CN103052646A - 用于制备非对映异构体纯氨基磷酸酯前药的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了用于制备式Ia和Ib的核苷的非对映异构体纯氨基磷酸酯前药的方法和中间体：式Ia
Description
发明领域
本发明一般涉及用于制备具有抗病毒活性的化合物的方法、更具体涉及用于制备丙型肝炎病毒RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂的前药的方法。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol.32:98-112，2000)并且可导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(Cale,P.,Gastroenterolgy Clin.Biol.2009,33,958)。目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗人的慢性HCV感染的改进的方法(Di Besceglie,A.M.和Bacon,B.R.,Scientific American,10月:80-85,(1999)；Gordon,C.P.等人，J.Med.Chem.2005,48,1-20；Maradpour,D.等人，Nat.Rev.Micro.2007,5(6),453-463)。Bymock等人在AntiviralChemistry&Chemotherapy,11:2；79-95(2000)中综述了许多HCV治疗。
目前，主要存在2类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-α(α)(IFN)，它们用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效地治疗慢性丙型肝炎(Scott,L.J.等人Drugs2002,62,507-556)，但是小于半数接受该治疗的患者表现出持久的益处。公开了核苷类似物用于治疗丙型肝炎病毒的用途的其它专利申请包括WO01/32153、WO01/60315、WO02/057425、WO02/057287、WO02/032920、WO02/18404、WO04/046331、WO2008/089105和WO2008/141079，但是HCV感染的其它治疗仍然不可用于患者。因此，急切需要这样的药物，即具有改进的抗病毒和药动学性质并且具有增强的对抗HCV抗性发展的活性、改善的口服生物利用度、更大的功效、更少的不想要的副作用和延长的体内有效半衰期(De Francesco,R.等人(2003)Antiviral Research58:1-16)。
RNA依赖性的RNA聚合酶(RdRp)是为开发新颖的HCV治疗剂而研究的最好的靶标之一。NS5B聚合酶是处于早期人临床试验中的抑制剂靶标(Sommadossi,J.、WO01/90121A2,US2004/0006002A1)。利用用于鉴别选择性抑制剂的筛选测定法(De Clercq,E.(2001)J.Pharmacol.Exp.Ther.297:1-10；De Clercq,E.(2001)J.Clin.Virol.22:73-89)，已经在生化和结构水平广泛地表征了这些酶。生化靶标例如NS5B在开发HCV疗法中是重要的，因为HCV不能在实验室中复制，且存在开发基于细胞的测定法和临床前动物系统的困难。
已经广泛地研究了核苷对病毒复制的抑制(De Clercq,E.(2001)J.Clin.Virol.22:73-89)，所述核苷包括抑制RdRp的核苷。一般来说，这些核苷的抗病毒活性归因于核苷至其三磷酸核苷(NTP)的转化，所述三磷酸核苷充当DNA和RNA聚合酶的抑制剂或充当在掺入延长的病毒DNA或RNA链后的链终止子。然而，很多NTP与主体聚合酶相比，缺少足够的针对病毒聚合酶的特异性，因此引起相当大的毒性。这导致努力修饰核苷的核心结构以实现更高的选择性，但很多结构修饰同时损害NTP在细胞中的生成(Yamanaka,Antimicrob.AgentsChemother.1999:190-193)。
核苷至NTP的转化较少往往可归因于核苷激酶不能使核苷转化成核苷5’-单磷酸(nucleoside5’-monophosphate)(NMP)。已经使用NMP前药以回避较差的核苷激酶活性(Schultz,Bioorg.Med.Chem.2003,11,885)。已经报道在这些前药中，与单独的核苷相比，NMP氨基磷酸酯增加NTP的胞内富集(McGuigan,J.Med.Chem.1993,36,1048-1052)。然而，这些NMP前药是血液和其它体组织中的酯酶和磷酸二酯酶的底物，所述酯酶和磷酸二酯酶可使前药分别裂解成荷电分子或核苷。于是荷电分子对靶器官或细胞为不可渗透的并且核苷在细胞内很少被磷酸化。
高度有效、非毒性NMP前药的开发在很大程度上是不可预知的试验和存在误差的实践，其需要平衡NMP前药在血液中的稳定性和前药到达靶器官和细胞并被靶细胞吸收或主动摄取，有效地在细胞内裂解成NMP并随后转化成对于抑制病毒聚合酶具有选择性的NTP的能力(Perrone,J.Med.Chem.2007,50,1840-49；Gardelli,J.Med.Chem.2009,52,5394-5407)。对于用于治疗HCV感染的口服有效的RdRp抑制剂的情况，NMP前药需要对上肠道的环境是化学稳定的，有效地从肠道吸收，幸免于肠细胞和血液的很多酯酶，有效地被肝细胞提取，并且裂解成NMP、随后在肝细胞中转化成对于抑制HCVNS5B聚合酶具有特异性的NTP。值得注意的是，磷酸酯前药的抗-HCV活性可显著依赖于前药中的磷的手性(Gardelli,J.Med.Chem.2009,52,5394-5407；Meppen,Abstracts of Papers,236th ACSNational Meeting,Philadelphia,PA,United States,2008年8月17-21日(2008),MEDI-404.)。
Babu,Y.S.,WO2008/089105和WO2008/141079公开了具有抗病毒、抗-HCV和抗-RdRp活性的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪核碱的核苷。Butler等人的WO2009132135公开了具有抗HCV和抗RdRp活性的包含吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪核碱的1’取代的核苷和前药，但是未公开那些核苷3’-O-酰基化衍生物的种类或此类衍生物的预期性质。Cho等人，US61353351公开了3’-O-酰基化的1’取代的核苷磷酸酯前药，包括在口服施用后被有效地递送到肝的具有抗-HCV活性的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪核碱。前药至肝的有效递送依赖于磷前药的手性。
鉴于为具有手性磷原子的NMP前药的抗-HCV治疗剂(例如Cho等人，Gardelli等人，Perrone等人和Meppen等人所述的那些)的重要性，需要生成这些前药的手性磷酸酯的新的有效方法。
发明概述
提供了用于制备抑制丙型肝炎病毒的化合物的方法。该化合物是单磷酸核苷的前药，其当向动物施用时在细胞内转化成三磷酸核苷。磷原子的手性确定在动物内转化成三磷酸核苷的有效性。公开的方法提供了这些单一非对映异构体前药的汇集合成，这是对先前公开的从非对映异构体混合物分离单一非对映异构体的色谱法的改进。
在一个实施方案中，提供了用于制备式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐或酸的方法：
式Ia
式Ib
其中：
每个R1、R2、R7、R22、R23或R24独立地是H、OR11、NR11R12、C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、C(O)OR11、OC(O)OR11、S(O)nRa、S(O)2NR11R12、N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基；
或在相邻碳原子上的任何两个R1、R2、R7、R22、R23或R24当合在一起时为–O(CO)O-或-O(CR11R12)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键；
每个碱基独立地是天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱基，其通过碳或氮原子连接于呋喃糖环；
每个n独立地是0、1或2；
每个Ra、R4或R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
每个Rc或Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd不相同；
每个R5独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可任选地被-O-、-S(O)n-或–NRa-代替；且
其中每个Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra；
所述方法包括：
(a)提供式II化合物
式II
和
(b)用式IIIa化合物和碱处理式II化合物
式IIIa
由此形成式Ia化合物或
(c)用式IIIb化合物和碱处理式II化合物
式IIIb
由此形成式Ib化合物；
其中：
每个Ar是(C6-C20)芳基或杂芳基，其中所述(C6-C20)芳基或杂芳基被一个或多个卤素、NO2或(C1-C8)卤代烷基取代且任选地被一个或多个CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，前提条件是Ar与R4不同。在另一方面，碱基不是尿嘧啶。在另一方面，碱基不是胞嘧啶。
在另一方面，本发明还提供本文公开的可用于制备式Ia或式Ib的新型中间体。
在其它方面，提供了用于合成、分析、分离、离析、纯化和表征本发明新中间体的方法。
示例性实施方案的详细描述
现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实例在伴随的描述、结构和式中阐明。尽管将结合所列举的实施方案来描述本发明，但应理解，它们不意图将本发明限于那些实施方案。相反，本发明意图覆盖可以被包括在本发明的范围内的所有替代方案、修改和等效物。
典型地，在适合溶剂中进行用于由式II和式IIIa制备式Ia化合物或由式II和式IIIb制备式Ib化合物的方法。适合的溶剂优选为无水的、非酸、非羟基溶剂。适合溶剂的非限制性实例是醚，例如，乙醚、二异丙醚、二叔丁醚、四氢呋喃、二噁烷和各种甘醇二甲醚溶剂；二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。优选的溶剂是四氢呋喃。式II在溶剂中的浓度通常为约0.01至约1摩尔/升溶剂。在约0℃至约80℃、更优选约20℃至约60℃的温度下进行该方法。
式II的溶液通常用位阻碱或非亲核性碱处理。位阻碱的典型的但非限制性实例是叔丁基锂、仲异丁基锂、二异丙基氨基锂或钠和叔丁基卤化镁。优选的位阻碱是叔丁基氯化镁。非亲核性碱的典型的但非限制性实例是氢化钠、氢化钾、氢化锂和氢化钙。位阻碱或非亲核性碱可用作在未稀释碱中的溶液或用作未稀释碱。优选地，碱用作无水、非羟基溶剂中的溶液，其中该碱在溶剂中的浓度为约0.5至约3摩尔/升。碱与式II化合物的摩尔比为约1:1至约3:1，优选为约1.1:1至约1.5:1。式II化合物的溶液通常用该碱处理约5分钟至约两小时，优选少于30分钟。
式II化合物的溶液和碱的混合物用式IIIa或式IIIb的化合物处理约30分钟至约24小时、优选约1至约4小时。式II化合物与式IIIa或式IIIb的化合物的摩尔比通常为约1:1至约1:4。优选地，摩尔比为约1:1.1至约1:2。
在用于制备式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受盐或酯的方法的另一个实施方案中，式Ia为式IVa，式Ib为式IVb且式II为式V：
式IVa
式IVb
式V
在用于由式V化合物制备式IVa或IVb的化合物的方法的一个实施方案中，R1是H、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基或任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R1是H。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R1是甲基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)烯基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R1是F。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OR11。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，R5是H。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，R23是H。在该实施方案的另一方面，R22是OR11。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，R24是N3。在该实施方案的另一方面，R24是H。在该实施方案的另一方面，碱基选自由以下组成的组：
其中：
每个X1独立地是N或CR10；
每个X2独立地是NR11、O或S(O)n；
每个R8独立地是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11；
每个n独立地是0、1或2；
每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11；
每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可任选地被-O-、-S(O)n-或–NRa-代替；且
其中每个Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra。在另一方面，碱基不是尿嘧啶。在另一方面，碱基不是胞嘧啶。
在该实施方案的另一方面，碱基选自由以下组成的组：
在该实施方案的另一方面，碱基选自由以下组成的组：
在该实施方案的另一方面，碱基选自由以下组成的组：
