-替代；或者

b)R⁴为选自以下的基团：

其中：

R⁸选自苯基、1-萘基、2-萘基、

R⁹选自H和CH₃；

R¹⁰选自H或者C₁-C₆烷基；

R^10’选自H或者C₁-C₆烷基；

或者R¹⁰和R^10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的所有环原子为碳；

或者R¹⁰和R^10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N，并且所述螺环的所有其它环原子为碳；

R¹¹选自H、C₁-C₈烷基、苄基、C₃-C₆环烷基、-CH₂-C₃-C₆环烷基、-CH₂CH₂-S-C(O)-C₃-C₆烷基，

R^7’选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基、-O-苄基、-CH₂-C₃-C₆环烷基和CF₃；或者

d)R⁴和R^4’组合起来形成选自以下的结构：

以及R^a在每次出现时独立地选自H和C₁-C₆烷基，在基团-N(R^a)₂中的两个相邻R^a可一起形成4-、5-或者6-元的杂环，所述杂环含有0或者1个选自O或者N的另外的环杂原子。

详细描述

提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自NH和N；

虚线(----)和与其平行的实线共同表示任选的双键；

R²选自氧代基团或者NH₂，条件是，当R²为氧代基团时，R¹为NH并且所述由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为单键；以及条件是，当R²为NH₂时，R¹为N并且所述由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为双键；

R³选自H、F、CH₂F、CHF₂和CF₃；

R⁵选自CN、未取代的C₁-C₄烷基、取代有1或2或3个卤素的C₁-C₄烷基、取代有1个选自-S-CH₃和-O-CH₃的取代基的C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、未取代的C₃-C₆环烷基、被1或2或3个选自F和CH₃的取代基取代的C₃-C₆环烷基；

R^4’选自H、-C(＝O)R⁶、-C(＝O)OR⁶和-C(＝O)NR⁶R⁷；

R⁴选自H、-C(＝O)R⁶、-C(＝O)OR⁶和-C(＝O)NR⁶R⁷；

或者

b)R⁴为具有下式的基团：

其中：

每一Y为O、S、NR、⁺N(O)(R)、N(OR)、⁺N(O)(OR)或者N-NR₂；和

W¹和W²当结合在一起时为-Y³(C(R^y)₂)₃Y³-；

或者，W¹或者W²中的一个与R^4’一起为-Y³-，W¹或者W²中的另一个为式Ia；

或者，W¹和W²各自独立地为式Ia的基团：

其中：

每一Y¹独立地为O、S、NR、⁺N(O)(R)、N(OR)、⁺N(O)(OR)或者N-NR₂；

每一Y²独立地为化学键、O、CR₂、-O-CR₂-、NR、⁺N(O)(R)、N(OR)、⁺N(O)(OR)、N-NR₂、S、S-S、S(O)或者S(O)₂；

每一Y³为单键；

M1为0、1、2或者3；

每一R^x独立地为R^y或者下式：

其中：

每一M2a、M2b和M2c独立地为0或者1；

M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12；

每一R^y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y¹)R、-C(＝Y¹)OR、-C(＝Y¹)N(R)₂、-N(R)₂、-⁺N(R)₃、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-S(O)(OR)、-S(O)₂(OR)、-OC(＝Y¹)R、-OC(＝Y¹)OR、-OC(＝Y¹)(N(R)₂)、-SC(＝Y¹)R、-SC(＝Y¹)OR、-SC(＝Y¹)(N(R)₂)、-N(R)C(＝Y¹)R、-N(R)C(＝Y¹)OR、-N(R)C(＝Y¹)N(R)₂、-SO₂NR₂、-CN、-N₃、-NO₂、-OR或者W³；

或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个R^y形成具有3、4、5、6或者7个碳环原子的碳环；

或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个R^y连同所述碳原子一起形成具有3、4、5、6或者7个环原子的杂环，其中一个环原子选自O或者N，所有其它环原子为碳；

每一R独立地为H、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)取代的烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)取代的烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₂-C₈)取代的炔基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀取代的芳基、3-至10-元的杂环、取代的3-至10-元的杂环、5-至12-元的杂芳基、取代的5-至12-元的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基或者取代的杂芳基烷基；和

W³为W⁴或者W⁵；

W⁴为R、-C(Y¹)R^y、-C(Y¹)W⁵、-SO₂R^y或者-SO₂W⁵；

W⁵选自苯基、萘基、C₃-C₈碳环或者3-至10-元的杂环，其中W⁵独立地取代有0、1、2、3、4、5或者6个R^y基团；

每一R⁶和R⁷独立地为H、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₄-C₈)碳环基烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀取代的芳基、5-至10-元的杂芳基、取代的5-至10-元的杂芳基、-C(＝O)(C₁-C₈)烷基、-S(O)_n(C₁-C₈)烷基或者芳基(C₁-C₈)烷基；

或者，R⁶和R⁷与它们二者同时连接的氮结合起来形成3-至7-元的杂环，其中所述杂环的任何一个环碳原子可任选被-O-或者-S-替代；

以及其中每一R⁶或者R⁷的每一(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基或者芳基(C₁-C₈)烷基独立地任选取代有1个、2个、3个或者4个选自卤素、羟基、CN或者N₃的取代基；和其中每一所述(C₁-C₈)烷基的非末端碳原子中的1个、2个或者3个可任选被-O-或者-S-替代；或者

b)R⁴为选自以下的基团：

其中：

R⁸选自苯基、1-萘基、2-萘基、

R⁹选自H和CH₃；

R¹⁰选自H或者C₁-C₆烷基；

R^10’选自H或者C₁-C₆烷基；

或者，R¹⁰和R^10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的所有环原子为碳；

或者，R¹⁰和R^10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N，并且所述螺环的所有其它环原子为碳；

R¹¹选自H、C₁-C₈烷基、苄基、C₃-C₆环烷基、-CH₂-C₃-C₆环烷基、-CH₂CH₂-S-C(O)-C₃-C₆烷基，

R^7’选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基、-O-苄基、-CH₂-C₃-C₆环烷基和CF₃；或者

e)R⁴和R^4’组合起来形成选自以下的结构：

还提供了两个单独实施方案，其包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐，和式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中，在每一实施方案中，R³、R⁴、R^4’和R⁵如上面对于式(I)所限定。还提供了两个单独实施方案，其包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐，或者式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中，在每一实施方案中，R³、R⁴和R⁵如上面对于式(I)所限定，R^4’为氢。

还提供了单独实施方案，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一实施方案中R⁵选自CN、未取代的C₁-C₃烷基、取代有1或2或3个选自F和Cl的卤素的C₁-C₃烷基、取代有1个选自-S-CH₃和-O-CH₃的取代基的C₁-C₃烷基、C₂-C₃烯基、C₂-C₃炔基、未取代的C₃-C₅环烷基、被1或2或3个选自F和CH₃的取代基取代的C₃-C₅环烷基；和当存在时，R^a、R¹、R²、R³、R⁴、R^4’、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R^10’、R¹¹、Y、Y¹、Y²、Y³、W¹、W²、W³、W⁴、W⁵、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、R^x和R^y如上面对于式(I)所限定。在这些实施方案中的每一个中，存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³为氢，R^a、R¹、R²、R⁴、R^4’、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R^10’、R¹¹、Y、Y¹、Y²、Y³、W¹、W²、W³、W⁴、W⁵、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、R^x和R^y如上面对于式(I)所限定。在这些实施方案中的每一个中，存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³为F，R^a、R¹、R²、R⁴、R^4’、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R^10’、R¹¹、Y、Y¹、Y²、Y³、W¹、W²、W³、W⁴、W⁵、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、R^x和R^y如上面对于式(I)所限定。对于式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R^4’和R⁵如刚刚所限定，R³和R⁴各自为氢。对于式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³、R⁴和R^4’各自为氢。对于式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³为F，R⁴为氢。对于式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³为F，R⁴为氢，R^4’为氢。

还提供了单独实施方案，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一实施方案中R⁵选自CN、未取代的C₁-C₃烷基、取代有1或2或3个选自F和Cl的卤素的C₁-C₃烷基、取代有1个选自-S-CH₃和-O-CH₃的取代基的C₁-C₃烷基、C₂-C₃烯基、C₂-C₃炔基、未取代的C₃-C₄环烷基、被1或2或3个选自F和CH₃的取代基取代的C₃-C₄环烷基；和当存在时，R^a、R¹、R²、R³、R⁴、R^4’、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R^10’、R¹¹、Y、Y¹、Y²、Y³、W¹、W²、W³、W⁴、W⁵、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、R^x和R^y如上面对于式(I)所限定。在这些实施方案中的每一个中，存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³为氢，R^a、R¹、R²、R⁴、R^4’、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R^10’、R¹¹、Y、Y¹、Y²、Y³、W¹、W²、W³、W⁴、W⁵、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、R^x和R^y如上面对于式(I)所限定。在这些实施方案中的每一个中，存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³为F，R^a、R¹、R²、R⁴、R^4’、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R^10’、R¹¹、Y、Y¹、Y²、Y³、W¹、W²、W³、W⁴、W⁵、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、R^x和R^y如上面对于式(I)所限定。对于式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³和R⁴各自为氢。对于式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³、R⁴和R^4’各自为氢。对于式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³为F，R⁴为氢。对于式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³为F，R⁴为氢，R^4’为氢。

还提供了单独实施方案，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、式II化合物或其药学上可接受的盐，和式III化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一实施方案中R⁵选自CN、未取代的C₁-C₃烷基、取代有1或2或3个选自F和Cl的卤素的C₁-C₃烷基、取代有1个选自-S-CH₃和-O-CH₃的取代基的C₁-C₃烷基、乙烯基、乙炔基、未取代的环丙基、被1或者2个选自F和CH₃的取代基取代的环丙基；和当存在时，R^a、R¹、R²、R³、R⁴、R^4’、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R^10’、R¹¹、Y、Y¹、Y²、Y³、W¹、W²、W³、W⁴、W⁵、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、R^x和R^y如上面对于式(I)所限定。在这些实施方案中的每一个中，存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³为氢，R^a、R¹、R²、R⁴、R^4’、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R^10’、R¹¹、Y、Y¹、Y²、Y³、W¹、W²、W³、W⁴、W⁵、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、R^x和R^y如上面对于式(I)所限定。在这些实施方案中的每一个中，存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³为F，R^a、R¹、R²、R⁴、R^4’、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R^10’、R¹¹、Y、Y¹、Y²、Y³、W¹、W²、W³、W⁴、W⁵、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、R^x和R^y如上面对于式(I)所限定。对于式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³和R⁴各自为氢。对于式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³、R⁴和R^4’各自为氢。对于式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³为F，R⁴为氢。对于式II化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R⁵如刚刚所限定，R³为F，R⁴为氢，R^4’为氢。

还提供了两个实施方案，其分别包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐，和式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一单独实施方案中：

R³选自H和F；

R⁵选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH₂F、CHF₂、CH₂Cl、CH₂SMe、-CH₂OMe和环丙基；和

R⁴和R^4’如上面对于式(I)所限定。

还提供了两个实施方案，其分别包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐，和式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一单独实施方案中：

R³选自H和F；

R⁵选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH₂F、CHF₂、CH₂Cl、CH₂SMe、-CH₂OMe和环丙基；

R⁴如上面对于式(I)所限定；和

R^4’为氢。

还提供了两个实施方案，其分别包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐，和式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一单独实施方案中：

R³选自H和F；

R⁵选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH₂F、CHF₂、CH₂Cl、CH₂SMe、-CH₂OMe和环丙基；

R⁴为H；和

R^4’为氢。

在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R¹、R²、R³、R^4’和R⁵如对于单个基团或者实施方案所限定，R⁴选自：

其中：

n’选自1、2、3和4；

R⁷选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基、-O-苄基、-CH₂-C₃-C₆环烷基、-O-CH₂-C₃-C₆环烷基和CF₃；

R^7’选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基、-O-苄基、-CH₂-C₃-C₆环烷基和CF₃；

R⁸选自苯基、1-萘基、2-萘基、

R⁹选自H和CH₃；

R¹⁰选自H或者C₁-C₆烷基；

R^10’选自H或者C₁-C₆烷基；

或者R¹⁰和R^10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的所有环原子为碳；

或者R¹⁰和R^10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N，并且所述螺环的所有其它环原子为碳；和

R¹¹选自H、C₁-C₈烷基、苄基、C₃-C₆环烷基和-CH₂-C₃-C₆环烷基。

在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R¹、R²、R³、R^4’和R⁵如对于单个基团或者实施方案所限定，R⁴选自：

其中：

R⁷选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基和-CH₂-C₃-C₆环烷基；

R^7’选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基、-O-苄基、-CH₂-C₃-C₆环烷基和CF₃；

R¹⁰选自H或者C₁-C₆烷基；

R^10’选自H或者C₁-C₆烷基；

或者R¹⁰和R^10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的所有环原子为碳；

或者R¹⁰和R^10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N，并且所述螺环的所有其它环原子为碳；和

R¹¹选自C₁-C₈烷基、苄基、C₃-C₆环烷基和-CH₂-C₃-C₆环烷基。

还提供了两个实施方案，其分别包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐，和式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一单独实施方案中：

R³选自H和F；

R^4’为氢；

R⁵选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH₂F、CHF₂、CH₂Cl、CH₂SMe、-CH₂OMe和环丙基；和

R⁴选自：

其中：

R⁷选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基和-CH₂-C₃-C₆环烷基；和

R¹¹选自C₁-C₈烷基、苄基、C₃-C₆环烷基和-CH₂-C₃-C₆环烷基。

在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R¹、R²、R³、R^4’和R⁵如对于单个基团或者实施方案所限定，R⁴选自：

在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R¹、R²、R³、R^4’和R⁵如对于单个基团或者实施方案所限定，R⁴为具有下式的基团：

在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R¹、R²、R³、R^4’和R⁵如对于单个基团或者实施方案所限定，R⁴为具有下式的基团：

在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R¹、R²、R³、R^4’和R⁵如对于单个基团或者实施方案所限定，R⁴为具有下式的基团：

