CN113754692A - 瑞德西韦中间体(s,s)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法 - Google Patents
瑞德西韦中间体(s,s)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113754692A CN113754692A CN202010495795.3A CN202010495795A CN113754692A CN 113754692 A CN113754692 A CN 113754692A CN 202010495795 A CN202010495795 A CN 202010495795A CN 113754692 A CN113754692 A CN 113754692A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phosphoramidate
- chiral
- cdcl
- nmr
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000007036 catalytic synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 17
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 191
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 130
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 67
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- -1 imidazole compound Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 234
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 29
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 claims description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 3
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000004693 imidazolium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims description 2
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- CZPRYVBLOUZRGD-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CNCCCCNC CZPRYVBLOUZRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 208
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 62
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 53
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 34
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 34
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 34
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 34
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 33
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 33
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 7
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDYWXVDWKFAUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(N=C=O)C(Cl)=C1 VDYWXVDWKFAUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTJGBIGSNVJSDM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-isocyanatopropan-2-yl)-3-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)(C)N=C=O)=C1 RTJGBIGSNVJSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHHUGFJSEJSCGE-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-phenylbenzene Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 IHHUGFJSEJSCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEUFNKALUGDEMQ-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-1,3-di(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N=C=O FEUFNKALUGDEMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOHFCJRZNPHTL-UHFFFAOYSA-N OP(OC1=CC=CC=C1)(S)=S.Cl.Cl Chemical compound OP(OC1=CC=CC=C1)(S)=S.Cl.Cl ZLOHFCJRZNPHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGKJXQWZSFJEJ-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;butyl(trimethyl)azanium Chemical compound CCCC[N+](C)(C)C.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F XSGKJXQWZSFJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- SWRNIYAQKATHDJ-UHFFFAOYSA-N dichloro(dichlorophosphanyl)phosphane Chemical compound ClP(Cl)P(Cl)Cl SWRNIYAQKATHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HXVGHXDQGUPUKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N=C=O HXVGHXDQGUPUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSAFAYLZKCYUQW-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)carbamoyl chloride Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(Cl)=O RSAFAYLZKCYUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUPIHHYKUEXQD-UHFFFAOYSA-N n,n′-dimethyl-1,3-propanediamine Chemical compound CNCCCNC UQUPIHHYKUEXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- BIFDXOOJPDHKJH-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCCC1 BIFDXOOJPDHKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
- B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
- B01J31/0244—Nitrogen containing compounds with nitrogen contained as ring member in aromatic compounds or moieties, e.g. pyridine
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
- B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
- B01J31/0245—Nitrogen containing compounds being derivatives of carboxylic or carbonic acids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
- B01J31/0271—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0231
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0272—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255
- B01J31/0275—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255 also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0269
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
本发明提供了一种瑞德西韦中间体(S,S)‑氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，具体为，在惰性气体下，以(S)‑氨基丙酸‑(2)‑乙基丁酯、二氯化磷酸苯酯和4‑硝基苯酚为原料，碱和/或式Ⅰ所示的手性咪唑类化合物为催化剂
在溶剂中反应，得到式Ⅱ所示的(S,S)‑氨基磷酸酯
Description