在用于由式V化合物制备式IVa或IVb的化合物的方法的另一个实施方案中，R1是H、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基或任选取代的(C2-C8)炔基；R2是OR11或卤素；R22是OR11且每个R5、R23和R24是H。在该实施方案的另一方面，R1是H。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R1是甲基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)烯基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R1是F。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，碱基选自由以下组成的组：
其中：
每个X1独立地是N或CR10；
每个X2独立地是NR11、O或S(O)n；
每个R8独立地是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11；
每个n独立地是0、1或2；
每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11；
每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可任选地被-O-、-S(O)n-或–NRa-代替；且
其中每个Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra。在另一方面，碱基不是尿嘧啶。在另一方面，碱基不是胞嘧啶。
在该实施方案的另一方面，碱基选自由以下组成的组：
在该实施方案的另一方面，碱基选自由以下组成的组：
在该实施方案的另一方面，碱基选自由以下组成的组：
在用于由式V化合物制备式IVa或IVb的化合物的方法的另一个实施方案中，R1是H或CH3；R2是OR11或卤素；R6是任选取代的(C1-C8)烷基；Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基；R22是OR11，且每个R5、R23和R24是H。在该实施方案的另一方面，R1是H。在该实施方案的另一方面，R1是CH3。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是CH3。在该实施方案的另一方面，R7是乙炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的萘基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，碱基选自由以下组成的组：
其中：
每个X1独立地是N或CR10；
每个X2独立地是NR11、O或S(O)n；
每个R8独立地是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11；
每个n独立地是0、1或2；
每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11；
每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可任选地被-O-、-S(O)n-或–NRa-代替；且
其中每个Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra。在另一方面，碱基不是尿嘧啶。在另一方面，碱基不是胞嘧啶。
在该实施方案的另一方面，碱基选自由以下组成的组：
在该实施方案的另一方面，碱基选自由以下组成的组：
在该实施方案的另一方面，碱基选自由以下组成的组：
在用于由式V化合物制备式IVa或IVb的化合物的方法的另一个实施方案中，R1是H或CH3；R2是OR11或卤素；R6是任选取代的(C1-C8)烷基；Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基；R22是OR11，每个R5、R23和R24是H且碱基选自由以下组成的组：
其中：
每个X1独立地是N或CR10；
每个X2独立地是NR11、O或S(O)n；
每个R8独立地是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11；
每个n独立地是0、1或2；
每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11；
每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可任选地被-O-、-S(O)n-或–NRa-代替；且
其中每个Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra。在另一方面，碱基不是尿嘧啶。在另一方面，碱基不是胞嘧啶。
在该实施方案的另一方面，R1是H。在该实施方案的另一方面，R1是CH3。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是CH3。在该实施方案的另一方面，R7是乙炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的萘基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，碱基是在该实施方案的另一方面，碱基是
在该实施方案的另一方面，碱基是
在该实施方案的另一方面，碱基是
在该实施方案的另一方面，碱基是在该实施方案的另一方面，碱基是在该实施方案的另一方面，碱基是
在该实施方案的另一方面，碱基是
在该实施方案的另一方面，碱基是在该实施方案的另一方面，碱基是
在该实施方案的另一方面，碱基是
在该实施方案的另一方面，碱基是在该实施方案的另一方面，碱基是在该实施方案的另一方面，碱基是
在该实施方案的另一方面，碱基是在该实施方案的另一方面，碱基是
在该实施方案的另一方面，碱基是
在用于制备式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法的另一个实施方案中，式Ia为式VIa，式Ib为式VIb且式II为式VII：
式VIa
式VIb
式VII
其中：
每个R1独立地是H、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基或任选取代的(C2-C8)炔基；
每个R2独立地是卤素或OR11；
每个R5是H；
每个R22是OR11且
其余变量如式Ia或Ib或II或IIIa或IIIb所定义。
在用于由式VII化合物制备式VIa或式VIb的化合物的方法的一个实施方案中，X1是CR10。在该实施方案的另一方面，R10是H。在该实施方案的另一方面，R1是H。在该实施方案的另一方面，R1是F。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R1是甲基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)烯基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的乙烯基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的乙炔基。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。
在用于由式VII化合物制备式VIa或式VIb的化合物的方法的另一个实施方案中，X1是CH，R1是H或CH3且Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R7是CH3。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R7是乙炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R8是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OH。在该实施方案的另一方面，R9是H。在该实施方案的另一方面，R9是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R9是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12且R9是H。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12且R9是NR11R12。
在用于由式VII化合物制备式VIa或式VIb的化合物的方法的另一个实施方案中，X1是CH，R1是H或CH3，Rc或Rd中的一个是H且R7是CN。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R8是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OH。在该实施方案的另一方面，R9是H。在该实施方案的另一方面，R9是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R9是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12且R9是H。在该实施方案的另一方面，R8是NH2且R9是H。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12且R9是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R8是NH2且R9是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OH且R9是NH2。
在另一个实施方案中，提供了制备式IIIa或式IIIb的化合物的方法
式IIIa
式IIIb
其中：
每个Ra、R4或R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
每个Rc或Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd不相同；
每个R5独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
其中每个Rc、Rd、R4、R5或R6的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra；且
每个Ar是(C6-C20)芳基或杂芳基，其中所述(C6-C20)芳基或杂芳基被一个或多个卤素、NO2或(C1-C8)卤代烷基取代并且任选被一个或多个CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，前提条件是Ar与R4不同；
所述方法包括：
(d)提供式VIII的非对映异构体化合物
式VIII
和
(e)从适合溶剂中结晶式VIII化合物；
由此形成式IIIa或式IIIb的纯非对映异构体。
在制备式IIIa或式IIIb的化合物的方法的一个实施方案中，R5是H且Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是S。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是R。
在制备式IIIa或式IIIb的化合物的方法的另一个实施方案中，R5是H，Rc或Rd中的一个是H，R6是任选取代的(C1-C8)烷基，且R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的2-丙基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是S。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是R。
在制备式IIIa或式IIIb的化合物的方法的另一个实施方案中，R5是H，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基、R6是任选取代的(C1-C8)烷基，且R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的2-丙基。在该实施方案的另一方面，R4是苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是S。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是R。
在制备式IIIa或式IIIb的化合物的方法的另一个实施方案中，R5是H，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3，R6是任选取代的(C1-C8)烷基，且R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的2-丙基。在该实施方案的另一方面，R6是2-丙基。在该实施方案的另一方面，R4是苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是S。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是R。
式VIII化合物的非对映异构体混合物通过从适合溶剂中结晶式VIII化合物来拆分。适合溶剂的非限制性实例是乙醚、二丙醚、二叔丁醚、甲基叔丁基醚、C1-C6卤化烷烃、C5-C8烃、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二噁烷等。在另一个实施方案中，将式IV化合物溶解于适合溶剂中并且通过加入C5-C8烃或C5-C8环烃来诱发结晶。在优选的实施方案中，将式VIII化合物溶解于醚溶剂中并且通过加入C5-C8烃来诱发结晶。在特别优选的实施方案中，将式VIII化合物溶解于乙醚中并且通过加入己烷来诱发结晶。
式VIII化合物的非对映异构体混合物通过在约80℃至约-20℃的温度下从适合溶剂中结晶式VIII化合物来拆分。优选地，该温度为约30℃至约-20℃，更优选约室温至-10℃。
式VIII化合物的非对映异构体混合物通过从适合溶剂中结晶式VIII化合物来拆分，其中式VIII化合物在溶液中的浓度为约25g至约1000g/升溶剂。更典型地，式VIII化合物的浓度为约50至500g/升溶剂。
式VIII化合物的非对映异构体混合物通过结晶的拆分可通过加入纯对映体的晶种来促进。纯对映体的晶种可通过经液相色谱法、手性液相色谱法、高压液相色谱法或手性高压液相色谱法例如通过本文所述的非限制性方法纯化式VIII化合物的非对映异构体混合物来获得。
典型地，式VIII化合物的非对映异构体混合物的结晶产生含有至少60%单一非对映异构体的非对映异构体混合物。更典型地，所产生的混合物含有至少70%单一非对映异构体，更典型地至少80%单一非对映异构体，优选至少90%单一非对映异构体，且更优选至少95%单一非对映异构体。较高的非对映异构体纯度例如至少99%非对映异构体纯度，可通过一个或多个后续结晶来获得。晶体物质从单一结晶的收率通常为约10至45%，更典型地为约20-35%。