在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R¹、R²、R³和R⁵如对于单个基团或者实施方案所限定，R⁴和R^4’组合起来形成以下的结构：

以及R¹¹选自H、C₁-C₈烷基、苄基、C₃-C₆环烷基、-CH₂-C₃-C₆环烷基、

在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R¹、R²、R³和R⁵如对于单个基团或者实施方案所限定，R⁴和R^4’组合起来形成以下的结构：

其中R⁹选自H和CH₃；R¹⁰选自H或者C₁-C₆烷基；R^10’选自H或者C₁-C₆烷基；R¹¹选自H、C₁-C₈烷基、苄基、C₃-C₆环烷基和-CH₂-C₃-C₆环烷基。

具体实施方式

术语卤和卤代是指选自F、Cl、Br和I的卤素原子。

“叠氮基”是指叠氮基团，即基团-N₃。本申请所用术语“n”是指选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数。

本申请所用术语“卤代烷基”是指如本申请所定义的烷基，其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基替代。例如，(C₁-C₆)卤代烷基是(C₁-C₆)烷基，其中一个或多个氢原子已被卤素取代基替代。这样的范围包括烷基基团上的一个卤素取代基到烷基基团的完全卤化。

本申请所用术语“(C_1-n)卤代烷基”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，旨在表示具有1个至如上定义的n个碳原子的烷基基团，其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基替代。其中n为2的(C_1-n)卤代烷基的实例包括，但不限于，氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。这种基团也可基于相关的卤素被描述为“(C_1-n)氯烷基”、“(C_1-n)溴烷基”或“(C_1-n)氟烷基”。

本申请所用术语“(C_1-n)烷基”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，旨在表示含有1-n个碳原子的非环状的直链或支链烷基。“(C_1-8)烷基”包括，但不限于，甲基、乙基、丙基(即正丙基)、丁基(即正丁基)、1-甲基乙基(即异丙基)、1-甲基丙基(即仲丁基)、2-甲基丙基(即异丁基)、1,1-二甲基乙基(即叔丁基)、戊基、己基、庚基和辛基。缩写Me表示甲基基团；Et表示乙基基团，Pr表示丙基基团，iPr表示1-甲基乙基基团，Bu表示丁基基团，tBu表示1,1-二甲基乙基基团。

术语“烷基”是指含有伯、仲或叔原子的烃。例如，烷基可具有1-20个碳原子(即，(C₁-C₂₀)烷基)、1-10个碳原子(即，(C₁-C₁₀)烷基)、1-8个碳原子(即，(C₁-C₈)烷基)或1-6个碳原子(即，(C₁-C₆烷基)。合适的烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me，-CH₃)、乙基(Et，-CH₂CH₃)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH₃)₂)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH₃)₃)、1-戊基(正戊基、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃和辛基(-(CH₂)₇CH₃)。“烷基”还指具有通过从母体烷烃的同一或两个不同碳原子移除两个氢原子所得到的两个一价原子团中心的支链或直链饱和烃基团。例如，烷基基团可具有1-10个碳原子(即，(C₁-C₁₀)烷基)或1-6个碳原子(即，(C₁-C₆)烷基)或1-3个碳原子(即，(C₁-C₃)烷基)。典型的烷基包括，但不限于，亚甲基(-CH₂-)、1,1-乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-乙基(-CH₂CH₂-)、1,1-丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。

“烯基”为包含伯、仲或叔碳原子的具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp²双键)的直链或支链烃。例如，烯基基团可具有2-20个碳原子(即，C₂-C₂₀烯基)、2-8个碳原子(即，C₂-C₈烯基)或2-6个碳原子(即，C₂-C₆烯基)。合适的烯基基团的实例包括，但不限于，乙烯或乙烯基(-CH＝CH₂)、烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)、环戊烯基(-C₅H₇)和5-己烯基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH＝CH₂)。

本申请所用术语“(C_2-n)烯基”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，旨在表示含有两个至n个碳原子的不饱和的非环状直链或直链基团，其中至少两个碳原子通过双键彼此键合。这种基团的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。除非另外提及，术语“(C_2-n)烯基”应理解为涵盖可能的单独的立体异构体(包括但不限于(E)和(Z)异构体)及其混合物。当(C_2-n)烯基基团被取代时，应理解，除非另外提及，否则在原本携带氢原子的其任意碳原子上的取代，使得所述取代将得到化学稳定的化合物，如本领域技术人员认识到的那些。

“炔基”为含有伯、仲或叔碳原子的具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp叁键)的直链或支链烃。例如，炔基可具有2-20个碳原子(即，C₂-C₂₀炔基)、2-8个碳原子(即，C₂-C₈炔基)或2-6个碳原子(即，C₂-C₆炔基)。合适的炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH₂C≡CH)等。

本申请所用术语“(C_2-n)炔基”，其中n为整数，单独地或与另一基团组合，旨在表示含有两个至n个碳原子的不饱和的非环状直链或支链基团，其中至少两个碳原子通过叁键彼此键合。其中n为4的该基团的实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基。当(C_2-n)炔基基团被取代时，应理解，除非另外指出，否则是在原本携带氢原子的其任意碳原子上的取代，使得所述取代将得到化学稳定的化合物，如本领域技术人员认识到的那些。

本申请所用术语“芳基”是指单个芳环或者双环或多环，例如，芳基可具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基或具有约9-14个原子的邻位稠合双环或多环基团，其中至少一个环为芳香的(例如与一个或多个芳基或碳环稠合的芳基)。这种双环或多环可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团在该双环或多环的任意碳环部分上取代。应理解，如上所定义的双环或多环的连接点可以在该环的任意位置，包括该环的芳基或碳环部分。典型的芳基包括，但不限于，苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。

在“取代的烷基”、“取代的烯基”和“取代的炔基”基团上的取代基包括选自以下的取代基：卤素(F、Cl、Br和I)、OH、SH、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、CN、-O-C₁-C₆烷基和CF₃。在一种实施方案中，对于1至6个碳原子或者1至8个碳原子的“取代的烷基”和对于2至6个碳原子或者2至8个碳原子的“取代的烯基”和“取代的炔基”，各自可被0、1、2、3或者4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、CN、-O-C₁-C₆烷基和CF₃。在另一实施方案中，对于1至3个碳原子或者1至4个碳原子的“取代的烷基”和对于2至3个碳原子或者2至4个碳原子的“取代的烯基”和“取代的炔基”，各自可被0、1或2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、CN、-O-C₁-C₆烷基和CF₃。

“芳基”包括具有6-10个碳原子的芳香烃单环或双环(包括苯环和萘环)。取代的芳基包括具有6-10个碳原子的芳香烃单环或双环，包括苯环和萘环(包括1-萘基、2-萘基环)，以及含有6个碳原子的碳环芳香单环基团，其可进一步稠合至第二个5-或6-元碳环基团，所述第二个5-或6-元碳环基团可以是芳香的、饱和的或不饱和的，包括茚满基、茚基、四氢萘基和二氢萘基环，其中每个芳环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和-CF₃。

“芳基烷基”是指如本申请所定义的烷基，其中一个与碳原子键合的氢原子被本申请所述的芳基基团替代(即，芳基-烷基-部分)。所述“芳基烷基”的烷基通常为1-6个碳原子(即芳基(C₁-C₆)烷基)。芳基烷基包括，但不限于，苄基、2-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基等。

本申请所用术语“芳基-(C_1-n)烷基-”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，旨在表示如上所定义的具有1-n个的碳原子的烷基，其本身被如上所定义的芳基取代。芳基-(C_1-n)烷基-的实例包括，但不限于，苯基甲基(即苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基和苯基丙基。当芳基-(C_1-n)烷基-被取代时，应理解，除非另外具体提及，否则取代基可连接至其芳基或烷基部分或两者，使得所述取代将得到化学稳定的化合物，如本领域技术人员所认识到的。

本申请所用“芳基烷基”是指式-(CH₂)_q-Y的部分，其中q是在每种情况下独立地选自以下的整数：1、2、3、4、5或6，并且“Y”为苯环或萘环，各自被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和-CF₃。

术语“杂环”和“杂环的”是同义的且除非另外提及，否则是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子(其中1、2、3或4个环原子是独立地选自N、O和S的杂原子且所有剩余的环原子为C)的单环的和稠合双环的、饱和或部分不饱和环。在一种实施方案中，所述杂环基团具有5、6、9或10个环原子，其中1、2或3个环原子是独立地选自N、O和S的杂原子。在其中所述杂环基团包含2个或更多个杂原子(N、O和S)的所有的实施方案中，所述杂原子可能是相同或不同的。在其中式(I)化合物包含2个或更多个杂环基团的所有实施方案中，所述杂环基团可以是相同或不同的。杂环基团的实例包括但不限于氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、异吲哚基、羟吲哚基(oxindolyl)、二氢吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并吡喃基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、硫萘基(thianaphthalenyl)等。杂环基团可通过任意可用的环碳或环杂原子(例如N)结合。各“杂环基团”或“杂环”可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和-CF₃。

术语环烷基是指环状脂族基团。本申请中的环烷基可用它们环上的碳原子数表示，例如“C₃-C₄环烷基”是指具有3或4个碳环原子的环烷基环，或者“C₃-C₆环烷基”表示具有3、4、5或6个碳环原子的环烷基环，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。

术语“碳环”或“碳环基”是指具有3-8个碳原子作为单环或多环环系统的饱和(即，环烷基)或部分不饱和(例如，环烯基、环二烯基等)环。在一种实施方案中，所述碳环是包含3-6个环碳的单环(即(C₃-C₆)碳环)。碳环包括多环碳环，其具有7-12个碳原子作为双环和多达约20个碳原子作为多环，前提是多环碳环的最大的单环为7个碳原子。术语“螺双环碳环”是指碳环双环系统，其中所述双环系统的环连接至单碳原子(例如螺戊烷、螺[4,5]癸烷、螺[4.5]癸烷等)。术语“稠合双环碳环”是指碳环双环系统，其中所述双环系统的环连接至两个相邻的碳原子，例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统或9或10个环原子排成双环[5,6]或[6,6]系统(例如十氢萘、去甲桧烷(norsabinane)、降蒈烷(norcarane))。术语“桥连-二环碳环”是指碳环双环系统，其中所述双环系统的环连接至两个不相邻的碳(例如降冰片烷、双环[2.2.2]辛烷等)。所述“碳环”或“碳环基”任选被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己-1,3-二烯基、环庚基、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环辛基和环辛烯基环。

各碳环基可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和-CF₃。

本申请所用术语“杂芳基”是指单个芳环或多个稠环。该术语包括在环上有约1-6个碳原子和约1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的单个芳环。该硫和氮原子也可以以氧化形式存在，只要该环是芳香的。该环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。该术语还可包括多稠环系统(例如包含2或3个环的环系统)，其中如上所定义的杂芳基可与一个或多个杂芳基(例如萘啶基)、碳环(例如5,6,7,8-四氢喹啉基)或芳基(例如吲唑基)稠合以形成多稠环。这种多稠环任选在该稠环的碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。应当理解，如上文所定义的杂芳基多稠环的连接点可在该环的任意位置，包括该环的杂芳基、芳基或碳环部分。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫茚基(thianaphthenyl)。

各杂芳基可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和-CF₃。

“杂芳基烷基”是指如本申请所定义的烷基，其中一个与碳原子键合的氢原子被本申请所述的杂芳基替代(即，杂芳基-烷基-部分)。“杂芳基烷基”的烷基通常为1-6个碳原子(即杂芳基(C₁-C₆)烷基)。杂芳基烷基包括，但不限于杂芳基-CH₂-、杂芳基-CH(CH₃)-、杂芳基-CH₂CH₂-、2-(杂芳基)乙-1-基等，其中所述“杂芳基”部分包括任意上述的杂芳基。本领域技术人员还将理解，所述杂芳基可通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至所述杂芳基烷基的烷基部分，前提是所得基团是化学稳定的。杂芳基烷基的实例包括例如但不限于5-元含硫、氧和/或氮的杂芳基，例如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等，6-元含硫、氧和/或氮的杂芳基，例如吡啶基甲基、哒嗪基(pyridizyl)甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。

各杂芳基烷基的杂芳环可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和-CF₃。

药物制剂

本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。还提供了单独的药物制剂，各自包含药学有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的具体化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。

将本申请化合物与常规载体和赋形剂一起配制，所述载体和赋形剂将根据普通实践进行选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式进行制备，并且当打算通过非口服给药递送时，其通常是等渗的。所有的制剂将任选地含有赋形剂，例如在"Handbook of Pharmaceutical Excipients"(1986)中所述的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂(例如EDTA)、碳水化合物(例如葡聚糖)、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。所述制剂的pH范围是约3至约11，但通常为约7至10。

尽管活性成分可以单独给药，但可优选将其作为药物制剂提供。兽医用和人用的制剂包含上文定义的至少一种活性成分以及一种或多种可接受的载体和任选的其他治疗成分，特别是本申请所讨论的那些额外的治疗成分。所述载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其他成分相容并对其接受者而言是生理学上无害的。

所述制剂包括适用于前述给药途径的那些。所述制剂可方便地以单位剂型存在并且可通过药学领域熟知的任意方法进行制备。技术和制剂通常可见于Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。该方法包括将所述活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，所述制剂通过将所述活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密的结合，然后如果需要的话使该成品成型来制备。

适于口服给药的制剂可作为离散单位存在，例如胶囊、扁胶囊或片剂，其各自含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为在水性或非水液体中的溶液或混悬液；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分还可作为丸药、药糖剂或糊剂给药。

通过压缩或模制制备片剂，任选地与一种或多种辅助成分一起。压缩片剂可通过将在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合进行制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。所述片剂任选地被包衣或刻痕，并且任选地被配制以便提供活性成分的缓慢或控制释放。

对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的感染，所述制剂优选作为局部软膏或乳膏施用，其含有一定量的活性成分，例如，0.075-20％w/w(包括范围在0.1％至20％，增量为0.1％w/w的活性成分，例如0.6％w/w、0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w且最优选0.5-10％w/w。当活性成分被配制成软膏时，则所述活性成分可采用石蜡或水混溶性软膏基质。或者，所述活性成分可用水包油乳膏基质配制成乳膏。