技术领域
本发明涉及不对称催化合成技术领域，具体地，涉及一种瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，尤其是一种采用手性咪唑类不对称催化剂催化制备瑞德西韦(Remdesivir)重要中间体(S,S)-氨基磷酸酯的方法。
背景技术
(S,S)-氨基磷酸酯，分子式C21H27N2O7P，是制备治疗新冠肺炎病毒(COVID-19) 药物瑞德西韦(Remdesivir)的重要中间体。目前新冠病毒施虐全球，除一些有效的中药治疗方法，在研的抗病毒药物瑞德西韦对该新冠病毒也有一定治疗效果。因此，瑞德西韦及其重要中间体的高效合成受到科研人员和各公司的重视。通过二氯化磷酸苯酯与(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯不对称合成(S,S)-氨基磷酸酯则具有很大的社会价值、经济价值和研究价值。
经过对现有技术的检索，目前有关(S,S)-氨基磷酸酯合成的文献报道很少，所有目前报道的方法(US2013/143835；WO2013/84165；US2015/133395；WO2016/69826； Journalof Medicinal Chemistry,2017,60,1648；WO2017/184668；US2017/71964； WO2018/204198；WO2020/2469；)都是生成的是消旋的产物，就是通过手性原料(S)- 氨基丙酸-(2)-乙基丁酯与二氯化磷酸苯酯反应后，进行拆分。现在为止，还没有不对称的方法来合成(S,S)-氨基磷酸酯的报道。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法。
本发明的目的是通过以下方案实现的：
本发明提供一种瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，具体为，在惰性气体下，以(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯、二氯化磷酸苯酯和4-硝基苯酚为原料，碱和/或式Ⅰ所示的手性咪唑类化合物为催化剂
在溶剂中反应，得到式Ⅱ所示的(S,S)-氨基磷酸酯
所述(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯，纯度为99wt％，对映体的比例(S/R)是95:5～99:1。分别单独在手性咪唑类化合物催化剂的催化下或在一定碱的作用下都能优势选择性地合成(S,S)-氨基磷酸酯，得到 dr值在1：1～2.5：1，而同时在手性咪唑类化合物催化剂的催化下和碱的作用下，会有更好的dr值，最高达到5.5：1。
本发明中，通过手性咪唑类催化剂催化(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯、二氯化磷酸苯酯和4-硝基苯酚合成式Ⅱ所示的(S,S)-氨基磷酸酯的反应方法，反应式如下：
进一步地，所述手性咪唑类化合物催化剂
R选自以下取代基：
和
的一种。
20种(C1～C20)手性咪唑类化合物催化剂的结构式如下所示：
所述手性咪唑催化剂优选为C3～C5，C10～C15，C17～C18，更优选为C3，C12， C13，C14,C15，C17，进一步优选为C3，C14，C15。
进一步地，所述碱为有机碱或者无机碱。
进一步地，所述有机碱为具有取代基的伯、仲、叔、季胺以及其二胺，所述取代基为包含1至10个碳的脂肪取代基或者芳香烃取代基；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸氢二钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的至少一种。
进一步地，所述有机碱为三乙胺、乙二胺、四甲基乙二胺、三甲基乙二胺、N,N'- 二甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、N-甲基乙二胺、N,N'-二甲基-1,3-丙二胺和N,N'- 二甲基-1,4-丁二胺等中的至少一种。
进一步地，所述溶剂为极性溶剂、非极性溶剂和离子液体溶剂中的至少一种。
进一步地，所述非极性溶剂为甲苯、乙醚或四氢呋喃；所述极性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO或乙腈。所述离子液体溶剂为咪唑鎓盐离子液体、铵盐离子液体、哌啶鎓盐离子液体、硫鎓盐离子液体、吗啉盐离子液体、季磷盐离子液体、吡咯烷鎓盐离子液体或吡啶鎓盐离子液体。溶剂优选为甲苯、二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇和三氟乙醇中的一种或两种或多种，更优选为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇和三氟乙醇，进一步优选为甲苯、二氯甲烷和乙醇。
进一步地，所述手性咪唑类化合物催化剂与(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯的摩尔比为1:5～1000，优选为1:50～1000，更优选为1:50～400，特别优选为1:50～200；(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯、二氯化磷酸苯酯和4-硝基苯酚的摩尔比为1：(1-1.2)： (1-1.2)。
进一步地，不对称催化反应是将(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯溶解于溶剂中进行的，所以在反应前，先将所述(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯溶解在所述溶剂中配成溶液，(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯溶液的浓度为5％～80％，优选10％～60％。
进一步地，不对称催化合成方法的反应温度为-100℃～180℃，优选为-80～ 80℃，更优选的反应温度为-80～30℃；反应时间为1～72小时，优选为5～60小时，进一步优选为5～36小时，更进一步优选为6～24小时，特别优选为10～24 小时。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、本发明运用手性催化剂，在工业上较成熟的不对称技术，成功地高收率、高对映选择性地获得(S,S)-氨基磷酸酯；
2、本发明采用设计合成的新型手性咪唑类化合物催化剂，合成路线简单，原料易得，降低了催化剂成本；
3、本发明采用手性咪唑类化合物催化剂进行催化合成(S,S)-氨基磷酸酯，直接得到优势富集的手性(S,S)-氨基磷酸酯，使产物的收率，从现有的26％提高到63％； dr值从1：1提高到5.5：1；
4、本发明合成方法原料易得，条件温和，操作简便，成本较低；产物易于分离，收率高，化学纯度和光学纯度高，易于工业化生产，具有好的工业应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明提供了一种不对称催化(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯、二氯化磷酸苯酯和4-硝基苯酚合成(S,S)-氨基磷酸酯的反应方法。在手性咪唑类催化剂的催化下和/或在碱的作用下，通过立体选择性合成(S,S)-氨基磷酸酯，实现(S,S)-氨基磷酸酯不对称合成的目的。该制备方法首次采用不对称催化的方法高效地制备了(S,S)-氨基磷酸酯，具有操作简单、高产率及好的对映选择性等优点。
下面将结合具体实施例对本发明做进一步详细描述。
以下实施例中，所采用的的20种(C1～C20)手性咪唑类化合物催化剂的结构式如下：
实施例1
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C1：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在 -78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011mol, 1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1equiv)， -78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为1.8/1。通过异丙醇重结晶，得到手性 (S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,1.6g，35％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H),7.36 (m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例2
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C2：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011mol, 1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1equiv)， -78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，过滤，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.1/1。通过异丙醇重结晶，得到手性 (S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,1.9g，42％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例3
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C3：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在 -78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011mol, 1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1equiv)， -78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为4.8/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)- 氨基磷酸酯(Ⅱ,2.6g，56％)1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H),7.36(m, 4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H),1.55-1.47 (m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz, CDCl3):δ-3.16。
实施例4