在另一个实施方案中，提供了式IIIa或式IIIb的化合物
式IIIa
式IIIb
或其盐或酯；
其中：
每个Ra、R4或R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
每个Rc或Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd不相同；
每个R5独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
其中每个Rc、Rd、R4、R5或R6的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra；且
每个Ar是(C6-C20)芳基或杂芳基，其中所述(C6-C20)芳基或杂芳基被一个或多个卤素、NO2或(C1-C8)卤代烷基取代并且任选地被一个或多个CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，前提条件是Ar与R4不同。
在式IIIa或式IIIb的化合物的另一个实施方案中，R5是H且Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是S。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是R。在该实施方案的另一方面，式IIIa或式IIIb的部分
包含天然存在的α-氨基酸的氮连接的酯。
在式IIIa或式IIIb的化合物的另一个实施方案中，R5是H，Rc或Rd中的一个是H，R6是任选取代的(C1-C8)烷基且R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的2-丙基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是S。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是R。在该实施方案的另一方面，式IIIa或式IIIb的部分
包含天然存在的α-氨基酸的氮连接的酯。
在式IIIa或式IIIb的化合物的另一个实施方案中，R5是H，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基、R6是任选取代的(C1-C8)烷基且R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的2-丙基。在该实施方案的另一方面，R4是苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是S。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是R。在该实施方案的另一方面，式IIIa或式IIIb的部分
包含天然存在的α-氨基酸的氮连接的酯。
在式IIIa或式IIIb的化合物的另一个实施方案中，R5是H，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3，R6是任选取代的(C1-C8)烷基，且R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的2-丙基。在该实施方案的另一方面，R6是2-丙基。在该实施方案的另一方面，R4是苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是S。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是R。在该实施方案的另一方面，式IIIa或式IIIb的部分
包含天然存在的α-氨基酸的氮连接的酯。
在另一个实施方案中，提供了选自由以下组成的组的式IIIa或式IIIb的化合物：
在另一个实施方案中，提供了制备式VIII化合物的方法
式VIII
其中
每个Ra、R4或R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
每个Rc或Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd不相同；
每个R5独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
其中每个Rc、Rd、R4、R5或R6的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra；且
每个Ar是(C6-C20)芳基或杂芳基，其中所述(C6-C20)芳基或杂芳基被一个或多个卤素、NO2或(C1-C8)卤代烷基取代并且任选地被一个或多个CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，前提条件是Ar与R4不同；
所述方法包括：
(f)提供式IX的手性纯氨基酸酯或其盐
(g)在碱的存在下用式X化合物处理式IX化合物
式X
其中每个X3是卤素；且
(h)用ArOH处理所得混合物；
由此形成式VIII化合物。
典型地，将式IX的手性纯氨基酸或其盐溶解或悬浮于适合的非亲核性溶剂中。非限制性非亲核性溶剂包括卤代烷烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷和醚，例如二噁烷、四氢呋喃和甘醇二甲醚。典型地，悬浮液或溶液含有约0.1至约5摩尔的式IX化合物/升溶剂。
将式IX的手性纯氨基酸的悬浮液或溶液用式X化合物处理。典型地，在约-20℃至约60℃下进行反应。式IX化合物与式X化合物的摩尔比为约1:2至约2:1，优选约1:1。在非亲核性碱的存在下进行反应。非亲核性碱的非限制性实例是叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺和三乙胺；金属氢化物，例如LiH、NaH和CaH2；且含氮杂环，例如吡啶和二甲基氨基吡啶。在优选的实施方案中，碱是叔胺例如三乙胺。当式IX化合物是单质子酸的盐时，碱与式IX的化合物的摩尔比通常为约2:1。如果式IX化合物是游离碱，则碱与式IX化合物摩尔比为约1:1。
式IX化合物与式X化合物反应之后可进行很多本领域技术人员已知的常规方法。这些方法包括薄层色谱法和hplc。当式IX化合物与式X化合物之间的反应完成时，用酚类化合物ArOH处理反应，其中Ar如本文所定义。式X化合物与ArOH的摩尔比为约1.1:1至约1:1.1、优选约1:1。加入ArOH后，需要另外的碱，通常足够的碱来中和在反应中产生的酸。典型地，另外的碱是非亲核性碱，例如如上所述的非亲核性碱。
式VIII的化合物通过本领域技术人员已知的常规方法来分离。例如，反应中形成的盐可从反应混合物中沉淀并且式VIII化合物通过蒸发溶剂、然后结晶或色谱法来分离。
在制备式VIII化合物的方法的一个实施方案中，R5是H且Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是S。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是R。在该实施方案的另一方面，式IX的化合物或其盐是天然存在的α-氨基酸的酯。
在制备式VIII化合物的方法的另一个实施方案中，R5是H，Rc或Rd中的一个是H，R6是任选取代的(C1-C8)烷基，且R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的2-丙基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是S。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是R。在该实施方案的另一方面，式IX的化合物或其盐是天然存在的α-氨基酸的酯。
在制备式VIII化合物的方法的另一个实施方案中，R5是H，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基、R6是任选取代的(C1-C8)烷基，且R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的2-丙基。在该实施方案的另一方面，R4是苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是S。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是R。在该实施方案的另一方面，式IX的化合物或其盐是天然存在的α-氨基酸的酯。
在制备式VIII化合物的方法的另一个实施方案中，R5是H，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3，R6是任选取代的(C1-C8)烷基，且R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的2-丙基。在该实施方案的另一方面，R6是2-丙基。在该实施方案的另一方面，R4是苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是对硝基苯基。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是S。在该实施方案的另一方面，与Rc和Rd直接连接的碳的手性是R。在该实施方案的另一方面，式IX的化合物或其盐是天然存在的α-氨基酸的酯。
在用于制备式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法的另一个实施方案中，式Ia为式XIa，式Ib为式XIb且式II为式XII：
式XIa
式XIb
式XII
其中：
每个R1独立地是H、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基或任选取代的(C2-C8)炔基；
每个R2独立地是卤素或OR11；
每个R5是H；
每个R22是OR11且
其余变量如式Ia或Ib或II或IIIa或IIIb所定义。
在用于由式XII化合物制备式XIa或式XIb的化合物的方法的一个实施方案中，X1是CR10。在该实施方案的另一方面，R10是H。在该实施方案的另一方面，R1是H。在该实施方案的另一方面，R1是F。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R1是甲基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)烯基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的乙烯基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的乙炔基。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2是F且R22是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。
在用于由式XII化合物制备式XIa或式XIb的化合物的方法的另一个实施方案中，X1是CH，R1是H或CH3且Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2是F且R22是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R7是CH3。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R7是乙炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R8是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OH。在该实施方案的另一方面，R9是H。在该实施方案的另一方面，R9是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R9是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12且R9是H。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12且R9是NR11R12。
在用于由式XII化合物制备式XIa或式XIb的化合物的方法的另一个实施方案中，X1是CH，R1是H或CH3，Rc或Rd中的一个是H且R7是H。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2是F且R22是OH。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R8是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OH。在该实施方案的另一方面，R9是H。在该实施方案的另一方面，R9是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R9是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12且R9是H。在该实施方案的另一方面，R8是NH2且R9是H。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12且R9是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R8是NH2且R9是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OR11且R9是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OH且R9是NH2。
在用于由式XII化合物制备式XIa或式XIb的化合物的方法的一个实施方案中，X1是N。在该实施方案的另一方面，R1是H。在该实施方案的另一方面，R1是F。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R1是甲基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)烯基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的乙烯基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的乙炔基。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2是F且R22是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。