如果需要，所述乳膏基质的水相可包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。所述局部制剂可理想地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。

乳剂的油相可由已知的成分以已知的方式构成。虽然所述相可仅包含乳化剂(或称为利泄剂(emulgent))，但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂一起包含在内。还优选地包含油和脂肪。含有或不含稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。

适用于制剂的利泄剂和乳化稳定剂包括60、80、十六醇十八醇混合物、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。

用于制剂的合适的油和脂肪的选择是基于实现期望的化妆用性质。所述乳膏应优选为具有合适稠度的非油性、非染色和可洗涤的产品以避免从管或其他容器中泄漏。可使用直链或支链、一元或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或已知为Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三个是优选的酯。这些可根据所需性质单独或组合使用。或者，使用高熔点脂质，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。

本申请药物制剂包括与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其他治疗剂一起的组合。含有所述活性成分的药物制剂可以是适于预期给药方法的任意形式。当用于口服使用时，可制备例如，片剂、含片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、糖浆或酏剂。用于口服使用的组合物可根据本领域已知的制备药物组合物的任意方法进行制备且该组合物可含有一种或多种试剂，包括增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可以接受的，所述赋形剂适于制备片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过已知的技术(包括微囊化)进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而提供更长时间的持续作用。例如，可使用延时材料，例如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

口服使用的制剂也可以是硬明胶胶囊，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或可以是软明胶胶囊，其中所述活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

水性混悬液含有与适于制备水性混悬液的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂包括悬乳剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶以及分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如，十七碳乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。所述水性混悬液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种增甜剂，例如蔗糖或糖精。

油混悬剂可通过混悬活性成分于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或于矿物油(例如液体石蜡)中来配制。口服混悬剂可含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入增甜剂(例如上述那些)和调味剂来提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。

适于通过加水来制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供了与分散或润湿剂、悬乳剂和一种或多种防腐剂的混合的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬乳剂以上面公开的那些为例。也可存在其他的赋形剂，例如增甜剂、调味剂和着色剂。

药物组合物也可呈水包油乳液的形式。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如失水山梨醇单油酸酯)和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。乳剂也可含有增甜剂和调味剂。糖浆和酏剂可用增甜剂例如甘油、山梨醇或蔗糖配制。这种制剂也可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂或着色剂。

药物组合物可呈无菌可注射制剂或静脉制剂如无菌可注射水性或油质混悬剂的形式。此混悬剂可根据已知的技术使用上面已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂或静脉制剂也可为在无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液或制备成冻干粉末。可采用的可接受载剂和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常可采用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。就此目的而言，可采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二脂。此外，在注射剂的制备中通常可使用脂肪酸，例如油酸。

可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量随所治疗的主体和特定的给药模式而不同。例如，用于口服给药至人类的缓释制剂可含大约1-1000mg的与适宜且方便量的载体材料调配的活性物质，其中所述载体材料可为总组合物的约5至约95％(重量:重量)。所述药物组合物可配制为提供易于测量的量以便给药。例如，旨在静脉输注的水性溶液可含有约3至500μg的活性成分/毫升溶液，以便可发生以约30mL/hr的速率的合适体积的输注。

适合局部施用于眼的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是用于活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以0.5至20％，有利地0.5至10％和特别是约1.5％w/w的浓度存在于这样的制剂中。

适合局部施用于口中的制剂包括在调味基料通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基料如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。

用于直肠给药的制剂可提供为栓剂，其具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基料。

适合肺内或经鼻给药的制剂具有例如在0.1至500微米范围内，例如0.5、1、30、35等的颗粒尺寸，其通过经鼻道快速吸入或通过经口吸入给药以到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适合气雾剂或干粉给药的制剂可根据常规方法制备并可与其他治疗剂，如下所述此前用于治疗或预防肺炎病毒亚科感染的化合物一起递送。

另一实施方案提供了适于治疗肺炎病毒亚科感染和潜在伴有细支气管炎的新型、有效、安全、无刺激且生理上相容的可吸入组合物，其包含式I-III化合物，或其药学上可接受的盐。优选的药学上可接受的盐为无机酸盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐，因为它们可能引起较少的肺刺激。优选地，可吸入制剂在包含颗粒的气雾剂中递送至支气管内空间，所述颗粒具有约1至约5μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)。优选地，式I-III化合物配制为使用喷雾器、加压计量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)以气雾剂递送。

喷雾器的非限制性实例包括雾化、喷射、超声波、加压、振动多孔板或等效喷雾器，包括采用自适应气雾剂递送技术(Denyer，J.Aerosol medicine Pulmonary DrugDelivery 2010，23 Supp 1，S1-S10)的那些喷雾器。喷射喷雾器采用空气压力来将液体溶液破碎成气雾剂小滴。超声波喷雾器通过压电晶体工作，其将液体剪切成小的气雾剂小滴。加压喷雾系统迫使溶液在压力下通过小孔隙以生成气雾剂小滴。振动多孔板设备利用快速振动来将液体流剪切成适宜的小滴尺寸。

在优选实施方案中，用于雾化的制剂使用能够将式I-III化合物的制剂雾化成所需MMAD的颗粒的喷雾器，以将包含MMAD主要在约1μm至约5μm之间的颗粒的气雾剂递送至支气管内空间。为了最佳的治疗有效性和为了避免上呼吸道和全身性副作用，大多数气雾化颗粒应不具有大于约5μm的MMAD。如果气雾剂含有大量MMAD大于5μm的颗粒，那么所述颗粒将沉积在上气道中而减少递送到下呼吸道中炎症和支气管收缩部位的药物的量。如果气雾剂的MMAD小于约1μm，则该颗粒具有保持悬浮于吸入的空气中并随后在呼气过程中呼出的趋势。

当根据本申请的方法配制和递送时，用于雾化的气雾剂制剂将向肺炎病毒亚科感染部位递送足以治疗该肺炎病毒亚科感染的治疗有效剂量的式I-III化合物。施用的药物的量必须被调整以反映治疗有效剂量的式I-III化合物的递送效率。在优选实施方案中，水性气雾剂制剂与雾化、喷射、加压、振动多孔板或超声喷雾器(取决于喷雾器)的组合允许约至少20至约90％，通常约70％给药剂量的式I-III化合物递送至气道中。在优选实施方案中，至少约30至约50％的活性化合物被递送。更优选地，约70至约90％的活性化合物被递送。

在另一实施方案中，式I-III化合物或其药学上可接受的盐以干燥的可吸入粉末递送。所述化合物使用干粉或定量吸入器以干粉制剂支气管内给药，以有效递送化合物的细颗粒至支气管内空间。对于通过DPI的递送，通过研磨喷雾干燥、临界流体加工或从溶液中沉淀将式I-III化合物加工成MMAD主要在约1μm至约5μm之间的颗粒。能够产生MMAD介于约1μm至约5μm之间颗粒尺寸的介质研磨、喷射研磨和喷雾干燥装置和操作是本领域熟知的。在一种实施方案中，在加工成所需尺寸的颗粒之前，将赋形剂加至所述式I-III化合物中。在另一实施方案中，赋形剂与所需尺寸的颗粒共混以帮助药物颗粒的分散，例如通过使用乳糖作为赋形剂。

颗粒尺寸测定使用本领域熟知的设备进行。例如，多级Anderson级联冲击器或其他合适的方法，例如美国药典第601章内作为定量和干粉吸入器内的气雾剂的表征设备明确提到的那些。

在另一优选实施方案中，式I-III化合物使用装置(例如干粉吸入器或其他干粉分散装置)以干粉递送。干粉吸入器和装置的非限制性实例包括US5,458,135；US5,740,794；US5775320；US5,785,049；US3,906,950；US4,013,075；US4,069,819；US4,995,385；US5,522,385；US4,668,218；US4,667,668；US4,805,811和US5,388,572中公开的那些。干粉吸入器有两种主要设计。一种设计为计量装置，其中药物的贮存器置于装置内且病人将一剂量的药物加到吸入室中。第二种设计为工厂内计量的装置，其中每一个个体剂量已被制造在单独的容器中。两个系统均取决于药物配制成MMAD为1μm至约5μm的小颗粒且通常涉及与较大赋形剂颗粒(例如但不限于乳糖)的共同配制。将药物粉末置于吸入室中(通过装置计量或通过打破工厂定量)并且患者的吸气流将加速粉末从装置出来并进入口腔中。粉末路径的非层流特性使得赋形剂-药物团聚体分解，且大赋形剂颗粒的块使得它们作用于咽喉后部，而较小的药物颗粒深深地沉积在肺中。在优选的实施方案中，式I-III化合物或其药学上可接受的盐使用如本申请所述任一类型的干粉吸入器以干粉递送，其中所述干粉(不包括任何赋形剂)的MMAD主要在1μm至约5μm的范围内。

在另一实施方案中，式I-III化合物使用定量吸入器以干粉递送。定量吸入器和装置的非限制性实例包括US5,261,538；US5,544,647；US5,622,163；US4,955,371；US3,565,070；US3,361306和US6,116,234中公开的那些。在优选实施方案中，式I-III化合物或其药学上可接受的盐使用定量吸入器以干粉递送，其中所述干粉(不包括任何赋形剂)的MMAD主要在约1-5μm的范围内。

适于阴道给药的制剂可以阴道环、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂提供，其除了所述活性成分外还含有如本领域已知适宜的载体。

适于胃肠外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水无菌混悬液，其可包含悬乳剂和增稠剂。

制剂以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封安瓿和小瓶，并且可贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体(例如水)以便注射。临时注射溶液和混悬液根据先前描述的无菌粉末、颗粒和片剂的种类进行制备。优选的单位剂量制剂为含有如上所述日剂量或单位日亚剂量或其适宜分数的活性成分的那些。

应理解，除了上文特别提及的成分外，制剂可包含本领域中关于所考虑的制剂类型的其他常规试剂，例如适于口服给药的那些可含调味剂。

还提供了兽药组合物，其包含至少一种如上所定义的活性成分以及其兽药载体。

兽药载体为用于施用所述组合物的目的的材料并可为固体、液体或气体材料，其原本是惰性的或兽医领域中可接受的并与所述活性成分相容。这些兽药组合物可经口、胃肠外或通过任意其他所需的途径进行给药。

本申请化合物用于提供控释药物制剂，其含有一种或多种所述化合物作为活性成分(“控释制剂”)，其中控制和调节所述活性成分的释放以允许较低的用药频率或改善给定活性成分的药代动力学或毒性特性。

活性成分的有效剂量至少取决于治疗的病症的性质、毒性、化合物是预防性地使用(较低剂量)还是用以对抗活动性病毒感染、递送方法和药物制剂，并将由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。其可预计为约0.0001至约100mg/kg体重/天；通常约0.01至约10mg/kg体重/天；更通常，约0.01至约5mg/kg体重/天；最通常，约0.05至约0.5mg/kg体重/天。例如，体重大约70kg的成年人的日候选剂量将在1mg至1000mg的范围内，优选5mg和500mg之间，且可呈单剂量或多剂量的形式。

给药途径

一种或多种所述化合物(本申请称为活性成分)通过对待治疗的病症适宜的任何途径进行给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应理解，优选的途径可随例如接受者的病症而异。本申请化合物的优点在于其是口服生物可利用的且可口服给药。

组合疗法

组合物也可与其他活性成分组合使用。对于肺炎病毒亚科病毒感染的治疗，优选地，所述其他活性治疗剂对肺炎病毒亚科病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒感染有活性。这些其他活性治疗剂的非限制性实例是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIVMEDI-557、A-60444(也称为RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171及其混合物。

许多肺炎病毒亚科病毒的感染为呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸道症状和感染后遗症的其他活性治疗剂可与式I-III化合物组合使用。所述其他治疗剂优选口服给药或通过直接吸入给药。例如，与式I-III化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染的其他优选的其他治疗剂包括，但不限于，支气管扩张剂和皮质类固醇。

糖皮质激素，最初作为哮喘治疗在1950年引入(Carryer，Journal of Allergy，21，282-287，1950)，其仍然是这种疾病最有效且持续有效的疗法，但它们的作用机制尚未完全理解(Morris，J.Allergy Clin.Immunol.，75(1Pt)1-13，1985)。不幸的是，口服糖皮质激素疗法伴有严重的不良副作用，例如躯干性肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖耐受不良、白内障形成加速、骨矿物质流失和心理影响，所有这些都限制其作为长期治疗剂的使用(Goodman和Gilman，第10版，2001)。全身性副作用的一个解决方案是直接向炎症部位递送类固醇药物。已开发吸入用皮质类固醇(ICS)来缓解口服类固醇的严重副作用。可与式I-III化合物组合使用的皮质类固醇的非限制性实例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、氯替泼诺碳酸乙酯、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、倍氯米松二丙酸酯、甲泼松龙、氟新诺龙(fluocinolone)、氟新奈德(fluocinolone acetonide)、氟尼缩松、氟可丁-21-丁基化物、氟米松、氟米松新戊酸酯、布地奈德、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、环索奈德；或其药学上可接受的盐。

通过抗炎级联机制起作用的其他抗炎剂也可用作与式I-III化合物组合来治疗病毒性呼吸道感染的其他治疗剂。施用“抗炎信号转导调控剂”(在本申请中称为AISTM)，如磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性抑制剂)、转录因子抑制剂(例如，通过IKK抑制阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如，阻断P38MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是切断炎症的逻辑方法，因为这些小分子靶向有限数量的共同细胞内通路：对抗炎治疗干预为关键点的那些信号转导通路(参见P.J.Barnes，2006的综述)。这些非限制性的其他治疗剂包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特)；4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基]-1-二苯并呋喃甲酰胺(PDE-4抑制剂Oglemilast)；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸2-二乙基氨基-乙酯(西洛司特的2-二乙基-乙酯前药，PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，EGFR抑制剂)；和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼，EGFR抑制剂)。

包含吸入用β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂(例如福莫特罗、沙丁胺醇或沙美特罗)与式I-III化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组合。

吸入用β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂(例如福莫特罗或沙美特罗)与ICS的组合也用于治疗支气管收缩和炎症二者(分别用和)。包含这些ICS和β2-肾上腺素受体激动剂的组合以及式I-III化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组合。