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C4：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011 mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.1/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.3g，52％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例5
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C5：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.01 1mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.5/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.3g，52％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例6
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C6：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011 mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为1.7/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,1.0g，23％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例7
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C7：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.01 1mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.7/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.3g，51％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例8
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C8：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011 mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.4/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.2g，48％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例9
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C9：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.01 1mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.9/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.6g，57％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例10
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C10：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011 mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.9/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.0g，45％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例11
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C11：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011 mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.1/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.6g，57％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例12
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C12：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011 mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为4.6/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.2g，49％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例13
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C13：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011 mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为4.9/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.2g，49％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例14
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C14：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011 mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为5.1/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.3g，51％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例15
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C15：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011 mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为5.5/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.7g，61％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例16
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C16：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷， 15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011 mol,1.1equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.7/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.3g，52％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2 Hz,2H),7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m, 1H),1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例17
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C17：
0.001mol,.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011 mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为4.6/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.1g，46％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例18
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C18：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在 -78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011mol, 1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为4.1/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)- 氨基磷酸酯(Ⅱ,2.4g，52％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H),7.36(m, 4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H),1.55-1.47 (m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz, CDCl3):δ-3.16。
实施例19
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C19：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011 mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.7/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.2g，48％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例20
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C20：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011 mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.9/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.3g，50％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例21
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三乙胺，0.011mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为1/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,1.1g，24％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.23(d,J＝9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m, 2H),4.00-3.91(m,1H),1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝ 7.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例22
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(N,N-二甲基乙二胺，0.0055mol,0.55equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr) 为2.5/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,1.4g，31％)1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H), 4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H),1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m, 4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例23
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C15：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC 检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.8/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,1.6g，36％) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H), 4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H),1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m, 3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例24
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C15：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(N,N-二甲基乙二胺，0.0055mol,0.55equiv)，搅拌反应3小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5 g，0.011mol,1.1equiv)，-78℃搅拌反应3小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为5.5/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.8g，63％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23 (d,J＝9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H), 4.00-3.91(m,1H),1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6 Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例25
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C15：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(乙二胺，0.011 mol,1.1equiv)，搅拌反应5小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应2小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.0/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.4g，53％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例26
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C15：
0.001mol,0.1equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(乙二胺，0.0055 mol,0.55equiv)，搅拌反应5小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-78℃搅拌反应2小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.2/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.5g，56％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例27
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C15：
0.0005mol,0.05equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入新蒸的脱气DCM(二氯甲烷，15 ml)，溶液在-78℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(乙二胺， 0.0055mol,0.55equiv)，搅拌反应2小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011 mol,1.1equiv)，-78℃搅拌反应2小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.4/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.6g，58％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2 Hz,2H),7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m, 1H),1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例28
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C15：
0.0005mol,0.05equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入15ml新蒸的脱气甲苯，溶液在 -90℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(四甲基乙二胺，0.005 5mol,0.55equiv)，搅拌反应2小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1 equiv)，-90℃搅拌反应2小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.5/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.7g，59％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例29
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C15：
0.0005mol,0.05equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入15ml新蒸的脱气DMF，溶液在 -50℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(三甲基乙二胺，0.0055 mol,0.55equiv)，搅拌反应12小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1equiv)，-50℃搅拌反应24小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.4/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.6g，57％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H), 7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H), 1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR (162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例30
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C15：