在用于由式XII化合物制备式XIa或式XIb的化合物的方法的另一个实施方案中，X1是N、R1是H或CH3且Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2是F且R22是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R7是CH3。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R7是乙炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R8是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OH。在该实施方案的另一方面，R9是H。在该实施方案的另一方面，R9是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R9是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12且R9是H。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12且R9是NR11R12。
在用于由式XII化合物制备式XIa或式XIb的化合物的方法的另一个实施方案中，X1是N、R1是H或CH3，Rc或Rd中的一个是H且R7是H。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2是F且R22是OH。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R8是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OH。在该实施方案的另一方面，R9是H。在该实施方案的另一方面，R9是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R9是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12且R9是H。在该实施方案的另一方面，R8是NH2且R9是H。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12且R9是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R8是NH2且R9是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OR11且R9是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OH且R9是NH2。
在用于制备式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法的另一个实施方案中，式Ia为式XIIIa，式Ib为式XIIIb且式II为式XIV：
式XIIIa
式XIIIb
式XIV
其中：
每个R1独立地是H、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基或任选取代的(C2-C8)炔基；
每个R2独立地是卤素或OR11；
每个R5是H；
每个R22是OR11且
其余变量如式Ia或Ib或II或IIIa或IIIb所定义。
在用于由式XIV化合物制备式XIIIa或式XIIIb的化合物的方法的一个实施方案中，X1是CR10。在该实施方案的另一方面，R10是H。在该实施方案的另一方面，R10是CH3。在该实施方案的另一方面，R1是H。在该实施方案的另一方面，R1是F。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R1是甲基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)烯基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的乙烯基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的乙炔基。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2是F且R22是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。
在用于由式XIV化合物制备式XIIIa或式XIIIb的化合物的方法的另一个实施方案中，X1是CH，R1是H或CH3且Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2是F且R22是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R7是CH3。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R7是乙炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R8是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OH。
在用于由式XIV化合物制备式XIIIa或式XIIIb的化合物的方法的另一个实施方案中，X1是CH，R1是H或CH3，Rc或Rd中的一个是H且R7是H。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2是F且R22是OH。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R8是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OH。
在用于由式XIV化合物制备式XIIIa或式XIIIb的化合物的方法的一个实施方案中，X1是CF。在该实施方案的另一方面，R1是H。在该实施方案的另一方面，R1是F。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R1是甲基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)烯基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的乙烯基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R1是任选取代的乙炔基。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2是F且R22是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。
在用于由式XII化合物制备式XIa或式XIb的化合物的方法的另一个实施方案中，X1是CF、R1是H或CH3且Rc或Rd中的一个是H。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2是F且R22是OH。在该实施方案的另一方面，R7是H。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R7是CH3。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R7是乙炔基。在该实施方案的另一方面，R7是CN。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R8是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OH。
在用于由式XIV化合物制备式XIIIa或式XIIIb的化合物的方法的另一个实施方案中，X1是CF、R1是H或CH3，Rc或Rd中的一个是H且R7是H。在该实施方案的另一方面，R2是F。在该实施方案的另一方面，R2是OH。在该实施方案的另一方面，R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2和R22是OH。在该实施方案的另一方面，每个R2是F且R22是OH。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。在该实施方案的另一方面，R6是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的(C6-C20)芳基。在该实施方案的另一方面，R4是任选取代的苯基。在该实施方案的另一方面，Ar是任选取代的硝基苯基。在该实施方案的另一方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一方面，R8是OR11。在该实施方案的另一方面，R8是NH2。在该实施方案的另一方面，R8是OH。
定义
除非另有说明，本文使用的下列术语和短语意欲具有下列含义：
当在本文使用商品名称时，申请人意图独立地包括商品名称产品以及商品名称产品的活性药物成分。
如本文使用的，“本发明的化合物”或“式I的化合物”意指式I的化合物或其药学上可接受的盐。同样地，涉及可分离的中间体，短语“式(编号)的化合物”意指该式的化合物和其药学上可接受的盐。
“烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8烷基)或1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括但不限于，甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”意指具有式-O-烷基的基团，其中如上所定义的烷基经由氧原子连接至母体分子。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)或1至6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)以及类似物。
“卤代烷基”是其中如上所定义的烷基的一个或多个氢原子被卤素原子代替的烷基。卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即，C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)或1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括但不限于，-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3以及类似物。
“烯基”是包含具有至少一个不饱和部位，即，碳-碳sp2双键的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烯基可以具有2至20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-C8烯基)或2至6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于，乙烯或乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
“炔基”是包含具有至少一个不饱和部位，即，碳-碳sp三键的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，炔基可以具有2至20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-C8炔烃)或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)以及类似物。
“亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的相同的或两个不同的碳原子除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的饱和的、支链的或直链的或环状的烃基。例如，亚烷基可以具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于，亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)以及类似物。
“亚烯基”是指具有通过从母体烯烃的相同的或两个不同的碳原子除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链的或环状的烃基。例如，亚烯基可以具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于，1,2-乙烯基(-CH=CH-)。
“亚炔基”是指具有通过从母体炔烃的相同的或两个不同的碳原子除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链的或环状的烃基。例如，亚炔基可以具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于，亚乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“氨基”通常是指可以被认为是氨的衍生物，具有式-N(X)2的氮基团，其中每个“X”独立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的碳环基、取代的或未被取代的杂环基等。氮的杂化是近似sp3。氨基的非限制性类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基团。氨基团的非限制性实例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、-N(苄基)2等。取代的烷基氨基通常是指其中至少一个如本文所定义的取代烷基连接至氨基氮原子的如上所定义的烷基氨基。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O-烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。
“芳基”意指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子得到的芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于，从苯(例如，苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等衍生的基团以及类似基团。
“芳基烷基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不限于，苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基(2-naphthophenylethan-1-y)以及类似物。芳基烷基可以包括7至20个碳原子，例如，烷基部分是1至6个碳原子，且芳基部分是6至14个碳原子。