对于肺支气管收缩的治疗或预防，抗胆碱能剂具有潜在的用途并，因此，用作与式I-III化合物组合来治疗病毒性呼吸道感染的其他治疗剂。这些抗胆碱能剂包括，但不限于，毒蕈碱性受体(特别是M3亚型)的拮抗剂，其已在人COPD中的胆碱能紧张度的控制中显示出治疗效果(Witek，1999)；1-{4-羟基-1-[3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰基氧基]-8-异丙基-8-甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷(异丙托铵-N,N-甘氨酸二乙酯)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(索利那辛)；2-羟基甲基-4-甲烷亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯)；2-{1-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新)；4-环己亚胺-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(布卓，Buzepide)；7-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰基氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.02,4]壬烷(氧托溴胺-N,N-甘氨酸二乙酯)；7-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.02,4]壬烷(噻托溴铵-N,N-甘氨酸二乙酯)；二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯(托特罗定-N,N-甘氨酸二甲酯)；3-[4,4-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-双-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮阳离子-双环[2.2.2]辛烷(阿地溴铵(Aclidinium)-N,N-甘氨酸二乙酯)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。

式I-III化合物也可与溶粘蛋白剂组合来治疗呼吸道感染的感染和症状二者。溶粘蛋白剂的非限制性的实例是氨溴索。类似地，所述式I-III化合物可与化痰剂组合来治疗呼吸道感染的感染和症状二者。化痰剂的非限制性的实例是愈创甘油醚。

雾化的高渗盐水用于改善患有肺病患者的小气道的即时和长期清除(Kuzik，J.Pediatrics 2007，266)。式I-III化合物也可与雾化高渗盐水组合，特别是当肺炎病毒亚科病毒感染并发细支气管炎时。式I-III化合物与高渗盐水的组合还可包含上面讨论的其他试剂。在一种实施方案中，使用约3％雾化高渗盐水。

还可以以单一剂型将任何化合物与一种或多种额外的活性治疗剂组合来同时或依次给药至患者。所述组合疗法可作为同时或依次方案进行给药。当依次施用时，所述组合可以两次或更多次给药进行施用。

本申请化合物与一种或多种其他活性治疗剂的联合给药通常是指化合物与一种或多种其他活性治疗剂的同时或依次给药，以便治疗有效量的化合物和一种或多种其他活性治疗剂均存在于患者的身体内。

联合给药包括在给药单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂之前或之后给药单位剂量的本发明化合物，例如，在给药一种或多种其他活性治疗剂的数秒、数分钟或数小时内给药本发明化合物。例如，可首先给药单位剂量的化合物，然后在数秒或数分钟内给药单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。或者，可首先给药单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数秒或数分钟内给药单位剂量的化合物。在一些情况下，可能需要首先给药单位剂量的化合物，然后在数小时(例如，1-12个小时)的时间后给药单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。在其他情况下，可能需要首先给药单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂，然后在数小时(例如，1-12个小时)的时间后给药单位剂量的本申请化合物。

组合疗法可提供“协同作用”和“协同效应”，即当一起使用活性成分时获得的效果大于单独使用各化合物产生的效果之和。当活性成分以如下方式施用时可获得协同效应：(1)共同配制在一种组合制剂中并且同时给药或递送；(2)通过作为单独的制剂交替或平行递送；或(3)通过一些其他方案。当以交替疗法递送时，当所述化合物例如以单独的片剂、丸剂或胶囊剂或通过在单独注射器中的不同注射剂来依次给药或递送时可获得协同效果。通常，在交替疗法过程中，依次，即顺序地给药有效剂量的各活性成分，而在组合疗法中，一起给药有效剂量的两种或更多种活性成分。协同抗病毒效应是指大于组合的单个化合物的预期纯加和效应的抗病毒效应。

还在另一实施方案中，本申请提供了一种在人中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的方法，所述方法包括向人给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。还提供了在人中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的单独方法，各包括向人给药治疗有效性药学有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一实施方案中，本申请提供了通过向人给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯中的一个化合物的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、非结晶形式、水合物或溶剂合物来治疗所述人的肺炎病毒亚科感染的方法。

还提供了在有此需要的人中治疗肺炎病毒亚科感染的单独方法，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯中的一个化合物的外消旋体、对映异构体，非对映异构体，互变异构体，多晶型物，假多晶型物，非结晶形式，水合物或溶剂合物。

还在另一实施方案中，本申请提供了一种在人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的方法，所述方法包括向该人给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。

还在另一实施方案中，本申请提供了一种在人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的方法，该方法包括向该人给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及至少一种额外的活性治疗剂。

还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。

还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及至少一种额外的活性治疗剂。

还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法，其中所述人还患有细支气管炎，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。

还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法，其中所述人还患有肺炎，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。

还提供了在经受人呼吸道合胞病毒感染的人中改善呼吸道症状的单独方法，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。

在正在经受呼吸道合胞病毒感染的人中的呼吸道症状可包括鼻塞或流鼻涕、咳嗽、哮鸣、打喷嚏、呼吸急促或呼吸困难、呼吸暂停、细支气管炎和肺炎。

还提供了一种实施方案，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯在制备在人中用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药物中的用途。

还提供了一种实施方案，其包括式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯在制备在人中用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药物中的用途。

本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂和药学有效量的至少一种额外的活性治疗剂。本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂和药学有效量的至少一种额外的活性治疗剂。

还提供了单独的实施方案，其包括式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其用于在人中治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染。

还提供了单独的实施方案，其包括式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其用作药物。

还提供了单独实施方案，其包含用于制造意图用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染的药物的方法，其特征在于使用式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。

还提供了用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。

还提供了单独实施方案，其包含用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染的式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。

还提供了说明书中所述的化合物。还提供了说明书中所述的药物组合物。还提供了使用说明书中所述的式(I)化合物的方法。还提供了制备说明书中所述的式(I)化合物的方法。

在又一实施方案中，本申请提供了在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中使用的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗剂。

在又一实施方案中，本申请提供了在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中使用的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中所述方法包括向所述人类给药式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗剂。

还提供了单独实施方案，其包含在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中使用的式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗剂。

还提供了单独实施方案，其包含在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中使用的式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中所述方法包括向所述人类给药式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗剂。

还提供了单独实施方案，其包含在治疗有需要的人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中使用的式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中所述人类还患有细支气管炎。

还提供了单独实施方案，其包含在治疗有需要的人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中使用的式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中所述人类还患有肺炎。

还提供了单独实施方案，其包含在改善人类中的呼吸症状的方法中使用的式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中所述人类患有人呼吸道合胞病毒感染。

还提供了产品，所述产品包含式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染或者人类中的肺炎病毒亚科病毒感染中作为组合制剂同时、分开或者顺序使用。

化合物的代谢产物

本申请所述化合物的体内代谢产物也落入本申请的范围内，其程度为该产物相对于现有技术而言是新颖的且是非显而易见的。该产物可产生自例如所给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶解过程。因此，通过包括使化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的过程所产生的新颖且非显而易见的化合物包括在本发明中。这样的产物通常是通过以下进行鉴定：制备放射性标记(例如¹⁴C或³H)化合物、以可检测剂量(例如大于约0.5mg/kg)向动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)胃肠外给药、允许足够的时间来进行代谢(通常约30秒到30小时)并从尿、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物易于分离，因为它们是被标记的(其他是使用能够结合代谢产物中存在的表位的抗体来分离)。所述代谢产物结构以常规方式确定，例如通过MS或NMR分析。通常，代谢产物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。转化产物只要它们未以其他方式出现在体内，即可用于化合物的治疗剂量的诊断试验，即便它们不具有它们自身的RSV抗病毒活性。

测定化合物在替代的胃肠分泌物中的稳定性的配方和方法是已知的。当于37℃保温1小时后，少于约50摩尔％的受保护基团在替代的肠液或胃液中去保护时，化合物在本申请定义为胃肠道稳定。仅仅因为化合物对胃肠道稳定并不意味着它们不会在体内水解。前药通常将在消化系统中稳定，但可能通常在消化腔、肝、肺或其他代谢器官中或在细胞内大量水解为母体药物。如本申请所用，前药理解为经化学设计以在克服口服递送的生物障碍后有效释放母体药物的化合物。

有用的氧保护基包括甲硅基醚保护基或苄基型保护基，包括甲氧基苄基。

有用的甲硅基醚保护基包括三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、二甲基异丙基硅基(IPDMS)、二乙基异丙基硅基(DEIPS)、二甲基己基硅基(TDS)、叔丁基二甲基硅基(TBS或TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三苄基硅基、三对二甲苯基甲硅烷基(Tri-p-xylylxilyl)、三异丙基硅基(TIPS)、二苯基甲基硅基(DPMS)、二-叔丁基甲基硅基(DTBMS)、三苯基硅基(TPS)、甲基二苯基硅基(MDPS)、叔丁基甲氧基苯基硅基、三(三甲基硅基)硅基(sisyl)、(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基(HSDMS)、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基硅基(HSDIS)、叔丁基甲氧基苯基硅基(TBMPS)和叔丁氧基二苯基硅基(DPTBOS)保护基。

有用的苄基型保护基包括苄基、卤代苄基、对甲氧基苄基、苄基氧基甲基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、对-CF₃-苄基、对-甲基苄基、对-甲氧基苄基、3,5-二甲基苄基、对-叔丁基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基(包括对-溴苄基)、2,6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2,6-二氟苄基、对-酰基氨基苄基(PAB)、对-叠氮基苄基(Azb)、4-叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基、p-(甲基亚磺酰基)苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、2-喹啉基甲基、二苯基甲基(DPM)、p,p’-二硝基二苯甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基和2-萘基甲基保护基。

有用的胺保护基包括对-甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对-甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts或Tos)、三氟乙酰胺和三苯甲基保护基。

有用的胺保护基还包括氨基甲酸酯和酰胺保护基。氨基甲酸酯保护基的实例包括氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯，例如9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2,7-二溴)芴基甲基、17-四苯并[a,c,g,i]芴基甲基(Tbfmoc)、2-氯-3-茚基甲基(Climoc)、苯并[f]茚-3-基甲基(Bimoc)、2,7-二-叔丁基[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻噁烷基(thioxanyl))]甲基(DBD-Tmoc)、[2-(1,3-二噻烷基)甲基(Dmoc)和1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基(Bsmoc)的氨基甲酸酯。

有用的取代的氨基甲酸乙酯的实例包括1,1-二甲基-2-氰基乙基、2-磷基乙基(Peoc)、2-甲基硫基乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2,2,2,-三氯乙基(Troc)、2-(三甲基硅基)乙基(Teoc)、2-苯基乙基(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基(Adpoc)、1,1-二甲基-2-溴乙基、1,1-二甲基-2-氯乙基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基(t-Bumeoc)、2-(2’吡啶基)乙基、2-(4’吡啶基)乙基、2,2-双(4’-硝基苯基)乙基(Bnpeoc)、N-(2-特戊酰基氨基)-1,1-二甲基乙基、2-[(2-硝基苯基)二硫基]-1-苯基乙基(NpSSPeoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基、叔丁基(Boc或BOC)、1-金刚烷基(1-Adoc)、2-金刚烷基(2-Adoc)、乙烯基(Voc)、烯丙基(Aloc或alloc)、1-异丙基烯丙基(Ipaoc)、肉桂基(Coc)、4-硝基肉桂基(Noc)、3-(3’-吡啶基)丙-2-烯基(Paloc)、8-喹啉基和N-羟基哌啶基的氨基甲酸酯以及二硫代氨基甲酸烷基酯(包括二硫代氨基甲酸甲酯、二硫代氨基甲酸乙酯、二硫代氨基甲酸异丙酯、二硫代氨基甲酸叔丁酯和二硫代氨基甲酸苯酯)。

还有用的是含芳基和含取代的芳基的氨基甲酸酯，例如苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴苄基、对-氯苄基、2,4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基(Msz)、9-蒽基甲基、4-甲基噻吩基(Mtpc)、1-甲基-1-(三苯基磷基)乙基(2-三苯基磷鎓基异丙基)(Ppoc)、2-丹酰基乙基(Dnseoc)、2-(4-硝基苯基)乙基(Npeoc)、4-苯基乙酰氧基苄基(PhAcOZ)、4-叠氮基苄基(ACBZ)、4-叠氮基甲氧基苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对-(二羟基硼基)苄基、苄氧羰基(Cbz)、4-苯并异噁唑基甲基(Bic)、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基(Tcroc)、苯基和二苯基甲基的氨基甲酸酯。额外的氨基甲酸酯包括丁炔基、环戊基、环己基、环丙基甲基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1,1-二甲基丙炔基和1-甲基-1-环丙基甲基的氨基甲酸酯。

胺的有用的酰胺保护基包括N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基(TFA)、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-4-戊烯酰基、N-2-吡啶甲酰基、N-3-吡啶基甲酰胺基、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基、N-苯甲酰基和N-对-苯基苯甲酰基的酰胺。

表1.缩写和首字母缩写的列表。

物质(核苷)

下面提供了单个核苷化合物，或其药学上可接受的盐。

核苷物质的合成

方案1

化合物2:1-((2R,3R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氯-5,5-二(羟基 甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物1(1mmol)溶于DMF(10mL)中。向该溶液中加入TBSCl(1.1当量)，然后加入咪唑(1.5当量)。搅拌反应物，直到反应完成。通过缓慢加入饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应。将混合物用DCM和水稀释。分离各层并将有机层用5％LiCl水溶液萃取两次。将有机相用盐水萃取然后经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将产物从残留物分离。

将来自上述TBS保护步骤的产物溶解在THF(10mL)和MeOH(5mL)中。将该溶液在冰浴中冷却，然后将1M LiOH水溶液(20当量LiOH)加入第一溶液中。除去冰浴，搅拌反应物直到反应完成。将反应物在冰浴中冷却，并通过缓慢加入4NHCl水溶液使其达到中性pH。将中和的反应物浓缩，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物2从残留物分离。