0.0005mol,0.05equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入15ml新蒸的脱气乙腈，溶液在-20℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.011mol,1.1equiv)，再滴加碱(N,N'-二甲基乙二胺， 0.0055mol,0.55equiv)，搅拌反应30小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.36g，0.01 mol,1.0equiv)，-20℃搅拌反应12小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.6/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.7g，59％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2 Hz,2H),7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m, 1H),1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例31
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C15：
0.0005mol,0.05equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入15ml新蒸的脱气二氯甲烷，溶液在-70℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.015mol,1.5equiv)，再滴加碱(N,N-二甲基乙二胺，0.0055mol,0.55equiv)，搅拌反应30小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g， 0.011mol,1.1equiv)，-50℃搅拌反应12小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为3.7/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,2.5g，56％)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d, J＝9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H), 4.00-3.91(m,1H),1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6 Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例32
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入15ml 1-甲基-3- 丙基咪唑四氟硼酸盐离子液体，溶液在-25℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.015mol,1.5 equiv)，再滴加碱(N,N'-二甲基-1,3-丙二胺，0.0055mol,0.55equiv)，搅拌反应24小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1equiv)，25℃搅拌反应24小时。 TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为1.7/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,1.6g，36％) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H), 4.16-4.13(m,1H),4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H),1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m, 3H),1.38-1.28(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例33
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C15：
0.0005mol,0.05equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入15ml 1-乙基-1-甲基吡咯烷鎓四氟硼酸盐离子液体，溶液在45℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.015mol,1.5equiv)，再滴加碱(碳酸氢钠，0.0055mol,0.55equiv)，搅拌反应24小时，吹拂氮气下，加入4- 硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1equiv)，45℃搅拌反应24小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.4/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,1.7g，38％)1H NMR(400MHz, CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H), 4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H),1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m, 4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-3.16。
实施例34
手性(S,S)-氨基磷酸酯的制备
在一个50mL双口反应瓶中，加入(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯(2.1g,0.01mol,1equiv)，
分子筛(3.0g)，手性咪唑类催化剂(C15：
0.0005mol,0.05equiv)，体系通过真空线，用氮气置换3次，加入15ml丁基三甲基铵双(三氟甲磺酰)亚胺离子液体，溶液在60℃下，注入二氯化磷酸苯酯(0.015mol,1.5equiv)，再滴加碱(碳酸钾，0.0055mol,0.55equiv)，搅拌反应18小时，吹拂氮气下，加入4-硝基苯酚(1.5g，0.011mol,1.1equiv)，60℃搅拌反应18小时。TLC检测反应结束，滴水进行淬灭，萃取，浓缩，柱层析得到产物氨基磷酸酯。非对映体过量值(dr)为2.8/1。通过异丙醇重结晶，得到手性(S,S)-氨基磷酸酯(Ⅱ,1.9g，42％)1H NMR(400MHz, CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2Hz,2H),7.36(m,4H),7.24-7.22(m,3H),4.16-4.13(m,1H), 4.10-4.08(m,2H),4.00-3.91(m,1H),1.55-1.47(m,1H)；1.45-1.40(m,3H),1.38-1.28(m, 4H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-3.16。
上述实施例中采用的手性咪唑类催化剂的制备方法如下：
实施例35：手性咪唑类催化剂C1的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4 mmol,1.0eq)、20mL二氯甲烷和三乙胺(1.08mL,7.2mmol,3.0eq)并搅拌5分钟。之后加入乙酸酐(0.34mL,3.6mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400 m2/g)分离得产物C1(305mg,产率76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),6.97 (s,1H),5.99(dd,J＝7.2Hz,2.4Hz,1H),4.22-4.11(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.14-3.01(m, 1H),2.61-2.49(m,1H),2.11(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,150.5,134.0, 115.2,66.6,42.4,34.3,20.5。
实施例36：手性咪唑类催化剂C2的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4 mmol,1.0eq)和30mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(116mg,2.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入溴化苄(0.43mL,3.6mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，纯乙酸乙酯为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C2(378mg,产率73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.41-7.27(m,5H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),4.90(d,J＝11.6Hz, 1H),4.83(dd,J＝7.2Hz,2.0Hz,1H),4.73(d,J＝11.6Hz,1H),4.21-4.13(m,1H), 3.96-3.89(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.67-2.59(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 153.5,137.9,133.8,128.4,128.1,127.7,115.0,71.1,70.8,43.1,35.3。
实施例37：手性咪唑类催化剂C3的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4 mmol,1.0eq)和30mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(116mg,2.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入二碳酸二叔丁酯(0.83mL,3.6mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析 (颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C3(385.0mg,产率71％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝1.2Hz,1H),6.93(d,J＝1.3Hz,1H),5.89(dd,J＝ 6.8,1.9Hz,1H),4.22–4.14(m,1H),4.03–3.95(m,1H),3.08–2.99(m,1H),2.69–2.61 (m,1H),1.50(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.7,150.8,134.9,115.4,82.9,69.3, 42.9,34.9,27.8。