“芳基烯基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子，还有sp2碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环烯基。芳基烯基的芳基部分可以包括，例如本文公开的芳基中的任一个，且芳基烯基的烯基部分可以包括，例如本文公开的烯基中的任一个。芳基烯基可以包括8至20个碳原子，例如，烯基部分是2至6个碳原子，且芳基部分是6至14个碳原子。
“芳基炔基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子，还有sp碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环炔基。芳基炔基的芳基部分可以包括，例如本文公开的芳基中的任一个，且芳基炔基的炔基部分可以包括，例如本文公开的炔基中的任一个。芳基炔基可以包括8至20个碳原子，例如，炔基部分是2至6个碳原子，且芳基部分是6至14个碳原子。
涉及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别意指，除另有说明之外，其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替的烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限于，-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb 2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb 2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(=NRb)NRb 2，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基还可以被类似地取代。除非另外表明，否则当术语“取代的”与具有能够取代的两个或更多个部分的基团例如芳基烷基结合使用时，取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。
如本文使用的术语“前药”是指当被施用至生物体系时由于自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物物质，即，活性成分的任何化合物。前药因此是共价改性的类似物或治疗活性化合物的潜在形式。
本领域技术人员将认识到，式I-XIV的化合物的取代基和其它部分应被选择为提供这样的化合物，其足够稳定以提供可以被配制成可接受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物。具有这样的稳定性的式I-XIV的化合物预期落在本发明的范围内。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子例如O、N或S代替的烷基。例如，如果连接至母体分子的烷基的碳原子被杂原子(例如，O、N或S)代替，则所得到的杂烷基分别是烷氧基(例如，-OCH3等)、胺(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如，-SCH3)。如果没有连接至母体分子的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)代替，则所得到的杂烷基分别是烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如、-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)代替，则所得到的杂烷基分别是羟基烷基(例如，-CH2CH2-OH)、氨基烷基(例如，-CH2NH2)或烷基巯基基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂烷基可以具有，例如，1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。C1-C6杂烷基意指具有1至6个碳原子的杂烷基。
如本文使用的“杂环”或“杂环基”包括作为实例且不限于在以下中描述的那些杂环：Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至现在)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文所定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3或4)碳原子已经被杂原子(例如O、N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳族环(即，杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文公开的包括羰基的任何取代基取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例是：
杂环的实例包括作为实例且不作为限制，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因（氮杂环辛烷）基(azocinyl)、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基：
作为实例且不作为限制，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
作为实例且不作为限制，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基(1-aziridyl)、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“杂环基烷基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烷基(即，杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括但不限于，杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1-基以及类似物，其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基、包括描述在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中的那些。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基烷基的烷基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包含3-20个碳原子，例如，芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括，作为举例且不作为限制，5-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等、6-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、哒嗪基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。
“杂环基烯基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，还有sp2碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烯基(即，杂环基-亚烯基-部分)。杂环基烯基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基、包括描述在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中的那些；杂环基烯基的烯基部分包括本文公开的任意烯基。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基烯基的烯基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烯基包含4-20个碳原子，例如杂环基烯基的烯基部分为2-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。
“杂环基炔基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，还有sp碳原子)键合的氢原子中的一个被代替的无环炔基(即，杂环基-亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基、包括描述在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中的那些，且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任意炔基。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的炔基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4-20个碳原子，例如杂环基炔基的炔基部分为2-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。
“杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基等。
术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤（acetylenicpurine）、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰胺基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5-碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。另外的非经典嘌呤碱基包括吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪和[1,2,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪，所有这些任选地被取代。式II的嘌呤和嘧啶碱基与核糖或其类似物通过碱基的氮原子或碳原子连接。必要或需要时可保护碱基上的官能氧和氮基团。适当的保护基为本领域技术人员所熟知，并且包括但不限于三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基例如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环烯基，环烷二烯基等)或芳族环，其中具有3-7个碳原子的作为单环，具有7-12个碳原子的作为双环，和具有高达约20个碳原子的作为多环。单环碳环具有3-7个环原子，更典型的是具有5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统；或9或10个环原子，排列为双环[5,6]或[6,6]系统或螺-稠合环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、四氢萘和十氢萘。
“碳环基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子中的一个被本文所述的碳环基代替的无环烷基。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
“芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基，其中氢原子(其可以与碳原子或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基的碳原子或杂烷基的杂原子键合，条件是所得芳基杂烷基提供化学上稳定的部分。例如，芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，上述通式中的任意亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。
“杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中氢原子已经被如本文所定义的杂芳基代替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。
涉及式I-XIV化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选地取代的芳基)是指这样的部分，其中所有取代基是氢，或其中该部分的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些)代替。
涉及式I-XIV化合物的具体部分的术语“任选地被代替的”(例如，所述(C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替)意指(C1-C8)烷基的亚甲基中的一个或多个可以被0、1、2个或更多个指定的基团(例如，-O-、-S-或-NRa-)代替。
涉及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子，其插入所述部分的第一个碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此，作为实例且不作为限制，在烷基部分-CH2(C*)H2(C*)H2CH3或亚烷基部分-CH2(C*)H2(C*)H2CH2-中，C*原子将被视为非末端碳原子。
“连接物(linker)”或“连接基(link)”是指包含共价键或原子链的化学部分。连接物包括烷氧基(例如，聚亚乙基氧基(polyethyleneoxy)，PEG，聚亚甲基氧基(polymethyleneoxy))和烷氨基(例如，聚亚乙基氨基(polyethyleneamino)，JeffamineTM)的重复单位；和二酸酯和酰胺(包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。
术语例如“氧-连接的”、“氮-连接的”、“碳-连接的”、“硫-连接的”或“磷-连接的”是指，如果通过使用一个部分中的超过一类的原子可以形成2个部分之间的键，则在所述部分之间形成的键通过指定的原子。例如，氮-连接的氨基酸通过氨基酸的氮原子键合，而不是通过氨基酸的氧或碳原子。
式I-XIV化合物的一些实施方案包括部分