化合物3:1-((2R,3R,4R,5R)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4- ((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯四氢呋 喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物2(1mmol)溶于DCM(10mL)中，并加入TEA(2.5当量)。将该溶液冷却至0℃，然后缓慢加入DMTrCl(1.45当量)在DCM(5mL)中的单独溶液。搅拌反应物，直到反应完成。通过加入MeOH(5mL)淬灭反应，然后浓缩。使残留物在DCM和饱和NaHCO₃之间分配。分离各层并将有机层用盐水萃取，然后经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将产物从残留物分离。

将来自上述DMTr保护步骤的产物(1mmol)溶解在DCM(10mL)中。向该溶液中加入TBSCl(1.1当量)，然后加入咪唑(1.5当量)。搅拌反应物，直到反应完成。通过缓慢加入饱和NaHCO₃淬灭反应。将混合物用DCM和水稀释。分离各层并将有机层用盐水萃取，然后经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物3从残留物分离。

化合物4:1-((2R,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二 甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物3(1mmol)溶解在CHCl₃(10mL)中。将该溶液在冰浴中冷却，并逐滴加入pTSA(1.1当量)在MeOH(3mL)中的溶液。搅拌反应物，直到反应完成。通过添加饱和NaHCO₃淬灭反应，并用DCM稀释。分离各层，并将有机相用盐水萃取，然后经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物4从残留物分离。

化合物5:(2R,3R,4R,5R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(((叔丁基二甲 基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-甲 醛

将化合物4(1mmol)溶解在甲苯(8mL)和DMSO(2mL)中。向该溶液添加EDCI(3当量)。然后先后添加吡啶(83L)和TFA(42L)。搅拌反应物，直到反应完成。用EtOAc稀释反应物，并将有机相先后用水和盐水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥，并通过过滤除去干燥剂。浓缩滤液，得到粗化合物5，其在后续反应中按原样使用。

方案2

化合物6:1-((2R,3R,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-3-氯-5-(羟基 甲基)四氢呋喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物3(1mmol)作为在DMF(5mL)中的溶液加入到在DMF(5mL)中的NaH(1.1当量)的冰冷的浆料中。允许搅拌10分钟，然后滴加PMBCl。搅拌反应物，直到确定反应完成。通过加入水淬灭反应，然后用EtOAc稀释。分离有机相和水相，并将有机相用5％LiCl(两次)、盐水(一次)洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将PMB保护的化合物纯化。

将PMB保护的化合物(1mmol)溶解在THF中，然后添加TBAF在THF中的1M溶液。搅拌反应物直到确定反应完成。将反应用NH₄Cl在水中的饱和溶液淬灭并用DCM稀释。分离各层并将有机层用盐水萃取和经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用DCM和MeOH的混合物作为洗脱剂，将脱保护的二醇从残留物分离。

将脱保护的二醇(1mmol)作为在DMF(5mL)中的溶液加入到在DMF(5mL)中的NaH(2.2当量)的冰冷浆料中。允许搅拌10分钟，然后滴加BnBr。搅拌反应物，直到确定反应完成。通过加入水淬灭反应，然后用EtOAc稀释。分离有机相和水相，并将有机相用5％LiCl(两次)、盐水(一次)洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将Bn保护的化合物纯化。

将Bn保护的化合物(1mmol)溶于CHCl₃(10mL)中。将该溶液在冰浴中冷却，并逐滴加入pTSA(1.1当量)在MeOH(3mL)中的溶液。搅拌反应物，直到反应完成。通过添加饱和NaHCO₃淬灭反应并用DCM稀释。分离各层，并将有机相用盐水萃取，然后经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物6从残留物分离。

化合物7:1-((2R,3R,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-3-氯-5-(氟甲 基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物6(1mmol)溶解在甲苯(10mL)中。将该溶液在冰浴中冷却，然后逐滴添加DAST(10当量)。除去冰浴并搅拌反应物，直到确定反应完成。通过加入饱和NaHCO₃水溶液使反应淬灭，然后用EtOAc稀释。分离各层，并将有机层用盐水萃取和经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将产物从残留物分离。

将来自前述反应的产物(1mmol)溶于ACN和水(10mL)的3:1混合物中。然后将CAN(3当量)一次性添加并搅拌反应物，直到确定反应完成。将反应通过加入盐水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并将有机层经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物7从残留物分离。

化合物8:4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氟甲基)-4-羟基-5-(羟基甲基)四 氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮

将化合物7(1mmol)溶于ACN(10mL)中，然后加入DMAP(2当量)，TPSCl(2当量)和TEA(2当量)。在RT搅拌反应物，直到确定反应完成。然后将NH₃在THF(100mL)中的饱和溶液加入反应中，并在室温继续搅拌，直到确定反应完成。浓缩反应物并通过硅胶柱色谱法，用MeOH和DCM的混合物洗脱，分离胞苷产物。

将来自前述反应的胞苷产物(1mmol)溶解在DCM(10mL)中。添加MMTrCl(3当量)和AgNO₃(3当量)。搅拌反应物，直到确定反应完成。过滤反应物，将滤液用盐水萃取和经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将MMTr保护的产物从残留物分离。

将来自前述反应的MMTr保护的产物(1mmol)溶解在丙酮(10mL)中。添加NH₄HCO₂(45当量)和10％Pd/C(1g)，并回流反应物，直到确认反应完成。将反应物通过Celite垫过滤并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，使用DCM和MeOH的混合物作为洗脱剂，将脱保护的二醇产物从残留物分离。

将来自前述反应的脱保护的二醇产物(1mmol)溶解在CHCl₃(10mL)中。将该溶液在冰浴中冷却，并逐滴加入pTSA(1.1当量)在MeOH(3mL)中的溶液。搅拌反应物，直到反应完成。通过添加饱和NaHCO₃淬灭反应。浓缩混合物，将残留物吸收在MeOH中，然后过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱法，使用DCM和MeOH的混合物作为洗脱剂，将化合物8从残留物分离。

化合物9:1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氟甲基)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃- 2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物7(1mmol)溶解在丙酮(10mL)中。添加NH₄HCO₂(45当量)和10％Pd/C(1g)，并回流反应物，直到确认反应完成。将反应物通过Celite垫过滤并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，使用DCM和MeOH的混合物作为洗脱剂，将化合物9从残留物分离。

方案3

化合物10:1-((2R,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基 二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-(氯甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物4(1mmol)溶解在DCE(10mL)中。向该溶液添加Ph₃P(2当量)和CCl₄(2当量)。使用微波辐射将反应加热至130℃，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物10从残留物分离。

化合物11:4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氯甲基)-4-羟基-5-(羟基甲基) 四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮

将化合物10(1mmol)溶解在ACN(10mL)中，然后添加DMAP(2当量)、TPSCl(2当量)和TEA(2当量)。在室温搅拌反应物，直到确认反应完成。然后将NH₃在THF(100mL)中的饱和溶液添加至反应，并在室温继续搅拌，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，用MeOH和DCM的混合物洗脱，将产物分离。

将来自上述反应的产物溶解在THF(10mL)中，并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物11从残留物分离。

化合物12:1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氯甲基)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋 喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物10(1mmol)溶解在THF(10mL)中，并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物12从残留物分离。

方案4

化合物13:(2R,3R,4R,5R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(((叔丁基二甲 基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-腈

将化合物5(1mmol)溶解在吡啶(10mL)中。向该溶液添加HONH₂.HCl(1.5当量)。搅拌反应物直到确定反应完成。反应通过加入水淬灭。用EtOAc萃取反应物，并且有机相经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。将粗产物溶解在ACN(10mL)中并添加CDI(1.5当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成，然后通过添加水淬灭。用DCM萃取混合物，并且合并的有机物经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物13从残留物分离。

化合物14:(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氯-3-羟基-2- (羟基甲基)四氢呋喃-2-腈

将化合物13(1mmol)溶解在ACN(10mL)中，然后添加DMAP(2当量)、TPSCl(2当量)和TEA(2当量)。在室温搅拌反应物，直到确认反应完成。然后将NH₃在THF(100mL)中的饱和溶液添加至反应，并在室温继续搅拌，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，用MeOH和DCM的混合物洗脱，将产物分离。

将来自上述反应的产物溶解在THF(10mL)中，并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物14从残留物分离。

化合物15:(2R,3R,4R,5R)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-羟 基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-腈

将化合物13(1mmol)溶解在THF(10mL)中并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物15从残留物分离。

方案5

化合物16:1-((2R,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基 二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-乙炔基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将(Ph)₃PCH₂Br.Br(2mmol)溶解在THF(10mL)中。将该溶液冷却至-78℃，并逐滴添加tBuOK(1M/THF,3mmol)。将该溶液在-78℃搅拌，然后逐滴添加化合物5在THF(5mL)中的溶液。然后允许反应物升温至室温，并继续搅拌直到确定反应完成。通过加入NH₄Cl的饱和水溶液淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用盐水萃取和经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将产物从残留物分离。

将来自前述反应的产物(1mmol)溶解在THF(10mL)中。将该溶液冷却至-78℃，然后逐滴添加tBuOK(1M/THF，3当量)。搅拌反应物，直到确定反应完成。通过添加饱和NH₄Cl淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用盐水萃取和经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物16从残留物分离。

化合物17:4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四 氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮

将化合物16(1mmol)溶解在ACN(10mL)中，然后添加DMAP(2当量)、TPSCl(2当量)和TEA(2当量)。在室温搅拌反应物，直到确认反应完成。然后将NH₃在THF(100mL)中的饱和溶液添加至反应，并在室温继续搅拌，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，用MeOH和DCM的混合物洗脱，将产物分离。

将来自上述反应的产物溶解在THF(10mL)中，并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物17从残留物分离。

化合物18:1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃- 2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物16(1mmol)溶解在THF(10mL)中，并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物18从残留物分离。

方案6

化合物19:1-((2R,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基 二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-乙烯基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将(Ph)₃PCH₃Br(4mmol)悬浮在THF(10mL)中，然后逐滴添加nBuLi(2.5M/己烷,4mmol)。将冷浴替换为冰浴，并将反应物搅拌1小时。向该溶液添加化合物5(1mmol)在THF(5mL)中的溶液。除去冰浴，并允许反应物在室温搅拌，直到确认反应完成。将反应通过添加饱和NH₄Cl淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用盐水萃取，然后经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物19从残留物分离。

化合物20:4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-4-羟基-5-(羟基甲基)-5-乙烯基四 氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮

将化合物19(1mmol)溶解在ACN(10mL)中，然后添加DMAP(2当量)、TPSCl(2当量)和TEA(2当量)。在室温搅拌反应物，直到确认反应完成。然后将NH₃在THF(100mL)中的饱和溶液添加至反应，并在室温继续搅拌，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，用MeOH和DCM的混合物洗脱，将产物分离。

将来自上述反应的产物溶解在THF(10mL)中，并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物20从残留物分离。

化合物21:1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-4-羟基-5-(羟基甲基)-5-乙烯基四氢呋喃- 2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物19(1mmol)溶解在THF(10mL)中，并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物21从残留物分离。

方案7

化合物22:1-((2R,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基 二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-乙基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物19(1mmol)溶解在EtOAc(10mL)中。添加10％Pd/C(1g)，将反应容器气氛排空并用H₂重新填充。将反应物剧烈搅拌，直到确认反应完成。将反应物通过Celite垫过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物22从残留物分离。

化合物23:4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-乙基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢 呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮

将化合物22(1mmol)溶解在ACN(10mL)中，然后添加DMAP(2当量)、TPSCl(2当量)和TEA(2当量)。在室温搅拌反应物，直到确认反应完成。然后将NH₃在THF(100mL)中的饱和溶液添加至反应，并在室温继续搅拌，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，用MeOH和DCM的混合物洗脱，将产物分离。

将来自上述反应的产物溶解在THF(10mL)中，并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物23从残留物分离。

化合物24:1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-乙基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物22(1mmol)溶解在THF(10mL)中，并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物24从残留物分离。

方案8

化合物25:1-((2R,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基 二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-丙基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

以类似于化合物5转化成化合物22的方式(维蒂希反应，然后所得烯烃的Pd/C催化的氢化)，将化合物5转化成化合物25。

化合物26:4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-4-羟基-5-(羟基甲基)-5-丙基四氢 呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮

将化合物25(1mmol)溶解在ACN(10mL)中，然后添加DMAP(2当量)、TPSCl(2当量)和TEA(2当量)。在室温搅拌反应物，直到确认反应完成。然后将NH₃在THF(100mL)中的饱和溶液添加至反应，并在室温继续搅拌，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，用MeOH和DCM的混合物洗脱，将产物分离。

将来自上述反应的产物溶解在THF(10mL)中，并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物26从残留物分离。

化合物27:1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-4-羟基-5-(羟基甲基)-5-丙基四氢呋喃-2- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物25(1mmol)溶解在THF(10mL)中，并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物27从残留物分离。

方案9

化合物28:乙酸((2R,3R,4R,5R)-3-乙酰氧基-4-氯-2-(氯甲基)-5-(2,4-二氧代- 3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲酯

将化合物12(1mmol)溶解在吡啶(10mL)中，并添加Ac₂O(2.1当量)。在室温搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物28从残留物分离。

化合物29:乙酸((2R,3R,4R,5R)-3-乙酰氧基-5-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧 啶-1(2H)-基)-4-氯-2-(氯甲基)四氢呋喃-2-基)甲酯

将化合物28(1mmol)溶解在吡啶(10mL)中并添加NBS(2当量)。在室温搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物29从残留物分离。

化合物30:乙酸((2R,3R,4R,5R)-3-乙酰氧基-4-氯-2-(氯甲基)-5-(5-氟-2,4-二 氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲酯

将化合物29(1mmol)溶解在二噁烷(10mL)中。向该溶液添加Sn₂Me₆(2当量)和(Ph₃P)₂PdCl₂(0.1当量)。在80℃搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将锡烷化产物从残留物分离。将锡烷(1mmol)溶于ACN(10mL)中，加入Selectfluor(2.2当量)。在室温搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物34从残留物分离。

化合物31:4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氯甲基)-4-羟基-5-(羟基甲基) 四氢呋喃-2-基)-5-氟嘧啶-2(1H)-酮