实施例38：手性咪唑类催化剂C4的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4 mmol,1.0eq)、20mL二氯甲烷和三乙胺(1.68mL,12.1mmol,5.0eq)并搅拌5分钟。之后加入金刚烷酰氯(497mg,2.5mmol,1.05eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL 水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400 m2/g)分离得产物C4(392mg,产率57％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),6.96 (s,1H),5.96(dd,J＝7.4,2.9Hz,1H),4.20–4.10(m,1H),4.03–3.94(m,1H),3.14–3.03 (m,1H),2.50–2.40(m,1H),2.03–1.97(m,3H),1.92–1.86(m,6H),1.74–1.64(m,6H). 13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.3,151.4,134.8,115.5,66.9,43.0,40.9,39.0,38.8,36.7 36.5,35.3,28.2,28.0。
实施例39：手性咪唑类催化剂C5的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6 mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(77mg,1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入2,6-二异丙基苯异氰酸酯(0.52mL,2.4mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C5(402mg,产率76％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,1H),7.21(s,1H),7.17(s,1H),7.16(s,1H), 6.98(s,1H),6.46(s,1H),5.94(dd,J＝7.1,2.8Hz,1H),4.24–4.16(m,1H),4.04–3.96(m, 1H),3.22–3.09(m,3H),2.69–2.60(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H),1.19(d,J＝6.9Hz, 6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.7,151.2,146.8,134.8,130.5,128.4,123.5,115.6, 68.4,43.0,35.7,28.6,23.8,23.5。
实施例40：手性咪唑类催化剂C6的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6 mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(77mg,1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入异氰酸-2,4,6-三氯苯酯(538mg,2.4mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析 (颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C6(229mg,产率41％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.38(s,2H),7.16(s,1H),6.94(s,1H),5.98(dd, J＝7.3,2.7Hz,1H),4.22–4.14(m,1H),4.03–3.93(m,1H),3.20–3.07(m,1H),2.74– 2.64(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.3,150.9,134.9,134.7,133.4,131.2,128.6, 115.6,100.1,68.9,43.1,35.5。
实施例41：手性咪唑类催化剂C7的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6 mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(77mg,1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入异氰酸2-联苯酯(472mg,2.4mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析 (颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C7(423mg,产率82％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),7.41–7.30(m, 4H),7.22–7.10(m,3H),6.94(s,1H),6.75(s,1H),5.98(dd,J＝7.3,2.6Hz,1H),4.17– 4.09(m,1H),4.02–3.93(m,1H),3.17–3.04(m,1H),2.68–2.57(m,1H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)152.8,151.0,138.0,135.0,134.7,130.4,129.4,129.3,128.6,128.1,123.6, 115.7,68.3,43.1,35.3。
实施例42：手性咪唑类催化剂C8的制备
在一个干燥的反应瓶中加入双环咪唑C7(319mg,1.0mmol,1.0eq)和10mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(48mg,1.2mmol,1.2eq)并搅拌30 分钟。之后加入碘甲烷(62.3μL,1.0mmol,1.0eq)，于20℃反应12小时。然后用20mL 水淬灭反应，用20mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400 m2/g)分离得产物C8(185mg,产率55％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47–7.19(m, 20H),7.17–7.12(m,1H),6.93–6.88(m,1H),5.93–5.80(m,2H),4.19–3.80(m,4H), 3.08(s,3H),2.98–2.80(m,5H),2.46–2.36(m,1H),2.00–1.91(m,1H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ174.0,154.6,151.1,150.9,140.8,139.9,139.8,139.6,138.9,134.1,133.8, 133.6,130.9,130.6,128.5,128.4,128.3,128.3,128.2,127.8,127.6,127.3,115.6,115.4, 115.3,68.2,68.1,43.3,43.0,38.3,37.7,35.6,34.6,21.4。
实施例43：手性咪唑类催化剂C9的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4 mmol,1.0eq)和30mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(116mg,2.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入3-异丙基-二甲基苄基异氰酸酯(0.72mL,3.6 mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C9(415mg,产率53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.36–7.27(m,3H),7.18(s,1H),6.94 (s,1H),5.82(dd,J＝7.4,2.8Hz,1H),5.38–5.25(m,2H),5.11–5.05(m,1H),4.17–4.07 (m,1H),3.99–3.89(m,1H),3.08–2.95(m,1H),2.62–2.49(m,1H),2.15(s,3H),1.70(s, 3H),1.66(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.7,151.4,146.7,143.5,141.3,134.7, 128.3,124.1,124.0,122.0,115.4,112.6,67.4,55.4,42.9,35.4,29.5,28.9,22.0。
实施例44：手性咪唑类催化剂C10的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4 mmol,1.0eq)、20mL二氯甲烷和三乙胺(1.68mL,12.1mmol,5.0eq)并搅拌5分钟。之后加入二异丙基甲氨酰氯(415mg,2.5mmol,1.05eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C9(161mg,产率27％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19 (d,J＝1.2Hz,1H),6.95(d,J＝1.3Hz,1H),5.96(dd,J＝7.1,2.8Hz,1H),4.18–4.11(m, 1H),4.09–3.95(m,2H),3.76(s,1H),3.12–3.03(m,1H),2.64–2.56(m,1H),1.19(s, 12H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.8,151.9,134.7,115.3,67.6,46.6,45.7,43.0,35.7, 21.5,20.6。
实施例45：手性咪唑类催化剂C11的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4 mmol,1.0eq)、20mL二氯甲烷和三乙胺(1.68mL,12.1mmol,5.0eq)并搅拌5分钟。之后加入1-哌啶酰氯(0.32mL,2.5mmol,1.05eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL 水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400 m2/g)分离得产物C11(271mg,产率48％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝1.2 Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),4.20–4.11(m,1H),4.01– 3.93(m,1H),3.47–3.32(m,4H),3.14–3.03(m,1H),2.65–2.55(m,1H),1.61–1.45(m, 6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.7,151.7,134.6,115.3,68.1,44.9,42.9,35.4,25.6, 24.3。