所述部分可包含天然存在的α-氨基酸的氮-连接的酯的基团。天然存在的氨基酸的实例包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸，精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和牛磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R6所描述的那些中的任一种，特别地是其中R6是任选地取代的(C1-C8)烷基的那些。
除非另有说明，否则式I-XIV化合物的碳原子意在具有化合价4。在某些其中碳原子不具有足够数目的结合变量来生成4个化合价的化学结构表示中，提供4个化合价所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。例如，具有与
相同的意思。
“保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是，用作合成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去受保护的策略是本领域熟知的。参见：“Protective Groups in Organic Chemistry”，Theodora W.Greene(John Wiley&Sons、Inc.，New York，1991。保护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，辅助希望的化学反应的功效，例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能团的反应性以外，化合物官能团的保护会改变其它物理性质，例如极性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。
受保护的化合物也可以表现出改变的，且在有些情况下优化的体外和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶降解或扣留的抗性。在该作用中，具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一个功能是，将母体药物转化成前药，由此前药在体内转化后释放出母体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地被吸收，前药可以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下)或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体，在去保护后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要，尽管通常更希望这样，如果产物是药理学上无害的。
“前药部分”是指，在代谢过程中，全身地，在细胞内，通过水解、酶切割，或通过一些其它过程，从有活性的抑制性化合物分离出的不稳定的官能团(Bundgaard，Hans，Textbook of DrugDesign and Development(1991)中的“Design and Application of Prodrugs”，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，编辑Harwood AcademicPublishers，113-191页)。能对本发明的膦酸酯前药化合物产生酶激活机制的酶包括，但不限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶(phosphase)。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲脂性，以优化药物递送、生物利用度和功效。
前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感。或者，前药部分可以对酶促切割敏感，例如乳酸酯或膦酰胺酯(phosphonamidate)-酯基团。
应当指出，本发明包括，在I-IV范围内的化合物和其药学上可接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物。这些对映异构体和非对映异构体的所有混合物都在本发明的范围内。
式I-XIV化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型现象是指晶体化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型现象可以源自晶体堆积中的差异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多晶型现象)。本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于晶体堆积中的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I-IV化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。
式I-XIV化合物和其药学上可接受的盐还可以作为无定形固体存在。本文使用的无定形固体是这样的固体，其中所述固体中的原子的位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。可以使用包括溶剂在内的添加剂，建立本发明的无定形形式。本发明包含式I-IV化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。
包含选择的取代基的式I-XIV化合物具有递归度。在该上下文中，“递归取代基”是指，取代基可再引用其本身的另一实例。由于这些取代基的递归性质，理论上，在任何指定的实施方案中可存在大量化合物。药物化学领域的普通技术人员懂得，这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合理限制。这些性质包括，作为实例且不作为限制，物理性质例如分子量、溶解度或logP，应用性质例如针对预期目标的活性，和实践性质例如易于合成。递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中的存在程度，它们可引用它们自身的另一例子0、1、2、3或4次。
与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。
任意提及本文所述的本发明的化合物也包括提及其生理上可接受的盐。本发明的化合物的生理上可接受的盐的实例包括源自适当碱的盐，所述碱例如碱金属或碱土金属(例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2)、铵和NRa 4 +(其中Ra如本文所定义)。氮原子或氨基团的生理上可接受的盐包括：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸例如，醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、羟乙磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、羟乙酸、2-羟基-3-萘甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸、硬脂酸、苯二甲酸、苦杏仁酸、乳酸、乙磺酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等；和(c)与元素阴离子形成的盐，所述元素阴离子例如，氯、溴和碘。羟基化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与诸如Na+和NRa 4 +的适当阳离子的组合。
对于治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐是生理上可接受的，即它们是源自生理上可接受的酸或碱的盐。但是，也可以将不是生理上可接受的酸或碱的盐用于，例如，制备或纯化生理上可接受的化合物。所有盐，无论是否源自生理上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
最后，应当理解，本文的组合物包含处于它们的未离子化以及两性离子形式的本发明化合物，和本发明化合物与化学计量的水的组合，如水合物形式。
由式I-XIV例证的本发明的化合物可以具有手性中心，例如手性碳或磷原子。例如，式I-XIV的磷原子可以是手性的，因为它们具有四个不同的取代基。本发明化合物因此包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括在任何或所有的不对称的手性原子处富集或拆分的旋光异构体。换句话说，与描述近似的手性中心以手性异构体或外消旋的混合物形式提供。外消旋的和非对映异构体的混合物，以及分离或合成的、基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体的单独的旋光异构体，都在本发明的范围之内。通过公知技术将外消旋混合物分离为它们的单独的、基本上旋光纯的异构体，所述公知技术例如，分离与旋光活性助剂(例如酸或碱)形成的非对映异构体的盐，之后将其转变回旋光活性物质。在多数情况下，从所需原料的适当的立体异构体开始，通过立体特异性反应，合成所需的旋光异构体。
术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可重叠性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可重叠的分子。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质、反应性和生物性质。例如，当磷原子具有四个不同的取代基时，式I-XIV化合物可以具有手性磷原子，例如式XIV，其中手性是R或S。当式IV的氨基磷酸酯的氨基酸的Rc和Rd不同时，分子中存在两个手性中心，导致化合物的可能的非对映异构体混合物，例如R,S；S,R；S,S和R,R异构体。采用高分辨率的分析方法例如电泳、结晶和/或色谱法，可以分离非对映异构体的混合物。非对映异构体可以具有不同的物理属性，例如但不限于，溶解度、化学稳定性和结晶度，且还可以具有不同的生物学性质，例如但不限于，酶促稳定性、吸收和代谢稳定性。
“对映异构体”指为互相非可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本文应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker编，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l、D和L或(+)和(-)被用于指示平面偏振光被化合物旋转的标志，S、(-)或l表示化合物是左旋的，而字首带R、(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学构造来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物种的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
每当本文描述的化合物被多于一个相同的指定基团(例如，“Ra”或“R1”)取代时，应当理解，这些基团可相同或不同，即，各个基团被独立选择。波浪线
表示与相邻的子结构、基团、部分或原子连接的共价键部位。
在某些情况下，本发明的化合物也可以以互变异构体的形式存在。尽管只可描述一种离域的共振结构，但所有这些形式都在本发明的范围之内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体，它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围之内。
本领域技术人员将认识到核苷碱基例如吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪核苷可以互变异构形式存在。例如，但不限于，结构(a)和(b)可具有等效的互变异构形式，如下所示：
本文公开的所有实施方案中的杂环和核碱基的所有可能互变异构体形式在本发明的范围之内。
式I-XIV化合物还包括掺入在特定分子中指定的原子的同位素的分子。这些同位素的非限制性实例包括D、T、14C、13C和15N。本发明提供这些分子的所有此类同位素变化。
实施例
在描述实验细节时，使用了某些缩写和缩略词。尽管它们中的大多数能被本领域技术人员所理解，但表1包含了这些缩写和缩略词的列表。
表1.缩写和缩略词的列表。
| 缩写 | 含义 |
| Ac2O | 乙酸酐 |
| AIBN | 2,2’-偶氮二(2-甲基丙腈) |
| Bn | 苄基 |
| BnBr | 苄基溴 |
| BSA | 双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺 |
| BzCl | 苯甲酰氯 |
| CDI | 碳酰二咪唑 |
| DABCO | 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 |
| DBN | 1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 |
| DDQ | 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 |
| DBU | 1,5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-5-烯 |
| DCA | 二氯乙酰胺 |
| DCC | 二环己基碳二亚胺 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMAP | 4-二甲基氨基吡啶 |
| DME | 1,2-二甲氧基乙烷 |
| DMTCl | 二甲氧基三苯甲基氯 |
| DMSO | 二甲亚砜 |
| DMTr | 4,4’-二甲氧基三苯甲基 |
| DMF | 二甲基甲酰胺 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| ESI | 电喷射离子化 |
| HMDS | 六甲基二硅氮烷 |
| HPLC | 高压液相色谱法 |
| LDA | 二异丙基氨基锂 |
| LRMS | 低分辨率质谱 |
| MCPBA | 间氯过苯甲酸 |
| MeCN | 乙腈 |
| MeOH | 甲醇 |
| MMTC | 单甲氧基三苯甲基氯 |
| m/z或m/e | 质荷比 |
| MH+ | 质量+1 |
| MH- | 质量-1 |
| MsOH | 甲磺酸 |
| MS或ms | 质谱 |