将化合物30(1mmol)溶解在ACN(10mL)中，然后添加DMAP(2当量)、TPSCl(2当量)和TEA(2当量)。在室温搅拌反应物，直到确认反应完成。然后将NH₃在水(50mL)中的饱和溶液添加至反应，并在室温继续搅拌，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，用MeOH和DCM的混合物洗脱，将化合物35分离。

化合物32:1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氯甲基)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋 喃-2-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物30(1mmol)溶解在THF(10mL)中，然后在室温添加NH₃在水(50mL)中的饱和溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物36从残留物分离。

方案10

化合物33:1-((2R,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基 二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-环丙基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物19(1mmol)溶解在DCM(10mL)中。向该溶液添加BzCl(1当量)、Et₃N(1.5当量)和DMAP(0.1当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。将反应通过添加NaHCO₃饱和水溶液淬灭。将此混合物用DCM稀释并分离各层。将有机相用0.1N HCl、盐水萃取，然后经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将苯甲酰化产物从残留物分离。

将苯甲酰化产物(1mmol)与在ACN(10mL)中的Pd(OAc)₂(0.1当量)合并，并将这种溶液添加至CH₂N₂在Et₂O(100mL)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。将反应通过添加AcOH淬灭。将混合物用NaHCO₃饱和水溶液、盐水萃取，然后经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂，并浓缩滤液。

将粗环丙烷化产物(1mmol)吸收在7N NH₃/MeOH中。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物33从残留物分离。

化合物34:4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-环丙基-4-羟基-5-(羟基甲基)四 氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮

将化合物22(1mmol)溶解在ACN(10mL)中，然后添加DMAP(2当量)、TPSCl(2当量)和TEA(2当量)。在室温搅拌反应物，直到确认反应完成。然后将NH₃在THF(100mL)中的饱和溶液添加至反应，并在室温继续搅拌，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，用MeOH和DCM的混合物洗脱，将产物分离。

将来自上述反应的产物溶解在THF(10mL)中，并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物34从残留物分离。

化合物35:1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-环丙基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃- 2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物33(1mmol)溶解在THF(10mL)中，并在室温添加1M TBAF在THF(3当量)中的溶液。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物35从残留物分离。

方案11

化合物36:1-((2R,3R,4R)-4-(苄基氧基)-3-氯-5,5-二(羟基甲基)四氢呋喃-2- 基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物1(1mmol)溶解在DMF(10mL)中。向该溶液添加K₂CO₃(5当量)，然后添加PMBCl(1.1当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。用EtOAc和水稀释反应物。分离各层，将有机相用LiCl在水中的5％溶液(两次)和盐水洗涤。然后有机相经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。将所得残留物溶解在DMF(10mL)中并冷却至0℃。向该冷却的溶液添加NaH(1.1当量)，然后添加BnBr(1.2当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。将反应通过添加NH₄Cl在水中的饱和溶液淬灭。用EtOAc稀释混合物。分离各层，将有机相用LiCl在水中的5％溶液(两次)和盐水洗涤。然后有机相经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将Bn保护的物质从残留物纯化。

然后将Bn保护的化合物(1mmol)溶解在MeOH(10mL)中并添加NaOMe(15当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。通过添加AcOH淬灭反应，并将所得混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物36从残留物纯化。

化合物37:1-((2R,3R,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-3-氯-5-(羟 基甲基)四氢呋喃-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物36(1mmol)溶解在吡啶(10mL)中。向该溶液添加BzCl(1当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。用EtOAc和水稀释反应物。分离各层，将有机相用水和盐水洗涤。然后有机相经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将单Bz保护的物质从残留物纯化。

将上面Bz保护的物质(1mmol)溶解在DMF(10mL)中。向该溶液添加Cs₂CO₃(5当量)，然后添加BnBr(1.1当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。用EtOAc和水稀释反应物。分离各层，将有机相用LiCl在水中的5％溶液(两次)和盐水洗涤。然后有机相经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将二Bn保护的物质从残留物纯化。

然后将二Bn保护的化合物(1mmol)溶解在MeOH(10mL)中，并添加NaOMe(15当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。通过添加AcOH淬灭反应，并将所得混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物37从残留物纯化。

化合物38:1-((2R,3R,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-3-氯-5- ((R)-1-氟乙基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物37(1mmol)溶解在DCM(10mL)中。向该溶液添加Dess-MartinPeriodinane(1.1当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将产物醛从残留物分离。

将来自上面的醛(1mmol)溶解在THF(10mL)中，并将溶液冷却至-78℃。向该冷却的溶液添加MeMgBr(3当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。通过添加NH₄Cl饱和水溶液淬灭反应。将所得混合物用EtOAc稀释并分离各层。然后有机相经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将产物醇从残留物分离。

将来自上面的醇(1mmol)溶解在甲苯(10mL)中。向该溶液添加DAST(5当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。将反应通过添加Na₂CO₃饱和水溶液淬灭。将所得混合物用EtOAc稀释并分离各层。然后有机相经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将产物氟化物从残留物纯化。

将来自上面的氟化物(1mmol)溶解在ACN:H2O(10mL)的3:1混合物中。向该溶液添加CAN(4当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。用盐水和EtOAc稀释反应物。分离各层，然后有机相经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱剂，将化合物38从残留物纯化。

化合物39:4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-((R)-1-氟乙基)-4-羟基-5-(羟基 甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮

将化合物38(1mmol)溶解在ACN(10mL)中，然后添加DMAP(2当量)、TPSCl(2当量)和TEA(2当量)。在室温搅拌反应物，直到确认反应完成。然后将浓缩的NH₄OH水溶液(15mL)添加至反应，并在室温继续搅拌，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，将产物分离。

将来自上面的氨化产物(1mmol)溶解在DCM(10mL)中。向该溶液添加MMTrCl(2.1当量)和AgNO₃(2.1当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。过滤反应物，将滤液用盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，将MMTr保护的产物从残留物分离。

将来自上面的MMTr保护的产物(1mmol)溶解在丙酮(10mL)中。向该溶液添加HCO₂NH₄(20当量)和10％Pd/C(2g)。将反应物回流，直到确认反应完成。将反应物冷却并过滤。浓缩滤液，将残留物吸收返回在EtOAc中。将该溶液用盐水萃取并经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将脱保护的产物从该残留物纯化。

将来自上面的脱保护的产物(1mmol)溶解在AcOH的80％水溶液中。搅拌反应物，直到确认反应完成。通过蒸发将溶剂从反应物除去，并将残留物与甲苯一起共同蒸发两次。通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物39从残留物纯化。

化合物40:1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-((R)-1-氟乙基)-4-羟基-5-(羟基甲基)四 氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物38(1mmol)溶解在丙酮(10mL)中。向该溶液添加HCO₂NH₄(20当量)和10％Pd/C(2g)。将反应物回流，直到确认反应完成。将反应冷却并过滤。浓缩滤液，并将残留物吸收返回在DCM中。将该溶液用盐水萃取并经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将脱保护的产物从残留物纯化。

方案13

化合物41:1-((2R,3R,4R)-3-氯-5,5-二(羟基甲基)-4-((4-甲氧基苯基)二苯基 甲氧基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物1(1mmol)溶解在DCM(10mL)中。向该溶液添加AgNO₃(2当量)和可力丁(1当量)和MMTrCl(4当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。将反应物通过celite过滤，用DCM洗涤。将滤液用1M柠檬酸、半饱和盐水和5％NaHCO₃洗涤。然后有机相经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，将MMTr保护的产物从残留物分离。

然后将来自上面的MMTr保护的化合物(1mmol)溶解在MeOH(10mL)中并添加NaOMe(15当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。将反应物冷却至0℃并通过添加AcOH(15当量)淬灭，并浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物41从残留物纯化。

化合物42:1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(羟基甲基)-4-((4-甲氧基苯基)二苯基甲 氧基)-5-((甲基硫基)甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物41(1mmol)溶解在DCM(10mL)中。向该溶液添加吡啶(10mL)，并将反应冷却至-35℃。将Tf₂O(2.1当量)添加至反应物，并在-35℃搅拌反应物，直到确认反应完成。反应通过加入水淬灭。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机洗涤物经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去过滤剂，并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，将二-三氟甲磺酰化的产物从残留物分离。

将来自上面的二-三氟甲磺酰化的产物(1mmol)溶解在DMF(10mL)中。将该溶液冷却至0℃并添加NaH(1.1当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。向该混合物添加NaSMe(3当量)和15-冠-5(0.1当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。将反应用EtOAc和NH₄Cl饱和水溶液稀释。分离各层，将有机相用盐水萃取并经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去过滤剂并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，将酐产物从残留物分离。

将来自上面的酐产物(1mmol)溶解在THF(10mL)中。向该溶液添加NaOH的1N水溶液(1.1当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。用EtOAc和NaHCO₃饱和水溶液稀释反应物。分离各层，将有机相用盐水萃取并经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，将化合物42从残留物分离。

化合物43:4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-4-羟基-5-(羟基甲基)-5-((甲基硫 基)甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮

将化合物42(1mmol)溶解在DCM(10mL)中。向该溶液添加AgNO₃(2当量)和可力丁(1当量)和MMTrCl(4当量)。搅拌反应物，直到确认反应完成。将反应物通过celite过滤，用DCM洗涤。将滤液用1M柠檬酸、半饱和盐水和5％NaHCO₃洗涤。然后有机相经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，将MMTr保护的产物从残留物分离。

将来自上面的MMTr保护的产物(1mmol)溶解在ACN(10mL)中，然后添加DMAP(2当量)、TPSCl(2当量)和TEA(2当量)。在室温搅拌反应物，直到确认反应完成。然后将浓缩的NH₄OH水溶液(15mL)添加至反应，并在室温继续搅拌，直到确认反应完成。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，将产物分离。

将来自上面的氨化产物(1mmol)溶解在AcOH的80％水溶液中。搅拌反应物，直到确认反应完成。通过蒸发将溶剂从反应物除去，并将残留物与甲苯一起共同蒸发两次。通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物43从残留物纯化。

化合物44:1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-4-羟基-5-(羟基甲基)-5-((甲基硫基)甲基) 四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将化合物43(1mmol)溶解在AcOH的80％水溶液中。搅拌反应物，直到确认反应完成。通过蒸发将溶剂从反应物除去，并将残留物与甲苯一起共同蒸发两次。通过硅胶柱色谱法，使用MeOH和DCM的混合物作为洗脱剂，将化合物44从残留物纯化。

三磷酸核苷

三磷酸核苷的一般合成

一般操作:

将通式GS-1的核苷(1mmol)溶解在P(O)(OMe)₃(10mL)中并在冰浴中冷却。向该溶液添加P(O)Cl₃₍2当量)。允许反应物在冰浴中搅拌，直到确认已经发生至少50％的转化率。然后添加[nBu₃]₂P₂O₇H₂(10当量)在ACN(10mL)中的溶液。允许反应物在0℃搅拌，直到确认反应已经完成。然后通过添加三乙铵碳酸氢盐的1M溶液(5mL)将反应淬灭。浓缩反应物，并将残留物通过离子交换柱色谱法半纯化。将这种半纯化的物质通过反相C18柱色谱法使用0.1％TEA作为改性剂进一步纯化，得到作为四TEA盐的通式GS-2的三磷酸核苷。

非环状氨基磷酸酯前药的一般合成

一般操作:

将通式GS-1的核苷(1mmol)溶解在THF:NMP的9:1混合物(10mL)中。将该溶液冷却至-78℃，并添加tBuMgCl在THF(2当量)中的1M溶液。将该溶液在-78℃搅拌30min，然后在0℃搅拌1小时。向该溶液添加氨基磷酸对-硝基苯酚酯(1.1当量)在THF(5mL)中的溶液。允许所得反应物搅拌，直到确认已经完成。将反应用NH₄Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并将有机相进一步用水和盐水萃取。有机相经Na₂SO₄干燥，通过真空过滤除去干燥剂并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化这种浓缩物，得到通式GS-3的核苷前药。

非环状磷酸酯前药的一般合成

一般操作:

将通式GS-1的核苷(1mmol)溶解在THF:NMP的9:1混合物(10mL)中。将该溶液冷却至-78℃，并添加tBuMgCl在THF(2当量)中的1M溶液。将该溶液在-78℃搅拌30min，然后在0℃搅拌1小时。向该溶液添加对-硝基苯酚磷酸酯(1.1当量)在THF(5mL)中的溶液。允许所得反应物搅拌，直到确认已经完成。将反应用NH₄Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并将有机相进一步用水和盐水萃取。有机相经Na₂SO₄干燥，通过真空过滤除去干燥剂并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化这种浓缩物，得到通式GS-4的核苷前药。

环状氨基磷酸酯前药的一般合成

一般操作:

将通式GS-1(1mmol)的核苷溶解在THF:NMP的9:1混合物(10mL)中。将该溶液冷却至-78℃，并添加tBuMgCl在THF(2当量)中的1M溶液。将该溶液在-78℃搅拌30min，然后在0℃搅拌1小时。向该溶液添加氯化氨基磷酸酯(1.1当量)在THF(5mL)中的溶液。允许所得反应物搅拌，直到确认已经完成。将反应用NH₄Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并将有机相进一步用水和盐水萃取。有机相经Na₂SO₄干燥，通过真空过滤除去干燥剂并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化这种浓缩物，得到非环状氨基磷酸酯中间体。

将上面的非环状氨基磷酸酯中间体(1mmol)溶解在DMSO中。向该溶液添加tBuOK(1当量)。搅拌反应物直到确定反应完成。将反应冷却至0℃并通过添加1N HCl(1当量HCl)淬灭。将所得混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化这种浓缩物，得到通式GS-5的核苷前药。

环状磷酸酯前药的一般合成

一般操作:

将通式GS-1的核苷(1mmol)溶解在THF:NMP的9:1混合物(10mL)中。将该溶液冷却至-78℃，并添加tBuMgCl在THF(2当量)中的1M溶液。将该溶液在-78℃搅拌30min，然后在0℃搅拌1小时。向该溶液添加二对-硝基苯酚磷酸酯(1.1当量)在THF(5mL)中的溶液。允许所得反应物搅拌，直到确认已经完成。将反应用NH₄Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，将有机相进一步用水和盐水萃取。有机相经Na₂SO₄干燥，通过真空过滤除去干燥剂并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化这种浓缩物，得到非环状对-硝基苯酚磷酸酯中间体。