实施例46：手性咪唑类催化剂C12的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(300mg,2.4 mmol,1.0eq)和30mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(116mg,2.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入叔丁基异氰酸酯(0.41mL,3.6mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析 (颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C12(460mg,产率85％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(s,1H),6.94(s,1H),5.88(dd,J＝7.4,2.7Hz,1H),4.78 (s,1H),4.19–4.09(m,1H),4.05–3.93(m,1H),3.14–3.00(m,1H),2.68–2.54(m,1H), 1.32(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.0,151.7,134.9,115.5,67.2,50.7,43.1,35.5, 29.0。
实施例47：手性咪唑类催化剂C13的制备
在一个干燥的反应瓶中加入双环咪唑C12(223mg,1.0mmol,1.0eq)和10mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(48mg,1.2mmol,1.2eq)并搅拌30 分钟。之后加入碘甲烷(62.3μL,1.0mmol,1.0eq)，于20℃反应12小时。然后用20mL 水淬灭反应，用20mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400 m2/g)分离得产物C13(193mg,产率81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝1.2 Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),4.19–4.10(m,1H),4.02– 3.93(m,1H),3.13–3.02(m,1H),2.88(s,3H),2.63–2.54(m,1H),1.38(s,9H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ155.6,151.9,134.6,115.4,67.7,55.9,43.0,35.6,31.5,28.7。
实施例48：手性咪唑类催化剂C14的制备
在干燥的反应瓶A中加入三光气(474.8mg,1.6mmol,1.0eq)与10mL二氯甲烷。在滴液漏斗中加入叔辛胺(0.48mL,1.6mmol,1.0eq)与3mL二氯甲烷。在0℃下，将叔辛胺的二氯甲烷溶液缓慢滴加到三光气的二氯甲烷溶液中。10分钟后，在滴液漏斗中加入三乙胺(0.89mL,6.4mmol,4.0eq)和3mL二氯甲烷，并将其滴入上述反应液中。之后于20℃反应2小时。在另一个干燥的反应瓶B中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(193mg,4.8mmol,3.0eq)并搅拌30分钟。之后将反应瓶A中的溶液转移至反应瓶B中，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL 二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1 为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物 C14(164.8mg,产率43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝1.3Hz,1H),6.95(d, J＝1.2Hz,1H),5.86(dd,J＝7.4,2.7Hz,1H),4.75(s,1H),4.19–4.08(m,1H),4.03–3.92 (m,1H),3.14–3.01(m,1H),2.64–2.52(m,1H),1.79(d,J＝14.9Hz,1H),1.59(d,J＝14.9 Hz,1H),1.38(s,3H),1.34(s,3H),0.99(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.7,151.7, 134.7,115.5,67.3,54.4,51.7,43.1,35.7,31.7,31.6,29.5,29.5。
实施例49：手性咪唑类催化剂C15的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6 mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(77mg,1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入异氰酸1-金刚烷酯(428mg,2.4mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，石油醚/乙酸乙酯体积比1/10为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C15(285mg,产率59％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝1.3Hz,1H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),5.86(dd,J＝ 7.2,2.7Hz,1H),4.72(s,1H),4.19–4.06(m,1H),4.03–3.91(m,1H),3.11–2.98(m,1H), 2.66–2.53(m,1H),2.11–2.05(m,3H),1.95–1.90(m,6H),1.68–1.64(m,6H).13C NMR (126MHz,CDCl3)δ153.5,151.7,134.8,115.5,67.1,51.0,43.1,42.6,41.8,36.6,36.3,35.4, 29.7,29.5。
实施例50：手性咪唑类催化剂C16的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6 mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(77mg,1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入2-(乙氧基羰基)苯基异氰酸酯(462mg,2.4mmol,1.5eq)，于20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C16(298mg,产率 59％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.60(s,1H),8.47(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(dd,J＝8.1, 1.6Hz,1H),7.59–7.50(m,1H),7.21(s,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.07(d, J＝6.3Hz,1H),4.39–4.29(m,2H),4.25–4.17(m,1H),4.06–3.98(m,1H),3.13–3.03 (m,1H),2.74–2.66(m,1H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.0, 152.7,141.4,134.5,130.8,121.7,118.9,115.5,115.0,67.8,61.3,43.0,35.1,14.2。
实施例51：手性咪唑类催化剂C17的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6 mmol,1.0eq)和20mL四氢呋喃，于0℃下分批加入质量分数60％的氢化钠(77mg,1.9mmol,1.2eq)并搅拌30分钟。之后加入异氰酸异丙酯(0.18mL,2.4mmol,1.5eq)，于 20℃反应12小时。然后用30mL水淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥。之后旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C17(158mg,产率47％)。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),6.95(s,1H),5.91(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H),4.63(d,J＝7.3 Hz,1H),4.18–4.10(m,1H),4.01–3.94(m,1H),3.89–3.78(m,1H),3.12–3.02(m,1H), 2.66–2.56(m,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.7,151.5, 134.8,115.4,67.5,43.2,42.9,35.3,23.0。
实施例52：手性咪唑类催化剂C18的制备
在一个干燥的反应瓶中加入(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-醇(200mg,1.6 mmol,1.0eq)、10mL二氯甲烷和2,6-二甲基吡啶(0.56mL,4.8mmol,3.0eq)并搅拌5 分钟。之后在0℃下加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(0.74mL,3.2mmol,2.0eq)，并于20℃反应24小时。然后直接旋干，乙酸乙酯/甲醇体积比10/1为流动相进行硅胶柱层析(颗粒度100～200目，比表面积300～400m2/g)分离得产物C18(287mg,产率75％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝1.3Hz,1H),6.85(d,J＝1.2Hz,1H),5.10(dd,J＝ 6.8,2.9Hz,1H),4.18–4.11(m,1H),3.91–3.83(m,1H),2.90–2.79(m,1H),2.50–2.42 (m,1H),0.92(s,9H),0.21(s,3H),0.13(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.0,134.0, 114.6,66.3,42.8,38.3,25.9,18.4,-4.6,-4.8。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。