| NBS | N-溴琥珀酰亚胺 |
| rt或r.t. | 室温 |
| TBAF | 氟化四丁铵 |
| TMSCl | 氯代三甲基硅烷 |
| TMSBr | 溴代三甲基硅烷 |
| TMSI | 碘代三甲基硅烷 |
| TEA | 三乙胺 |
| TBA | 三丁胺 |
| TBAP | 三丁基焦磷酸铵 |
| TBSCl | 叔丁基二甲基甲硅烷基氯 |
| TEAB | 三乙基碳酸氢铵 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| TLC或tlc | 薄层色谱法 |
| Tr | 三苯基甲基 |
| Tol | 4-甲基苯甲酰基 |
| δ | 每百万份，离四甲基硅烷的低场 |
化合物的制备
化合物1a-1f
在0℃、使用滴液漏斗在30min期间内向1a(22.0g,54.9mmol，根据在J.O.C.,2004,6257中描述的程序制备)在甲醇(300mL)中的溶液逐滴加入乙酰氯(22mL)，然后在室温搅拌16h。将混合物浓缩，再溶解于乙酸乙酯(400mL)中，用冰冷的2N NaOH洗涤，并浓缩至干，提供为油状物的粗甲基醚1b。MS=437.2(M+Na+)。
向1b(获自先前步骤)在甲醇(300mL)中的溶液加入在甲醇(20mL,10mmol)中的0.5M甲醇钠溶液，在室温搅拌16h。将溶液用4.0N HCl在二噁烷(2.5mL,10mmol)中的溶液淬灭。然后浓缩混合物，提供粗1c。MS=201.0(M+Na+)。
将1c(获自先前步骤)、Tritron X-405(70%水溶液，6.0g)、50%KOH(于水中，85g)在甲苯(500mL)中的混合物加热至回流，采用附接的Dean-Stark分离器。1h后收集~25mL水，加入苄基氯(33g,260mmol)并继续在搅拌下回流16h。然后将混合物冷却并在乙酸乙酯(400mL)和水(300mL)之间分配。将有机层用水(300mL)洗涤，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(~20%EtOAc/己烷)纯化残余物，提供为油状物的甲基醚1d(22.0g，三步为89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.3(m,15H),4.5-4.9(m,7H),4.37(m,1H),3.87(d,1H),3.56(m,2H),3.52(s,3H),1.40(s,3H)。
向1d(22.0g,49.0mmol)在乙酸(110mL)中的溶液加入~3M硫酸(通过混合4.8g浓硫酸与24mL水来制备)并在70℃搅拌8h。将混合物浓缩至~20mL的体积，并在乙酸乙酯与冰冷的2N NaOH之间分配。将乙酸乙酯层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(~35%EtOAc/己烷)纯化，提供油状物的1e(17.0g,80%)。MS=457.2(M+Na+)。
在氩气下在室温向1e(45g,104mmol)在DMSO(135mL)中的溶液逐滴加入乙酸酐(90mL,815mmol)。将混合物在室温搅拌16h，然后在搅拌下倒入冰水(1L)中。冰完全融化(30min)后，加入乙酸乙酯(~500mL)。将有机层分离。将该萃取过程重复三次(3x500mL)。将有机萃取液合并并浓缩。通过硅胶柱色谱法(~20%EtOAc/己烷)纯化残余物，提供为油状物的1f(39g,88%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.3(m,15H),4.4-4.8(m,7H),4.08(d,J=7.5Hz,1H),3.75(dd,J=2,4,11.4Hz,1H),3.64(dd,J=5.4,11.4Hz,1H),1.51(s,3H)。
化合物2
向干燥、经氩气吹扫的圆底烧瓶(100mL)加入7-溴-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基胺(234mg,1.10mmol)(根据WO2007056170制备)和无水THF(1.5mL)。然后加入TMSCl(276μL,2.2mmol)并将反应混合物搅拌2h。将烧瓶置于干冰/丙酮浴(~-78℃)中并逐滴加入BuLi(2.5mL,4.0mmol,1.6M己烷溶液)。1h后，将1f(432.5mg,1.0mmol)在THF中的溶液冷却至0℃，然后逐滴加至反应烧瓶。在-78℃搅拌1h后，将烧瓶升温至0℃并加入饱和NH4Cl(5mL)以淬灭反应。用EtOAc萃取有机物(3x10mL)并用MgSO4干燥合并的有机层。在减压下除去溶剂并使用快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗物质。分离560mg(90%)2a，为两种端基异构体的混合物。LC/MS=567.2(M+H+)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.85(m,1H),7.27(m,15H),7.01(m,1H),6.51(m,1H),4.66(m,8H),4.40(m,2H),3.79(m,3H),1.62(s,2’-CH3，来自一个端基异构体),1.18(s,2’-CH3，来自另一个端基异构体)。
2a的替代程序
向干燥、经氩气吹扫的圆底烧瓶加入7-溴-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基胺(9.6g,45mmol)和无水THF(60mL)。然后加入TMSCl(12.4mL,99mmol)并将反应混合物搅拌2h。将烧瓶置于干冰/丙酮浴(~-78℃)中并逐滴加入BuLi(98mL,158mmol,1.6M己烷溶液)。1h后，在-78℃经插管将反应混合物加至1f(13.0g,30mmol)在THF中的溶液。-78℃搅拌2h后，将烧瓶升温至0℃。加入饱和NH4Cl(150mL)以淬灭反应。用EtOAc(3x100mL)萃取有机物并用MgSO4干燥合并的有机层。在减压下除去溶剂并使用快速硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗物质。分离7.5g(44%)期望物质2a。LC/MS=567.2(M+H+)。
化合物5
在0℃、向化合物2a(1g,1.77mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液加入TMSCN(1.4mL,10.5mmol)和BF3-Et2O(1mL,8.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后在室温再搅拌0.5h。在0℃将溶液用NaHCO3淬灭反应，并用CH3CO2Et稀释。将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过用CH3CO2Et-己烷(1:1至2:1)洗脱的硅胶色谱法纯化，以得到为异构混合物的期望化合物5a(620mg,61%)。MS=576.1(M+H+)。
在-78℃、向化合物5a(150mg,0.26mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液加入BCl3(2mL,1M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。在-78℃通过逐滴加入TEA(2mL)和MeOH(5mL)淬灭反应。将混合物升温至室温，蒸发并与MeOH共蒸发数次。将残余物用NaHCO3(1g于10mL H2O中)处理，浓缩并通过HPLC纯化以得到期望产物化合物5(48mg,60%)。1H NMR(300MHz,D2O):δ7.74(s1H),6.76(d,J=5Hz,1H),6.73(d,J=5Hz,1H),4.1(m,1H),3.9(m,1H),3.8(m,2H),0.84(s,3H)。MS=305.9(M+H+)。也获得其它α-端基异构体(9mg,11%):1H NMR(300MHz,D2O):δ7.70(s1H),6.8(d,J=5Hz,1H),6.7(d,J=5Hz,1H),4.25(d,J=9Hz,1H),4.07(m,1H),3.85(m,1H),3.7(m,1H),1.6(s,3H)。MS=306.1(M+H+)。
将化合物A(商购可得，4.99g,23.8mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中并加入丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.98g,23.8mmol)。将所得澄清溶液在-78℃冷却30min。在15min内逐滴加入三乙胺(6.63mL,47.5mmol)。然后将混合物升温至室温。16h后，通过氩气流除去溶剂。将残余物再溶解于MTBE(25mL)中并在氩气下通过过滤除去不溶物。然后通过氩气流浓缩滤液并将粗产物B用于下一反应而不经进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.1-7.4(m,5H),5.1(m,1H),4.35(m,1H),4.15(m,1H),1.5(d,3H),1.2(m,6H)。31P NMR(121.4MHz,CDCl3):δ7.8和8.4(2s)。
将丙氨酸异丙酯盐酸盐(7.95g,47.4mmol)悬浮于二氯甲烷(100mL)中。加入化合物A(10g,47.4mmol)。然后在15min内逐滴加入三乙胺(13.2mL,95mmol)(内部反应温度；-10℃~-3℃)。当反应差不多完成(通过磷NMR)时，一次性加入固体形式的对硝基苯酚(6.29g,45.0mmol)。在15min期限内向所得浆料加入三乙胺(6.28mL,45mmol)，然后将混合物升温至室温。当反应完成时，加入MTBE(100mL)。通过过滤除去白色沉淀。将滤饼用MTBE洗涤(3x50mL)。将滤液和洗涤液合并，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(0至50%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，提供化合物C，为1:1比率的非对映异构体混合物(14.1g,77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.22(2d,2H),7.2-7.4(m,7H),5.0(m,1H),4.09(m,1H),3.96(m,1H),1.39(2d,3H),1.22(m,6H)。MS=409.0(M+H+),407.2(M-H+)。
化合物C的两种非对映异构体的分离
通过手性柱色谱法在下列条件下分离两种非对映异构体：
柱：Chiralpak IC,2x25cm
溶剂系统：70%庚烷和30%异丙醇(IPA)
流速：6mL/min.
每次运行的装载体积：1.0mL
装载样品的浓度：150mg/mL于70%庚烷和30%IPA中
(S)-化合物C：保留时间43min。31P NMR(161.9MHz,CDCl3):δ-2.99(s)。
(R)-化合物C：保留时间62min。31P NMR(161.9MHz,CDCl3):δ-3.02(s)。
或者，按照下列程序，通过结晶分离两种非对映异构体；
将化合物C溶解于乙醚(~10mL/克)中。在搅拌下，然后加入己烷直到溶液变得混浊。加入晶种(~10mg/克的化合物C)以促进结晶。将所得悬浮液轻轻地搅拌16h，冷却至~0℃，再搅拌2h，过滤以收集晶体物质(晶体物质的回收率为35%-35%)。晶体物质含有~95%(S)-化合物C和~5%(R)-化合物C。重结晶提供99%非对映异构体纯(S)-异构体。
化合物(S)-6
向干燥、经氩气吹扫的圆底烧瓶加入化合物5(1.0g,3.28mmol)和无水THF(15mL)。将浆料搅拌10min，并在室温将烧瓶置于水浴中。逐滴加入叔丁基氯化镁的THF溶液(1.0M,4.91mL)，并将混合物再搅拌10min。然后加入(S)-C(2.68g,6.55mmol)在THF(10mL)中的溶液。将烧瓶置于预设为50℃的加热油浴中并搅拌混合物直至化合物1差不多耗尽。~2.5h后，将反应混合物冷却至室温，加入甲醇(5mL)。在减压下除去溶剂并通过硅胶柱色谱法(70%乙酸乙酯/己烷以除去较少极性的杂质，10%甲醇/二氯甲烷以洗脱产物)纯化残余物，提供为灰白色固体的(S)-6(1.45g,77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.89(s,1H),7.84(brs,2H),7.36(t,2H),7.23(d,2H),7.17(t,1H),6.87(d,J=4.4Hz,1H),6.74(d,J=4.4Hz,1H),6.02(dd,1H),5.96(s,1H),5.41(d,1H),4.82(m,1H),4.38(dd,1H),4.22(q,1H),4.16(m,1H),3.81(m,1H),3.67(dd,1H),1.22(d,3H),1.11(dd,6H),0.89(s,3H)。31P NMR(161.9MHz,DMSO-d6):δ3.99(s)。MS=575.0(M+H+),572.7(M-H+)。
化合物(S)-8
向干燥、经氩气吹扫的圆底烧瓶加入化合物7(根据J.Med.Chem.,2005,48,5504-5508制备，100mg,0.38mmol)、无水THF(3mL)和无水NMP(1mL)。将浆料搅拌10min并在室温将烧瓶置于水浴中。逐滴加入叔丁基氯化镁的THF溶液(1.0M,0.76mL)，并将混合物再搅拌10min。然后加入(S)-C(313mg,0.76mmol)在THF(2mL)中的溶液。将烧瓶置于预设为55℃的加热油浴中并搅拌混合物直至化合物7差不多耗尽。~2.5h后，将反应混合物冷却至室温，加入甲醇(1mL)。在减压下除去溶剂并通过RP-HPLC、接着硅胶柱色谱法纯化残余物，提供(S)-8(130mg,65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(brs,1H),7.46(d,1H),7.2-7.4(m,5H),6.28(d,1H),5.70(dd,1H),5.01(m,1H),4.49(m,2H),3.8-4.1(m,4H),1.41(d,3H),1.35(d,3H),1.24(d,6H)。31P NMR(162.1MHz,CDCl3):δ3.70(s)。MS=530.0(M+H+),528.0(M-H+)。手性HPLC保留时间(Chiralpak AS-H,250x4.6mm5微米，100%CH3CN,1mL/min流速)；6.5min vs.5.2min，R-异构体)。
使用对于制备化合物(S)-C或化合物(R)-C所述的一般程序，可制备化合物10-24。
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
使用对于制备化合物(S)-6所述的一般程序，可使用化合物(S)-C或化合物(R)-C制备化合物25-38。
化合物25
化合物26
化合物27
化合物28
化合物29
化合物30
化合物31
化合物32
化合物34
化合物35
化合物36
化合物37
化合物38
Claims (36)
1.一种用于制备式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐或酸的方法：
其中：
每个R1、R2、R7、R22、R23或R24独立地是H、OR11、NR11R12、C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、C(O)OR11、OC(O)OR11、S(O)nRa、S(O)2NR11R12、N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基；
或相邻碳原子上的任何两个R1、R2、R7、R22、R23或R24当合在一起时为–O(CO)O-或-O(CR11R12)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起形成双键；
每个碱基独立地是天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱基，其通过碳或氮原子连接于呋喃糖环；
前提条件是碱基不是尿嘧啶；
每个n独立地是0、1或2；
每个Ra、R4或R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
每个Rc或Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd不相同；
每个R5独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可任选地被-O-、-S(O)n-或–NRa-代替；且
其中每个Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra：
所述方法包括：
(a)提供式II化合物
和
(b)用式IIIa化合物和碱处理所述式II化合物
由此形成式Ia化合物或
(c)用式IIIb化合物和碱处理式II化合物
由此形成式Ib化合物；
其中：
每个Ar是(C6-C20)芳基或杂芳基，其中所述(C6-C20)芳基或杂芳基被一个或多个卤素、NO2或(C1-C8)卤代烷基取代并且任选地被一个或多个CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，前提条件是Ar与R4不同。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式Ia为式IVa，式Ib为式IVb且式II为式V：
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中碱基选自由以下组成的组：
其中：
每个X1独立地是N或CR10；
每个X2独立地是NR11、O或S(O)n；
每个R8独立地是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11；
每个n独立地是0、1或2；
每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11；
每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可任选地被-O-、-S(O)n-或–NRa-代替；
其中每个Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra；且
前提条件是碱基不是尿嘧啶。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中碱基选自由以下组成的组：
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中式Ia为式VIa，式Ib为式VIb且式II为式VII：
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中式Ia为式XIa，式Ib为式XIb且式II为式XII：
其中：
每个R1独立地是H、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基或任选取代的(C2-C8)炔基；
每个R2独立地是卤素或OR11；
每个R5是H；且
每个R22是OR11。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中式Ia为式XIIIa，式Ib为式XIIIb且式II为式XIV：
其中：
每个R1独立地是H、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基或任选取代的(C2-C8)炔基；
每个R2独立地是卤素或OR11；
每个R5是H；且
每个R22是OR11。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R1是H、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基或任选取代的(C2-C8)炔基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中R1是H、CH3或F。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每个R5、R23和R24是H。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中R6是任选取代的(C1-C8)烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中R8是NR11R12或OR11。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中R9是H或NR11R12。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中当R8或R9是OR11或NR11R12时，则所述OR11或NR11R12的每个R11和R12是H。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中R8是NH2且R9是H。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中R4是任选取代的(C6-C20)芳基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，还包括制备式IIIa或式IIIb的化合物的方法
其中：
每个Ra、R4或R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
每个Rc或Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd不相同；
每个R5独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
其中每个Rc、Rd、R4、R5或R6的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra；且
每个Ar是(C6-C20)芳基或杂芳基，其中所述(C6-C20)芳基或杂芳基被一个或多个卤素、NO2或(C1-C8)卤代烷基取代并且任选地被一个或多个CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，前提条件是Ar与R4不同；
所述方法包括：
(d)提供式VIII的非对映异构体化合物
和
(e)将所述式VIII化合物溶解于适合溶剂中并且通过加入C5-C8烃或C5-C8环烃来诱发结晶；
由此形成式IIIa或式IIIb的纯非对映异构体。
19.根据权利要求18所述的方法，其中将所述式VIII化合物溶解于醚溶剂中并且通过加入C5-C8烃来诱发结晶。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中将所述式VIII化合物溶解于乙醚或甲基叔丁基醚中并且通过加入己烷来诱发结晶。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的方法，其中将所述式VIII化合物溶解于乙醚中并且通过加入己烷来诱发结晶。
22.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，还包括制备式VIII化合物的方法
其中：
每个Ra、R4或R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
每个Rc或Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd不相同；
每个R5独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
其中每个Rc、Rd、R4、R5或R6的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra；且
每个Ar是(C6-C20)芳基或杂芳基，其中所述(C6-C20)芳基或杂芳基被一个或多个卤素、NO2或(C1-C8)卤代烷基取代并且任选地被一个或多个CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，前提条件是Ar与R4不同；
所述方法包括：
(f)提供式IX的手性纯氨基酸酯或其盐
(g)在碱的存在下用式X化合物处理式IX化合物
其中每个X3是卤素；和
(h)用ArOH处理所得混合物；
由此形成式VIII化合物。
23.一种制备式IIIa或式IIIb的化合物或其盐或酯的方法
其中：
每个Ra、R4或R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
每个Rc或Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd不相同；
每个R5独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
其中每个Rc、Rd、R4、R5或R6的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra；且
每个Ar是(C6-C20)芳基或杂芳基，其中所述(C6-C20)芳基或杂芳基被一个或多个卤素、NO2或(C1-C8)卤代烷基取代并且任选地被一个或多个CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，前提条件是Ar与R4不同；
所述方法包括：
(d)提供式VIII的非对映异构体化合物
和
(e)将所述式VIII化合物溶解于适合溶剂中并且通过加入C5-C8烃或C5-C8环烃来诱发结晶；
由此形成式IIIa或式IIIb的纯非对映异构体。
24.根据权利要求23所述的方法，其中将所述式VIII化合物溶解于醚溶剂中并且通过加入C5-C8烃来诱发结晶。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中将所述式VIII化合物溶解于乙醚或甲基叔丁基醚中并且通过加入己烷来诱发结晶。
26.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中将所述式VIII化合物溶解于乙醚中并且通过加入己烷来诱发结晶。
27.根据权利要求23-26中任一项所述的方法，还包括制备式VIII化合物或其盐或酯的方法
其中
每个Ra、R4或R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
每个Rc或Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd不相同；
每个R5独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
其中每个Rc、Rd、R4、R5或R6的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra；且
每个Ar是(C6-C20)芳基或杂芳基，其中所述(C6-C20)芳基或杂芳基被一个或多个卤素、NO2或(C1-C8)卤代烷基取代并且任选地被一个或多个CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，前提条件是Ar与R4不同；
所述方法包括：
(f)提供式IX的手性纯氨基酸酯或其盐
(g)在碱的存在下用式X化合物处理式IX化合物
其中每个X3是卤素；和
(h)用ArOH处理所得混合物；
由此形成式VIII化合物。
28.根据权利要求18-27中任一项所述的方法，其中所述式IIIa或式IIIb的化合物为
或其盐或酯；
其中：
每个Ra、R4或R6独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
每个Rc或Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd不相同；
每个R5独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；
其中每个Rc、Rd、R4、R5或R6的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra；且
每个Ar是(C6-C20)芳基或杂芳基，其中所述(C6-C20)芳基或杂芳基被一个或多个卤素、NO2或(C1-C8)卤代烷基取代并且任选地被一个或多个CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，前提条件是Ar与R4不同。
29.根据权利要求18-28中任一项所述的方法，其中R5是H且Rc或Rd中的一个是H。
30.根据权利要求18-29中任一项所述的方法，其中R6是任选取代的(C1-C8)烷基且R4是任选取代的(C6-C20)芳基。
31.根据权利要求18-30中任一项所述的方法，其中R4是任选取代的苯基。
32.根据权利要求18-31中任一项所述的方法，其中Rc或Rd中的一个是H且Rc或Rd中的另一个是CH3。
33.根据权利要求18-32中任一项所述的方法，其中Ar是任选取代的对硝基苯基。
34.根据权利要求18-33中任一项所述的方法，其中与Rc和Rd直接连接的碳的手性是S。
35.根据权利要求18-34中任一项所述的方法，其中与Rc和Rd直接连接的碳的手性是R。
36.根据权利要求18-35中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：
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