将上面的非环状对-硝基苯酚磷酸酯中间体(1mmol)溶解在DMSO中。向该溶液添加tBuOK(1当量)。搅拌反应物直到确定反应完成。将反应冷却至0℃并通过添加1N HCl(1当量HCl)萃取。将所得混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化这种浓缩物，得到通式GS-6的核苷前药。

酯、氨基甲酸酯、碳酸酯前药(R ² ＝NH ₂ )的一般合成

一般操作:

将通式GS-1的核苷(1mmol)溶解在DMF(10mL)中。向该溶液添加N’,N’-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。将反应物搅拌过夜。浓缩反应物，并将所得的脒保护的产物按原样用于后续反应。

将上面的脒保护的产物(1mmol)溶解在DCM(10mL)中。向该溶液添加DIPEA(2.2当量)。向该溶液添加酰氯(2当量)、氯甲酸酯(2当量)或者氨基甲酰氯(2当量)，以分别得到二-酯、二-碳酸酯或者二-氨基甲酸酯。一旦确认反应已经完成，则通过添加NaHCO₃饱和溶液淬灭反应。将混合物用EtOAc稀释并分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。所得粗产物用于后续反应。

将上述粗二-酯、二-碳酸酯或者二-氨基甲酸酯(1mmol)溶解在MeOH(10mL)中。向该溶液添加水合肼(10当量)。搅拌反应直到完成，并将反应物浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化这种浓缩物，得到通式GS-7的核苷前药。

酯、氨基甲酸酯、碳酸酯前药(R ² ＝OH)的一般合成

一般操作:

将通式GS-1的核苷(1mmol)溶解在DMF(10mL)中。向该溶液添加DBU(1.2当量)和BOMCl(1.1当量)。搅拌反应直到完成。将反应通过添加MeOH淬灭，并将所得混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化这种浓缩物，得到BOM保护的核苷。

将上述BOM保护的核苷(1mmol)溶解在DCM(10mL)中。向该溶液添加DIPEA(2.2当量)。向该溶液添加酰氯(2当量)、氯甲酸酯(2当量)或者氨基甲酰氯(2当量)，以分别得到二-酯、二-碳酸酯或者二-氨基甲酸酯。一旦确认反应已经完成，则通过添加NaHCO₃饱和溶液淬灭反应。将混合物用EtOAc稀释并分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化这种浓缩物，得到BOM保护的二-酯、二-碳酸酯或者二-氨基甲酸酯。

将上述BOM保护的二-酯、二-碳酸酯或者二-氨基甲酸酯(1mmol)溶解在EtOH(10mL)中。向该溶液添加10％Pd(OH)₂/C。将反应容器的气氛替换为H₂，搅拌反应直到完成。将反应物通过Celite过滤并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化这种浓缩物，得到通式GS-8的核苷前药。

实施例1和2的合成

中间体2：((3R,4R,5R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2,2-二基)二(亚甲基)二苯甲酸酯

将中间体1(Collect.Czech.Chem.Commun.1997,62,pp.957-970)(590mg,1.18mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(889mg,5.9mmol)和咪唑(804mg,11.8mmol)添加至反应，然后将反应物在50℃搅拌16小时。HPLC显示～16％的转化率。将反应物升温至65℃并搅拌3小时。HPLC显示～17％的转化率。将反应物升温至80℃并搅拌2小时。HPLC显示～42％的转化率。添加更多叔丁基二甲基甲硅烷基氯(889mg,5.9mmol)和咪唑(804mg,11.8mmol)。将反应物在80℃搅拌48小时。

HPLC显示～89％的转化率。将反应物冷却至室温并用乙酸乙酯(40mL)稀释。将混合物先后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗残留物经由SiO₂柱色谱法(40g SiO₂ Combiflash HP Gold Column 0-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到中间体2和3的混合物(655mg异构体混合物，90％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17-7.96(m,5H),7.69-7.34(m,6H),6.42-6.34(m,1H),6.01(m,1H),5.65(m,1H),5.00(dd,J＝12.8Hz,1H),4.85-4.71(m,2H),4.65-4.47(m,3H),4.05-3.97(m,1H),3.90-3.80(m,1H),0.97(s,9H),0.78(s,9H),0.19(s,3H),0.13(s,3H)、-0.01(s,3H)、-0.15(s,3H).

MS m/z＝614.9[M+1]

中间体4：1-((2R,3R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氯-5,5-二(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将中间体2和3的混合物(655mg,1.06mmol)溶解在甲醇(10mL)中。将碳酸钾(352mg,2.13mmol)添加至反应并搅拌12小时。

将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并先后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗残留物经由SiO₂柱色谱法(40g SiO₂ Combiflash HP Gold Column 0-65-90％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到中间体4和5(200mg中间体4(较低斑点)和135mg中间体5(顶部斑点)，78％)。

中间体4:

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),5.77(dd,J＝8.1、2.3Hz,1H),5.71(d,J＝7.4Hz,1H),4.92(dd,J＝7.4,6.5Hz,1H),4.68(d,J＝6.5Hz,1H),3.85(ddd,J＝29.3,12.1、2.7Hz,2H),3.62(ddd,J＝12.3,9.0,5.6Hz,2H),3.01(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),2.35(dd,J＝9.8,3.8Hz,1H),0.96(s,9H),0.20(s,3H),0.16(s,3H).

MS m/z＝406.9[M+1],405.1[M-1]

中间体6：1-((2R,3R,4R,5S)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氯-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将中间体4(120mg,0.29mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中。将无水吡啶(1mL)添加至反应，然后将反应混合物在冰浴中冷却并在氮气气氛下搅拌。一次性将4,4’-二甲氧基三苯甲基氯(120mg,0.35mmol)添加至反应。将反应物搅拌2小时。添加更多4,4’-二甲氧基三苯甲基氯(120mg,0.35mmol)并搅拌2小时。添加甲醇(2mL)以停止反应，然后将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(40mL)溶解并先后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗品经由SiO₂柱色谱法(4gSiO₂ Combiflash HP Gold Column 0-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到中间体6(190mg,92％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.49(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.31-7.15(m,7H),6.85(dd,J＝9.0,2.2Hz,4H),6.04(d,J＝8.1Hz,1H),5.77(d,J＝8.1Hz,1H),5.29(m,1H),4.72(dd,J＝8.1,5.4Hz,1H),4.42(d,J＝5.4Hz,1H),3.88(dd,J＝11.5,4.8Hz,1H),3.71(s,6H),3.52(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),3.44(d,J＝10.6Hz,1H),2.83(d,J＝10.6Hz,1H),0.68(s,9H)、-0.01(s,3H)、-0.29(s,3H).

MS m/z＝707.4[M-1],731.2[M+Na]

中间体7：1-((2R,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将中间体6(180mg,0.254mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。添加咪唑(138mg,2.03mmol)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(260uL,1.02mmol)。将反应物在50℃搅拌16小时。

添加更多咪唑(140mg,2.03mmol)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(260uL,1.02mmol)。将反应物在50℃搅拌8小时。添加更多咪唑(140mg,2.03mmol)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(260uL,1.02mmol)。将反应物在50℃搅拌16小时。

HPLC显示～94％的转化率。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(40mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。有机物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗品经由SiO₂柱色谱法(4gSiO₂ Combiflash HP Gold Column 0-20-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(205mg,85％)，其为无色油状物。

将物质溶解在80％v/v乙酸水溶液(10mL)中并搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤三次。然后将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤两次，得到pH 8。有机物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗品经由SiO₂柱色谱法(4gSiO₂ Combiflash HP Gold Column 0-35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到中间体7(106mg，59％，历经2个步骤)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.79(s,1H),7.68-7.57(m,4H),7.54-7.37(m,6H),6.23(d,J＝7.9Hz,1H),5.54-5.45(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.37(dd,J＝7.9,5.8Hz,1H),3.96(d,J＝11.4Hz,1H),3.86(d,J＝12.3Hz,1H),3.74(d,J＝11.4Hz,1H),3.56(d,J＝12.3Hz,1H),1.11(s,9H),0.93(s,9H),0.16(s,3H),0.03(s,3H).

MS m/z＝643.5[M-1],667.4[M+Na]

中间体8：1-((2R,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-(氯甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将中间体7(104mg,0.164mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(2mL)中并在氩气下搅拌。将四氯化碳(32uL,0.328mmol)和三苯基膦(86mg,0.328mmol)添加至反应混合物，然后将反应混合物在130℃微波处理40分钟。在减压下浓缩反应混合物。粗品经由SiO₂柱色谱法(4gSiO₂ Combiflash HP Gold Column 0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到中间体8(76mg,70％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.72-7.57(m,4H),7.54-7.34(m,7H),6.15(d,J＝7.6Hz,1H),5.54(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),4.45-4.34(m,2H),4.00(d,J＝11.2Hz,1H),3.91-3.76(m,2H),3.58(d,J＝12.1Hz,1H),1.12(s,9H),0.94(s,9H),0.16(s,3H),0.04(s,3H).

MS m/z＝661.5[M-1]

中间体9：4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-(氯甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮

将中间体8(74mg,0.111mmol)溶解在无水乙腈(5mL)中。将三乙胺(31uL,0.223mmol)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(68mg,0.223mmol)添加至反应。将4-(二甲基氨基)吡啶(27mg,0.223mmol)添加至反应并在室温搅拌16小时。

将0.5M氨/1,4-二噁烷(5mL)添加至反应并搅拌2小时。在减压下浓缩混合物。将残留物溶解在乙酸乙酯(40mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗品经由SiO₂柱色谱法(4g SiO₂ Combiflash HP GoldColumn 0-80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到中间体9(57mg,78％)。

MS m/z＝662.0[M+1]

实施例1：4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氯-5-(氯甲基)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮

将中间体9(50mg,0.075mmol)溶解在无水四氢呋喃(5mL)中。添加四丁基氟化铵三水合物(119mg,0.377mmol)，并将反应物在室温搅拌30分钟。HPLC显示反应完成。添加三氟乙酸(29uL,0.377mmol)，得到略微酸性溶液。将混合物在减压下浓缩并用制备性HPLC(Phenomenex Gemini C₁₈柱,0-100％乙腈/水)纯化。将级份合并，并且在减压下浓缩。将物质用制备性HPLC(Phenomenex Gemini C₁₈柱,0-50％乙腈/水，用0.1％三氟乙酸作为改性剂)重新纯化。将级份合并，并且在减压下浓缩。将物质溶解在水(1mL)中，然后添加少量饱和碳酸氢钠水溶液，得到pH 8。将溶液加载至用水平衡的预填充的C₁₈柱上。将柱用水(5柱体积)洗涤，然后用70％乙腈水溶液洗脱。将级份合并，并且冻干，得到实施例1(9.4mg,40％)。

¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.61(d,J＝7.7Hz,1H),6.11(d,J＝8.6Hz,1H),5.97(d,J＝7.6Hz,1H),4.72(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),4.39(d,J＝5.2Hz,1H),3.86-3.66(m,4H)。

MS m/z＝309.8[M+1]。

实施例2：四氢三磷酸((2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4-氯-2-(氯甲基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯

在0℃向实施例1(4.08mg,0.013mmol)和NaHCO₃(7mg,0.083mmol)在PO(OMe)₃(0.3mL)中的溶液添加POCl₃(31mg,0.202mmol)。将反应混合物在0℃搅拌4小时，在此刻离子交换HPLC显示约80％转化率。添加焦磷酸三丁基胺盐(250mg)在CH₃CN(0.5mL)中的溶液，然后添加三丁基胺(125mg,0.67mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，离子交换HPLC显示反应完成。将反应用三乙基碳酸氢铵缓冲剂(1M,8mL)淬灭。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，然后浓缩并与水一起共同蒸发两次。将残留物溶解在H₂O(5mL)中并加载至离子交换柱，用H₂O洗脱，然后用5-35％三乙基碳酸氢铵缓冲剂(1M)-H₂O洗脱。将产物级份合并，浓缩并与H₂O一起共同蒸发，得到约28mg物质。将所述物质溶解在2mLH₂O中并用NaHCO₃(40mg)处理。将所得混合物用C-18柱纯化，用H₂O洗脱，并将含有产物的级份合并，并在减压下浓缩，得到实施例2，其为四钠盐(3.0mg,35.7％)。

¹H NMR(400MHz,D₂O):δ7.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.24(d,J＝6.8Hz,1H),6.07(d,J＝7.6Hz,1H),4.6-4.7(m,2H),4.1-4.25(m,2H),3.89(d,J＝12.8Hz,1H),3.79(d,J＝12.0Hz,1H)。

³¹P NMR(400MHz,D₂O):δ-8.10(d,J＝50.8Hz)，-13.76(d,J＝46Hz)，-23.97(t,J＝49.4Hz)。

MS m/z＝548.4[M-1],549.9[M+1]。

用于测定抑制细胞中的RSV的EC ₅₀ 和抑制RSV病毒聚合酶的IC ₅₀ 的方法

以下试验可用于测定所述核苷在细胞培养中抑制RSV的EC₅₀和测定所述三磷酸核苷抑制RSV病毒聚合酶的IC50。

RSV Pol IC ₅₀ 测定

在30μL的反应缓冲液[50mM TRIS-乙酸盐(pH 8.0)、120mM乙酸钾、5％甘油、4.5mMMgCl₂、3mM DTT、2mM乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-四乙酸(EGTA)、50μg/mL BSA、2.5U RNasin(Promega)、ATP、GTP、UTP、CTP和1.5uCi[α-³²P]NTP(3000Ci/mmol)]中，转录反应物包含5μg的粗RSV RNP复合物。转录试验中使用的放射性标记核苷酸选择为与评价RSV RNP转录抑制的核苷酸类似物匹配。将冷的竞争性NTP以其一半K_m的最终浓度(ATP＝20μM、GTP＝12.5μM、UTP＝6μM和CTP＝2μM)加入。将剩余的三种核苷酸以100μM的最终浓度加入。

为了确定核苷酸类似物是否抑制RSV RNP转录，使用以5倍增量的6步连续稀释加入化合物。在30℃培养90分钟后，用350μL的Qiagen RLT裂解缓冲液停止该RNP反应并使用QiagenRNeasy 96试剂盒纯化RNA。将纯化的RNA在负载RNA样品的缓冲液(Sigma)中在65℃变性10分钟并在含有2M甲醛的1.2％琼脂糖/MOPS凝胶上跑胶。将该琼脂糖胶干燥并暴露于Storm磷光成像屏并使用Storm磷光成像仪(GE Healthcare)显影。通过两个平行样的非线性回归分析计算将总放射性标记转录物减少50％的化合物浓度(IC₅₀)。

RSV细胞培养EC ₅₀ 测定

对抗RSV的抗病毒活性在HEp-2细胞中使用感染性细胞病变细胞保护试验测定。在此试验中，抑制病毒感染和/或复制的化合物针对病毒诱导的细胞杀灭产生细胞保护作用，其可用细胞活性试剂进行定量。这里使用的技术为出版的文献(Chapman等人，AntimicrobAgents Chemother。2007，51(9):3346-53.)中描述的方法的新的改进。

自ATCC(Manassas，VI)获得HEp-2细胞并保持在补充有10％胎牛血清和青霉素/链霉素的MEM培养基中。细胞每周传代两次并保持在亚融合阶段(subconfluent stage)。在化合物测试之前对市售RSV株A2(Advanced Biotechnologies，Columbia，MD)储备液进行滴定以确定在HEp-2细胞中生成所需细胞病变效应的病毒储备液的适宜稀释度。

为了进行抗病毒试验，将HEp-2细胞在大的细胞培养瓶中生长到接近融合但未完全融合。将待测试化合物在384-孔化合物稀释板中，以8或40样品/板的标准化剂量响应形式预稀释于DMSO中。在板中制备各试验化合物的3倍连续稀释增量样品并经由声学转移装置(Echo，Labcyte)将试验样品以100nl/孔转移到细胞培养试验384-孔板中。各化合物稀释液以单份或一式四份样品转移到干燥的试验板中，其被贮存直至试验即将开始。阳性和阴性对照以垂直的区块(1列)布置在板的两端。

随后，使用先前通过滴定确定的适宜稀释度的细胞密度为50,000个/ml的病毒储备液制备感染性混合物并经由自动化设备(uFlow，Biotek)以20uL/孔加到具有化合物的试验板。各板包含阴性和阳性对照(各16个平行样)以分别产生0％和100％病毒抑制标准。在用RSV感染后，将试验板于37℃细胞培养培育器中培养4天。培养后，向试验板中加入细胞活力试剂Cell TiterGlo(Promega，Madison，WI)，将其短暂培养，然后在所有试验板中测量(Envision，Perkin Elmer)荧光读数。自剩余细胞活力水平确定RSV诱导的细胞病变效应(抑制百分数)。相对于0％和100％抑制对照，针对每一受试浓度计算这些数值，并通过非线性回归以抑制50％的RSV诱导细胞病变效应的浓度确定每一化合物的EC₅₀值。使用各种有效的抗-RSV工具化合物作为抗病毒活性的阳性对照。

实施例1的EC₅₀>50μM。

Claims (46)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自NH和N；

虚线(----)和与其平行的实线共同表示任选的双键；

R²选自氧代基团或者NH₂，条件是，当R²为氧代基团时，R¹为NH并且所述由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为单键；以及条件是，当R²为NH₂时，R¹为N和所述由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为双键；

R³选自H、F、CH₂F、CHF₂和CF₃；

R⁵选自CN、未取代的C₁-C₄烷基、取代有1或2或3个卤素的C₁-C₄烷基、取代有1个选自-S-CH₃和-O-CH₃的取代基的C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、未取代的C₃-C₆环烷基、被1或2或3个选自F和CH₃的取代基取代的C₃-C₆环烷基；

R^4’选自H、-C(＝O)R⁶、-C(＝O)OR⁶和-C(＝O)NR⁶R⁷；

R⁴选自H、-C(＝O)R⁶、-C(＝O)OR⁶和-C(＝O)NR⁶R⁷；

或者

c)R⁴为具有下式的基团：

其中：

每一Y为O、S、NR、⁺N(O)(R)、N(OR)、⁺N(O)(OR)或者N-NR₂；和

W¹和W²当结合在一起时为-Y³(C(R^y)₂)₃Y³-；

或者，W¹或W²中的一个与R^4’一起为-Y³-以及W¹或W²中的另一个为式Ia；

或者，W¹和W²各自独立地为式Ia的基团：

其中：

每一Y¹独立地为O、S、NR、⁺N(O)(R)、N(OR)、⁺N(O)(OR)或者N-NR₂；

每一Y²独立地为化学键、O、CR₂、-O-CR₂-、NR、⁺N(O)(R)、N(OR)、⁺N(O)(OR)、N-NR₂、S、S-S、S(O)或者S(O)₂；

每一Y³为单键；

M1为0、1、2或者3；

每一R^x独立地为R^y或者下式：

其中：

每一M2a、M2b和M2c独立地为0或者1；

M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12；

每一R^y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y¹)R、-C(＝Y¹)OR、-C(＝Y¹)N(R)₂、-N(R)₂、-⁺N(R)₃、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-S(O)(OR)、-S(O)₂(OR)、-OC(＝Y¹)R、-OC(＝Y¹)OR、-OC(＝Y¹)(N(R)₂)、-SC(＝Y¹)R、-SC(＝Y¹)OR、-SC(＝Y¹)(N(R)₂)、-N(R)C(＝Y¹)R、-N(R)C(＝Y¹)OR、-N(R)C(＝Y¹)N(R)₂、-SO₂NR₂、-CN、-N₃、-NO₂、-OR或者W³；

或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个R^y形成具有3、4、5、6，或者7个碳环原子的碳环；

或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个R^y连同所述碳原子一起形成具有3、4、5、6，或者7个环原子的杂环，其中一个环原子选自O或者N，所有其它环原子为碳；

每一R独立地为H、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)取代的烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)取代的烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₂-C₈)取代的炔基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀取代的芳基、3-至10-元的杂环、取代的3-至10-元的杂环、5-至12-元的杂芳基、取代的5-至12-元的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基或者取代的杂芳基烷基；和

W³为W⁴或者W⁵；

W⁴为R、-C(Y¹)R^y、-C(Y¹)W⁵、-SO₂R^y或者-SO₂W⁵；

W⁵选自苯基、萘基、C₃-C₈碳环或者3-至10-元的杂环，其中W⁵独立地取代有0、1、2、3、4、5或者6个R^y基团；

每一R⁶和R⁷独立地为H、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₄-C₈)碳环基烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₀取代的芳基、5-至10-元的杂芳基、取代的5-至10-元的杂芳基、-C(＝O)(C₁-C₈)烷基、-S(O)_n(C₁-C₈)烷基或者芳基(C₁-C₈)烷基；

或者R⁶和R⁷与它们二者同时连接的氮结合起来形成3-至7-元的杂环，其中所述杂环的任何一个环碳原子可任选被-O-、-S-或者-NR^a-替代；

以及其中每一R⁶或者R⁷的每一(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基或者芳基(C₁-C₈)烷基独立地任选取代有1个、2个、3个或者4个选自卤素、羟基、CN、N₃、N(R^a)₂或者OR^a的取代基；以及其中每一所述(C₁-C₈)烷基的非末端碳原子中的1个、2个或者3个可任选被-O-、-S-或者-NR^a-替代；或者

b)R⁴为选自以下的基团：

其中：

R⁸选自苯基、1-萘基、2-萘基、

R⁹选自H和CH₃；

R¹⁰选自H或者C₁-C₆烷基；

R^10’选自H或者C₁-C₆烷基；

或者R¹⁰和R^10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的所有环原子为碳；

或者R¹⁰和R^10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N，以及所述螺环的所有其它环原子为碳；

R¹¹选自H、C₁-C₈烷基、苄基、C₃-C₆环烷基、-CH₂-C₃-C₆环烷基、-CH₂CH₂-S-C(O)-C₃-C₆烷基，

R^7’选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基、-O-苄基、-CH₂-C₃-C₆环烷基和CF₃；或者

e)R⁴和R^4’组合起来形成选自以下的结构：

2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I)为式(II)：

其中R³、R⁴、R^4’和R⁵如权利要求1中所限定。

3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I)为式(III)：

其中R³、R⁴、R^4’和R⁵如权利要求1中所限定。

4.根据权利要求1、2和3中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³、R⁴和R⁵如权利要求1中所限定，R^4’为氢。

5.根据权利要求1、2、3和4中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵选自CN、未取代的C₁-C₃烷基、取代有1或2或3个选自F和Cl的卤素的C₁-C₃烷基、取代有1个选自-S-CH₃和-O-CH₃的取代基的C₁-C₃烷基、C₂-C₃烯基、C₂-C₃炔基、未取代的C₃-C₅环烷基、被1或2或3个选自F和CH₃的取代基取代的C₃-C₅环烷基。

6.根据权利要求1、2、3、4和5中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为氢。

7.根据权利要求1、2、3、4和5中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为F。

8.根据权利要求1、2、3、4、5和6中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³和R⁴各自为氢。

9.根据权利要求1、2、3、4、5、6和8中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³、R⁴和R^4’各自为氢。

10.根据权利要求1、2、3、4、5和7中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为F，R⁴为氢。

11.根据权利要求1、2、3、4、5、7和10中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为F，R⁴和R^4’各自为氢。

12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自H和F；和R⁵选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH₂F、CHF₂、CH₂Cl、CH₂SMe、-CH₂OMe和环丙基。

13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自H和F；R⁵选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH₂F、CHF₂、CH₂Cl、CH₂SMe、-CH₂OMe和环丙基；R^4’为氢。

14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12和13中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自H和F；R⁵选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH₂F、CHF₂、CH₂Cl、CH₂SMe、-CH₂OMe和环丙基；R⁴为H；R^4’为氢。

15.根据权利要求1、2、3、4、5、6和7中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自：

其中：

n’选自1、2、3和4；

R⁷选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基、-O-苄基、-CH₂-C₃-C₆环烷基、-O-CH₂-C₃-C₆环烷基和CF₃；

R^7’选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基、-O-苄基、-CH₂-C₃-C₆环烷基和CF₃；

R⁸选自苯基、1-萘基、2-萘基、

R⁹选自H和CH₃；

R¹⁰选自H或者C₁-C₆烷基；

R¹¹选自H、C₁-C₈烷基、苄基、C₃-C₆环烷基和-CH₂-C₃-C₆环烷基。

16.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7和15中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自：

其中：

R⁷选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基和-CH₂-C₃-C₆环烷基；

R^7’选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基、-O-苄基、-CH₂-C₃-C₆环烷基和CF₃；

R¹⁰选自H或者C₁-C₆烷基；

R^10’选自H或者C₁-C₆烷基；

或者R¹⁰和R^10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的所有环原子为碳；

或者R¹⁰和R^10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N，以及所述螺环的所有其它环原子为碳；和

R¹¹选自C₁-C₈烷基、苄基、C₃-C₆环烷基和-CH₂-C₃-C₆环烷基。

17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15和16中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R³选自H和F；

R^4’为氢；

R⁵选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH₂F、CHF₂、CH₂Cl、CH₂SMe、-CH₂OMe和环丙基；和

R⁴选自：

其中：

R⁷选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基和-CH₂-C₃-C₆环烷基；和

R¹¹选自C₁-C₈烷基、苄基、C₃-C₆环烷基和-CH₂-C₃-C₆环烷基。

18.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16和17中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自：

19.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18和19中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

20.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18和19中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

21.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18和19中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

22.根据权利要求1、2、3、5、6、7和12中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴和R^4’组合起来形成以下的结构：

R¹¹选自H、C₁-C₈烷基、苄基、C₃-C₆环烷基、-CH₂-C₃-C₆环烷基、

23.根据权利要求1、2、3、5、6、7和12中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴和R^4’组合起来形成以下的结构：

其中R⁹选自H和CH₃；R¹⁰选自H或者C₁-C₆烷基；R^10’选自H或者C₁-C₆烷基；R¹¹选自H、C₁-C₈烷基、苄基、C₃-C₆环烷基和-CH₂-C₃-C₆环烷基。

24.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、12、15和16中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

R^7’选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基、-O-苄基、-CH₂-C₃-C₆环烷基和CF₃。

25.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16和17中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^7’为异丙基。

26.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16和17中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

R⁷选自C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₈烷基、苄基、-O-苄基、-CH₂-C₃-C₆环烷基、-O-CH₂-C₃-C₆环烷基和CF₃。

27.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16和17中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为叔丁基。

28.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14中的任一项的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

29.权利要求1、2、3、4、5、6、7、12、13、15、16、17、18和21中的任一项的化合物，其选自

或其药学上可接受的盐。

30.权利要求1、2、4、5、6、8、9、12、13和14中的任一项的化合物，其具有下式：

或其药学上可接受的盐。

31.权利要求1、2、4、5、6、7、12、13、15、16、17、18、19和29中的任一项的化合物，其具有下式：

或其药学上可接受的盐。

32.一种治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染的方法，所述方法包括向所述人类给药治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

33.一种治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法，所述方法包括向所述人类给药治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

34.一种药物组合物，其包含权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。

35.一种制造意图用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染的药物的方法，其特征在于使用权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

36.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染。

37.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染。

38.说明书中所述的化合物。

39.用于治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗剂。

40.用于治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中所述方法包括向所述人类给药式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗剂。

41.用于治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗剂。

42.用于治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中所述方法包括向所述人类给药式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗剂。

43.用于治疗有需要的人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中所述人类还患有细支气管炎。

44.用于治疗有需要的人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中所述人类还患有肺炎。

45.用于改善患有人呼吸道合胞病毒感染的人类中的呼吸症状的方法中的式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。

46.式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染或者人类中的肺炎病毒亚科病毒感染中作为组合制剂同时、分开或者顺序地使用。