Claims (10)
1.一种瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，其特征在于，所述方法为，在惰性气体下，以(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯、二氯化磷酸苯酯和4-硝基苯酚为原料，碱和/或式Ⅰ所示的手性咪唑类化合物为催化剂
在溶剂中反应，得到式Ⅱ所示的(S,S)-氨基磷酸酯
2.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，其特征在于，所述手性咪唑类化合物催化剂
中，R选自以下取代基：
中的一种。
3.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，其特征在于，所述碱为有机碱或者无机碱。
4.根据权利要求3所述的瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，其特征在于，所述有机碱为具有取代基的伯、仲、叔、季胺以及其二胺，所述取代基为包含1至10个碳的脂肪取代基或者芳香烃取代基；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸氢二钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、乙二胺、四甲基乙二胺、三甲基乙二胺、N,N'-二甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、N-甲基乙二胺、N,N'-二甲基-1,3-丙二胺和N,N'-二甲基-1,4-丁二胺中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，其特征在于，所述溶剂为非极性溶剂、极性溶剂和离子液体溶剂中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，其特征在于，所述非极性溶剂为甲苯、乙醚或四氢呋喃；所述极性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO或乙腈；所述离子液体溶剂为咪唑鎓盐离子液体、铵盐离子液体、哌啶鎓盐离子液体、硫鎓盐离子液体、吗啉盐离子液体、季磷盐离子液体、吡咯烷鎓盐离子液体或吡啶鎓盐离子液体。
8.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，其特征在于，所述手性咪唑类化合物催化剂与(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯的摩尔比为1:5～1000，(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯、二氯化磷酸苯酯和4-硝基苯酚的摩尔比为1：(1-1.2)：(1-1.2)。
9.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，其特征在于，反应前，先将所述(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯溶解在所述溶剂中，质量浓度为5％～80％。
10.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，其特征在于，反应的温度为-100℃～180℃，反应的时间为1～72小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010495795.3A CN113754692B (zh) | 2020-06-03 | 2020-06-03 | 瑞德西韦中间体(s,s)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010495795.3A CN113754692B (zh) | 2020-06-03 | 2020-06-03 | 瑞德西韦中间体(s,s)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113754692A true CN113754692A (zh) | 2021-12-07 |
| CN113754692B CN113754692B (zh) | 2022-06-10 |
Family
ID=78783353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010495795.3A Active CN113754692B (zh) | 2020-06-03 | 2020-06-03 | 瑞德西韦中间体(s,s)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113754692B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101583629A (zh) * | 2007-01-11 | 2009-11-18 | 诺华有限公司 | 修饰的糖类 |
| CN103052646A (zh) * | 2010-07-19 | 2013-04-17 | 吉里德科学公司 | 用于制备非对映异构体纯氨基磷酸酯前药的方法 |
| US20130143835A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-06-06 | Medivir Ab | HCV Polymerase Inhibitors |
| WO2016069825A1 (en) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for the preparation of ribosides |
| CN107074826A (zh) * | 2014-08-25 | 2017-08-18 | 美迪维尔公司 | 用于治疗癌症的尿苷的二氧戊环类似物 |
-
2020
- 2020-06-03 CN CN202010495795.3A patent/CN113754692B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101583629A (zh) * | 2007-01-11 | 2009-11-18 | 诺华有限公司 | 修饰的糖类 |
| CN103052646A (zh) * | 2010-07-19 | 2013-04-17 | 吉里德科学公司 | 用于制备非对映异构体纯氨基磷酸酯前药的方法 |
| US20130143835A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-06-06 | Medivir Ab | HCV Polymerase Inhibitors |
| CN107074826A (zh) * | 2014-08-25 | 2017-08-18 | 美迪维尔公司 | 用于治疗癌症的尿苷的二氧戊环类似物 |
| WO2016069825A1 (en) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for the preparation of ribosides |
| CN107073005A (zh) * | 2014-10-29 | 2017-08-18 | 吉利德科学公司 | 治疗丝状病毒科病毒感染的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113754692B (zh) | 2022-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110590841B (zh) | 一种氮磷配体及其制备方法和用途 | |
| MXPA00002391A (es) | Proceso para preparar derivados de acido boronico organico usando acido diboron | |
| CN104402718B (zh) | 一种手性烯丙酯类化合物及其制备方法 | |
| CN110790670A (zh) | 一种光催化叔胺类化合物的合成方法 | |
| CN109438317B (zh) | 一种氮-烷基（氘代烷基）芳杂环和烷基（氘代烷基）芳基醚类化合物的制备方法 | |
| JPWO2010047296A1 (ja) | 新規ピリミジン誘導体およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体の製造方法 | |
| CN113754692B (zh) | 瑞德西韦中间体(s,s)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法 | |
| CN111925356B (zh) | 手性喹啉-咪唑啉配体的合成方法及其应用 | |
| CN111995565B (zh) | 一种(s)-2-哌啶甲酸的制备方法 | |
| CN102309984B (zh) | 一种磷酸酰胺类双功能催化剂及其合成方法 | |
| CN109503658B (zh) | 一种(e)-3-芳基-1-氟-1,3-丁二烯膦酸酯类化合物及其合成方法和应用 | |
| CN113754694B (zh) | 一种不对称催化无保护基核苷合成瑞德西韦的方法 | |
| CN113045533B (zh) | 一种环状碳酸酯的合成方法 | |
| CN113754693B (zh) | 一种磷手性核苷衍生物的不对称催化合成方法及催化剂 | |
| CN101508702A (zh) | 四氢喹啉和吲哚啉衍生的磷氮配体、合成方法和应用 | |
| CN110194735A (zh) | 一种手性3-（2-吡啶）-3-芳基取代胺类化合物的可见光不对称催化合成方法 | |
| CN110803971B (zh) | 光催化制备联苄化合物的方法 | |
| CN114315917A (zh) | 手性二茂铁pnno四齿配体及其在不对称氢化反应中的应用 | |
| CN112299937B (zh) | 一种高效的对称二芳基乙烯化合物的制备方法 | |
| CN111018869B (zh) | 手性稠环吡喃并二氢吡咯类化合物的制备方法 | |
| CN111499558B (zh) | 手性螺环双硼催化取代吡啶的不对称还原方法及其应用 | |
| CN1291608A (zh) | 生产β－胡萝卜素的方法 | |
| WO2015077286A1 (en) | Hexahydroindenopyridine derivatives | |
| CN115477672A (zh) | 一种含有轴手性和膦中心手性化合物及其制备方法 | |
| CN112745350B (zh) | 一种4-膦酸烷基酯取代吲哚化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |