CN109438317B - 一种氮-烷基（氘代烷基）芳杂环和烷基（氘代烷基）芳基醚类化合物的制备方法 - Google Patents

一种氮-烷基（氘代烷基）芳杂环和烷基（氘代烷基）芳基醚类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种氮‑烷基（氘代烷基）芳杂环和烷基（氘代烷基）芳基醚类化合物的制备方法。本发明使用的具体方法先把烷氧基碱（MOR’）或者组合试剂Q（包括碱M’X、醇C、和分子筛E）加入溶剂B中搅拌，再向混合物中加入氮磺酰基或者氧磺酰基的芳香化合物D，反应后分离提纯，即得到氮‑烷基（氘代烷基）芳杂环或烷基（氘代烷基）芳香醚。该方法可以实现氮或氧原子上拉电子的苯磺酰基保护基到给电子烷基保护基的一步转换，并避免了毒性高的烷基卤化物的使用；具有高效、经济、绿色环保、条件温和，底物普适性好，产率高的优点，所制备的氘代化合物可以被广泛应用于药物化学和有机化学合成领域。

Description

一种氮-烷基（氘代烷基）芳杂环和烷基（氘代烷基）芳基醚类 化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氮-烷基(氘代烷基)芳杂环和烷基(氘代烷基)芳基醚类化合物的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
芳杂环和芳基醚结构是一种重要的药物和天然产物中间体，是对人类生活有重要意义的化合物[a)J.Org.Chem.1995,60,3401.b)J.Nat.Prod.2007,70,2.c) ACSCatal.2017,7,5618]。以芳杂环中的吲哚类衍生物为例，其N1，C2，C3位都具有一定的反应活性，通过引入保护基可以阻止N1位的反应性。更重要的是，通过调节N1位保护基的电性，可以影响C2位和C3位碳原子的反应活性，从而实现精确控制吲哚衍生化反应的选择性[Stefan F.,J.Org.Chem.,2016,81,8253]。例如，吲哚氮上为吸电子取代基时容易在强碱性条件下发生C2位的官能团化，而吲哚氮上为给电子取代基时容易在C3位发生反应[Zhurnal Obshchei Khimii, 1951,21,1295；J.Am.Chem.Soc.1959,81,1203.]。因此，受特定合成目标需求，往往我们需要对保护基进行电性调节。例如如果要在吲哚的2,3位连续上两个基团，就需要改变吲哚氮原子上的取代基类型，这也使得传统吲哚环上的多种官能团化过程往往要经历氮原子保护，脱保护和再保护多个步骤。而且，目前含氮芳杂环的氮-烷基化反应往往需要使用有毒的烷基卤化试剂。因而，实现吲哚环氮原子保护基电性的一步转变，并避免毒性高的烷基卤化物的使用，对于提高反应效率、提升步骤经济性和原子经济性及环保具有十分重要的作用。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明发展了烷氧基碱(氘代烷氧基碱) 或大位阻烷氧基碱和醇(氘代醇)为烷基化试剂，氮-磺酰基保护的吲哚、咔唑、咪唑、吡咯、吡唑发生原位脱保护基/烷基化反应得到相应的氮-烷基化合物的方法。另外，上述方法也同样能够适用于芳基醚类底物的合成，区别于传统的芳基醚化合物的合成方法[1)过渡金属或光催化的氧化偶联2)酚与卤代烷烃的亲核取代反应]，该方法不但可以高效合成目标产物，底物适用性强，而且所使用的烷氧基碱原料廉价，操作简单。本发明中，当氘代甲醇钾替代甲醇钾参与反应时，可以在分子内高效引入氘甲基，因而该方法在药物分子的合成和后期修饰方面有一定的应用价值。
本发明提供的技术方案具体如下：
第一方面，本发明提供一种氮-烷基芳杂环和烷基芳基醚类化合物的制备方法，包括以下步骤：将烷氧基碱MOR’或者组合试剂Q加入溶剂B中搅拌，所述组合试剂Q包括碱M’X、醇C、和分子筛E，再向混合物中加入氮磺酰基或者氧磺酰基的芳香化合物D，在0摄氏度到100摄氏度下搅拌，反应后分离提纯，即得到氮-烷基芳杂环或和烷基芳基醚类化合物。
优选地，
所述的氮磺酰基或者氧磺酰基的芳香化合物D，其中磺酰基表示为PG；PG 选自如下的官能团中的一种:烷基磺酰基及芳基磺酰基；所述的芳香化合物为如下化合物的一种或几种：吲哚、咪唑、吡唑、三氮唑、四氮唑及其衍生物以及苯并咪唑、苯并吡唑、苯并三氮唑或氮杂苯并咪唑、氮杂苯并吡唑、氮杂苯并三氮唑，或者苯酚及其衍生物、萘酚及其衍生物；
所述的烷氧基碱MOR’的结构式为MOR’，其中M＝锂、钠、钾、铷、铯； R’为C1-12的烷基或含杂原子的烷基；
所述的组合试剂Q中碱M’X和醇C的物质的量比为1-2：1-2；其中所述的碱M’X中：M’＝锂、钠、钾、铷、铯、镁；X＝氢基，氢氧基，叔丁醇基、异丙醇基、(三甲基硅基)氧基、二(三甲基硅基)氨基、二(异丙基)氨基；其中醇C为R”CH2OH，其中R”为氢、C1-12的烷基或含杂原子的烷基、C1-C6的含氘原子的烷基、C6-30的烷基取代的芳基或含杂原子的烷基取代的芳基中的一种；
其中分子筛E选取为
Figure BDA0001875043580000021
分子筛的一种；
所述的溶剂B为以下溶剂的一种或者几种溶剂的组合：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二甲基乙二醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2- 二氯乙烷、四氯化碳；石油醚、戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯；二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种组成的混合溶剂。
优选地，
本发明所制备的氮-烷基(氘代烷基)芳杂环和烷基(氘代烷基)芳基醚类化合物是氮磺酰基或者氧磺酰基的芳香化合物D为原料，可用如下方程式表示：
Figure BDA0001875043580000031
其中
Figure BDA0001875043580000032
是指氮原子上含磺酰基的氮杂环芳香化合物；所述的取代基数目a是0到4的任意整数；取代基数目b是0到4的任意整数。所述的取代的芳杂环类化合物任选自如下结构：
Figure BDA0001875043580000033
其中：Y任选为C或者N；任意一个R1，R2取代基是独立的，可以选自如下任意结构：卤素；烷氧基；烷硫基；烷基取代的酰基；芳基取代的酰基；烷氧基取代的酰基；酚氧基取代的酰基；烷基或者芳基取代的酰胺基；烷基或者芳基取代的酯基；烷基或者芳基取代的硫酯基；氰基；硝基；叠氮；烷基或者芳基取代的胺；烷基或者芳基取代的膦；硅烷；烷基取代的硅烷；烷氧基取代的硅烷；酚氧基取代的硅烷；或者是取代的链状或者环状的烷烃、含氟烷烃、烯烃、芳烃、芳杂环结构单元；或者是含氧、氮、硫、膦的C3-C12的杂环；其中磺酰基PG 任选择苯磺酰基、甲基苯磺酰基、硝基苯磺酰基、吡啶苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲基磺酰基；
其中
Figure BDA0001875043580000034
是氧原子上含保护基PG的化合物；其中c是0到5的任意整数；任意一个R3取代基是独立的，可以选自如下任意结构：卤素；烷氧基；烷硫基；烷基取代的酰基；芳基取代的酰基；烷氧基取代的酰基；酚氧基取代的酰基；烷基或者芳基取代的酰胺基；烷基或者芳基取代的酯基；氰基；硝基；叠氮；烷基或者芳基取代的胺；烷基或者芳基取代的膦；硅烷；烷基取代的硅烷；烷氧基取代的硅烷；酚氧基取代的硅烷；或者是取代的链状或者环状的烷烃、含氟烷烃、烯烃、芳烃、芳杂环结构单元；或者是含氧、氮、硫、膦的C3-C12的杂环；其中保护基PG选自如下任意结构：芳香磺酰基或者脂肪磺酰基，例如 PhSO2,p-Me-C6H4SO2-,MeSO2,CF3SO2等。
优选地，上述制备方法中在原料用量上，芳香化合物D、烷氧基碱(MOR’) 的摩尔比为1：1～5，优选为1：2；或者芳香化合物D、碱M’X、醇C的摩尔比为1：1：1至1：5：5，优选为1：1.1：1.2；其中分子筛E的用量是10–500 mg/1mmol芳香化合物D。
第二方面，本发明提供一种氮-氘代烷基芳杂环和氘代烷基芳基醚类化合物的制备方法，具体步骤与上述氮-烷基芳杂环和烷基芳基醚类化合物的制备方法一样，只是烷氧基碱MOR’中的R’为C1-C6的含部分氘原子的烷基或者全部氘代的烷基；组合试剂Q中的醇C为R”’CD2OH、R”’CD2OD或者R”’CHDOH、 R”’CHDOD，其中R”’为氢、氘、C1-12的烷基或含杂原子的烷基、C1-C6的含氘原子的烷基、C6-30的烷基取代的芳基或含杂原子的烷基取代的芳基中的一种。
本发明提供了一种有效的以氮或氧上含磺酰基保护基的氮杂芳环或酚类化合物为原料，在常规溶剂中，在烷氧基碱(MOR’)或组合试剂Q的作用下制备氮-烷基(氘代烷基)氮杂芳环和烷基(氘代烷基)芳基醚的方法；提供了制备多种含不同芳环结构的氮烷基化杂芳环化合物的方法；还提供了对甾体类化合物进行修饰的方法。实现了吲哚环氮原子保护基电性的一步转变，本发明中，当氘代甲醇钾替代甲醇钾参与反应时，可以在分子内高效引入氘甲基。研究发现将药物分子中特定位置引入氘代甲基后可以改变其药代动力学，在不减弱药效的同时，药物在体内代谢的半衰期变长，因此可以达到减少药用量的效果。因而该方法在药物分子的合成和后期修饰方面有一定的应用价值。
本发明具有以下优点和有益效果：
1.本方法可适用于多种含不同芳环结构不同取代基的氮或氧上含磺酰基保护基的氮杂芳环或酚类化合物，反应条件温和，操作简便，反应中除分子筛外无需加入任何添加剂，且反应的产率也较好(一般为40％－90％)。可以高效、经济、绿色地制备氮-烷基(氘代烷基)氮杂芳环和烷基(氘代烷基)芳基醚，相对于传统方法具有更为良好的步骤经济性和原子经济性。
2.本发明原料廉价易得，避免了使用有毒和昂贵的烷基卤化物，有效降低了合成成本，具有良好的应用前景。
具体实施方式
通过以下详细说明可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
【实施例1】以氮原子上对甲苯磺酰基保护的吲哚为标准底物一步脱保护基烷基化反应的碱金属盐和溶剂的研究：
Figure BDA0001875043580000051
Figure BDA0001875043580000052
其中，MOR’代表碱金属盐，equiv指的是当量，溶剂体积为0.7mL。其中， MeCN是乙腈，THF是四氢呋喃，toluene是甲苯，DMF是N，N-二甲基甲酰胺， DCM是二氯甲烷；KOCH3是甲醇钾，LiOCH3是甲醇锂，NaOCH3是甲醇钠， KOCH2CH3是乙醇钾，KOtBu是叔丁醇钾，KOTMS是三甲基硅醇钾；b：所有收率通过气相色谱检测定量；c：N.D.是气相色谱没有检测到目标产物；d：分离收率；e：产物为N-乙基吲哚。
【实施例2】N-甲基吲哚的制备
Figure BDA0001875043580000061
将54.3mg N-对甲苯磺酰基吲哚(0.2mmol)和28.0mg甲醇钾(0.4mmol) 溶于700μL乙腈中，室温下搅拌反应。反应完全后，加10mL水淬灭，用30mL 二氯甲烷分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝100：1(v/v)，得到N-甲基吲哚24.0mg(产率92％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70–7.62 (m,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.31–7.20(m,1H),7.14(ddd,J＝8.0,7.0,1.0Hz, 1H),7.07(d,J＝2.8Hz,1H),6.51(d,J＝3.1Hz,1H),3.81(s,3H).
【实施例3】N-氘代甲基吲哚的制备
Figure BDA0001875043580000062
将135.6mg N-对甲苯磺酰基吲哚(0.5mmol)和73.2mg氘代甲醇钾(1 mmol)溶于2mL乙腈中，室温下搅拌反应。反应完全后，加10mL水淬灭，用30mL二氯甲烷分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝100：1 (v/v)，得到N-氘代甲基吲哚59.1mg(产率88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.75(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.49–7.38(m,1H),7.38–7.29(m,1H),7.23(dt,J＝ 8.0,6.4Hz,1H),7.12(d,J＝3.0Hz,1H),6.67–6.55(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.73,128.84,128.52,121.53,120.93,119.32,109.27,100.91；GCMS: calc’dfor C9H6D3N[M]+:134.09；found:134.10.
【实施例4】5-氟-N-甲基吲哚的合成
Figure BDA0001875043580000071
将57.9mg 5-氟-N-对甲苯磺酰基吲哚(0.2mmol)和28.0mg甲醇钾(0.4 mmol)溶于700μL乙腈中，室温下搅拌反应。反应完全后，加10mL水淬灭，用30mL二氯甲烷分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝100：1 (v/v)，得到5-氟-N-甲基吲哚28.1mg(产率94％)。1H NMR(600MHz,CDCl3) δ7.29–7.26(m,1H),7.23(dd,J＝8.9,4.3Hz,1H),7.09(d,J＝2.9Hz,1H),6.98(td, J＝9.1,2.5Hz,1H),6.47–6.42(m,1H),3.79(s,3H).
【实施例5】5-氟-N-氘代甲基吲哚的合成
Figure BDA0001875043580000072
将144.6mg 5-氟-N-对甲苯磺酰基吲哚(0.5mmol)和73.2mg氘代甲醇钾 (1mmol)溶于2mL乙腈中，室温下搅拌反应。反应完全后，加10mL水淬灭，用30mL二氯甲烷分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝100：1 (v/v)，得到5-氟-N-氘代甲基吲哚64.8mg(产率86％)。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ7.31(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),7.28–7.19(m,1H),7.11(d,J＝3.1Hz,1H), 7.00(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.47(dd,J＝3.0,0.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ159.08,156.76,133.45,130.46,128.74,128.64,110.06,109.93,109.83, 109.80,105.70,105.47,100.90,100.86；GCMS:calc’d for C9H5D3FN[M]+:152.08； found:152.10.
【实施例6】5-甲氧基-N-甲基吲哚的合成
Figure BDA0001875043580000081
将150.7mg 5-甲氧基-N-对甲苯磺酰基吲哚(0.5mmol)和70.0mg甲醇钾(1 mmol)溶于2mL乙腈中，室温下搅拌反应。反应完全后，加10mL水淬灭，用30mL二氯甲烷分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝100：1 (v/v)，得到5-甲氧基-N-甲基吲哚73.7mg(产率91％)。1HNMR(600MHz, CDCl3)δ7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.89(dd,J＝ 8.9,2.5Hz,1H),6.40(s,1H),3.85(s,3H),3.77(s,3H).
【实施例7】5-甲氧基-N-氘代甲基吲哚的合成
Figure BDA0001875043580000082
将150.7mg 5-甲氧基-N-对甲苯磺酰基吲哚(0.5mmol)和73.2mg氘代甲醇钾(1mmol)溶于1mL乙腈中，室温下搅拌反应。反应完全后，加10mL水淬灭，用30mL二氯甲烷分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝100： 1(v/v)，得到5-甲氧基-N-氘代甲基吲哚64.6mg(产率79％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.24(dt,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(d,J＝3.0Hz, 1H),6.93(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.44(dd,J＝3.0,0.8Hz,1H),3.88(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.03,132.17,129.37,128.83,111.93,110.02,102.50,100.43,55.97；GCMS:calc’d for C10H8D3NO[M]+:164.10；found:164.10.
【实施例8】1,3-二甲基吲哚的合成
Figure BDA0001875043580000091
将57.1mg 3-甲基-N-对甲苯磺酰基吲哚(0.2mmol)和28.0mg甲醇钾(0.4 mmol)溶于700μL乙腈中，室温下搅拌反应。反应完全后，加10mL水淬灭，用30mL二氯甲烷分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝100：1 (v/v)，得到1,3-二甲基吲哚25.2mg(产率87％)。1H NMR(600MHz,CDCl3) δ7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J ＝7.4Hz,1H),6.83(s,1H),3.74(s,3H),2.33(s,3H).
【实施例9】3-甲基-N-氘代甲基吲哚的合成
Figure BDA0001875043580000092
将142.7mg 3-甲基-N-对甲苯磺酰基吲哚(0.5mmol)和73.2mg氘代甲醇钾(1mmol)溶于2mL乙腈中，室温下搅拌反应。反应完全后，加10mL水淬灭，用30mL二氯甲烷分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝120： 1(v/v)，得到3-甲基-N-氘代甲基吲哚71.1mg(产率97％)。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ7.24(dt,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(d,J＝3.0Hz, 1H),6.93(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.44(dd,J＝3.0,0.8Hz,1H),3.88(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.03,132.17,129.37,128.83,111.93,110.02,102.50, 100.43,55.97；GCMS:calc’d for C10H8D3NO[M]+:164.10；found:164.10.
【实施例10】N-甲基吲哚的制备
Figure BDA0001875043580000101
将51.5mg N-苯磺酰基吲哚(0.2mmol)和28.0mg甲醇钾(0.4mmol)溶于700μL乙腈中，室温下搅拌反应。反应完全后，加10mL水淬灭，用30mL 二氯甲烷分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝100：1(v/v)，得到N-甲基吲哚25.2mg(产率96％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70–7.63 (m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.31–7.21(m,1H),7.14(ddt,J＝7.9,7.0,1.2Hz,1H),7.08(d,J＝1.4Hz,1H),6.52(d,J＝3.1Hz,1H),3.81(s,3H).
【实施例11】N-氘代甲基吲哚的制备
Figure BDA0001875043580000102
将128.7mg N-苯磺酰基吲哚(0.5mmol)和73.2mg氘代甲醇钾(1mmol) 溶于2mL乙腈中，室温下搅拌反应。反应完全后，加10mL水淬灭，用30mL 二氯甲烷分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝100：1(v/v)，得到N-氘代甲基吲哚46.6mg(产率69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dt, J＝7.9,1.0Hz,1H),7.49–7.38(m,1H),7.38–7.29(m,1H),7.23(dt,J＝8.0,6.4 Hz,1H),7.12(d,J＝3.0Hz,1H),6.67–6.55(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3) δ136.73,128.84,128.52,121.53,120.93,119.32,109.27,100.91；GCMS:calc’d forC9H6D3N[M]+:134.09；found:134.10.
【实施例12】N-甲基-7-氮杂吲哚的制备
Figure BDA0001875043580000111
将54.5mg N-对甲苯磺酰基-7-氮杂吲哚(0.2mmol)和28.0mg甲醇钾(0.4 mmol)溶于700μL乙腈中，室温下搅拌反应。反应完全后，加10mL水淬灭，用30mL二氯甲烷分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝100：1 (v/v)，得到N-甲基-7-氮杂吲哚22.5mg(产率85％)。1H NMR(600MHz,CDCl3) δ8.34(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.91(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.18(d,J＝3.4Hz, 1H),7.06(ddd,J＝7.8,4.7,1.2Hz,1H),6.55–6.37(m,1H),3.90(s,3H).
【实施例13】N-氘代甲基-7-氮杂吲哚的制备
Figure BDA0001875043580000112
将136.2mg N-对甲苯磺酰基-7-氮杂吲哚(0.5mmol)和73.2mg氘代甲醇钾(1.0mmol)溶于2mL乙腈中，室温下搅拌反应。反应完全后，加10mL水淬灭，用30mL二氯甲烷分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝100： 1(v/v)，得到N-氘代甲基-7-氮杂吲哚47.3mg(产率70％)。1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(t,J＝3.2Hz,1H), 7.06(dd,J＝7.7,4.1Hz,1H),6.46(t,J＝3.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3) δ147.82,142.83,129.07,128.84,120.62,115.55,99.35；GCMS:calc’d forC8H5D3N2 [M]+:135.09；found:135.10.
【实施例14】对氟苯甲醚的合成
Figure BDA0001875043580000121
将132.8mg对甲苯磺酰基对氟苯酚酯(0.5mmol)和70.5mg甲醇钾(1.0 mmol)溶于2mL乙腈中，45℃下搅拌反应18.5小时。反应完全后，用填有硅藻土的砂芯漏斗过滤，乙醚洗涤，收集有机相，0℃下减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝60：1(v/v)，收集组分，0℃浓缩，-40℃下真空干燥，得到对氟苯甲醚49.0mg(无色液体，产率85％)。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ7.01–6.94(m,2H),6.86–6.80(m,2H),3.78(s,3H).
【实施例15】对氟苯基氘代甲基醚的合成
Figure BDA0001875043580000122
将132.0mg对甲苯磺酰基对氟苯酚酯(0.5mmol)和73.1mg氘代甲醇钾 (1.0mmol)溶于2mL乙腈中，45℃下搅拌反应18.5小时。反应完全后，用填有硅藻土的砂芯漏斗过滤，乙醚洗涤，收集有机相，0℃下减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝60：1(v/v)，收集组分，0℃浓缩， -40℃下真空干燥，得到对氟苯甲醚23.0mg(无色液体，产率36％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.02–6.94(m,2H),6.87–6.79(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3) δ158.5(s),156.0(d,J＝34.9Hz),115.9(d,J＝23.1Hz),114.8(d,J＝8.0Hz).HRMS(APCI+):calc’d for C7H4D3FO[M+H]+:130.0742；found:130.0731.
【实施例16】对苯氧基苯甲醚的合成
Figure BDA0001875043580000123
将170.6mg对甲苯磺酰基对苯氧基苯酚酯(0.5mmol)和70.8mg甲醇钾(1.0mmol)溶于2mL乙腈中，45℃下搅拌反应18.5小时。反应完全后，用填有硅藻土的砂芯漏斗过滤，乙醚洗涤，收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝60：1(v/v)，收集组分，浓缩，真空干燥，得到对苯氧基苯甲醚56.2mg(无色液体，产率56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.34–7.27(m,2H),7.08–7.02(m,1H),7.02–6.93(m,4H),6.93–6.87(m,2H), 3.81(s,3H).
【实施例17】对苯氧基苯甲醚的合成
Figure BDA0001875043580000131
将170.8mg对甲苯磺酰基对苯氧基苯酚酯(0.5mmol)和73.8mg氘代甲醇钾(1.0mmol)溶于2mL乙腈中，45℃下搅拌反应18.5小时。反应完全后，用填有硅藻土的砂芯漏斗过滤，乙醚洗涤，收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝60：1(v/v)，收集组分，浓缩，真空干燥，得到对苯氧基苯基氘代甲基醚46.9mg(无色液体，产率46％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,2H),7.07–7.02(m,1H),7.02–6.92(m,4H),6.92– 6.85(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.7,156.0,150.2,129.7,122.5,121.0, 117.7,114.9.
【实施例18】N-正癸基-5-溴吲哚的合成
Figure BDA0001875043580000132
将67.8mg叔丁醇钾(0.61mmol)、86.9mg 1-癸醇(0.55mmol)和125mg
Figure BDA0001875043580000133
Figure BDA0001875043580000134
MS溶于5mL四氢呋喃中，搅拌一小时后，向混合物中加入176.8mg N-对甲苯磺酰基-5-溴吲哚(0.5mmol)，室温下搅拌反应。反应完全后，用填有硅藻土的砂芯漏斗过滤，用乙酸乙酯洗涤，收集有机相浓缩。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝100：1(v/v)，得到N-正癸基-5-溴吲哚153.1mg(无色液体，产率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.36–7.13 (dd,J＝3.1,1.8Hz,2H),7.09(d,J＝3.1Hz,1H),6.42(d,J＝3.1Hz,1H),4.08(t,J＝ 7.1Hz,2H),1.75–1.86(m,2H),1.26(m,14H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ134.8,130.3,129.1,124.3,123.5,112.6,111.0,100.6,46.7,32.0,30.3,29.6,29.6,29.4,29.4,27.1,22.8,14.3.IR(KBr pallet)ν(cm–1):3358,2923, 2853,1659,1633,1511,1470,1397,1328,1273,1195,1090,1053,897,867,789, 751.HRMS(APCI+)calc’d for C18H26BrN[M+H]+:336.1321,found 336.1311.
【实施例19】N-(3-丁烯基)-5-溴吲哚的合成
Figure BDA0001875043580000141
将67.8mg叔丁醇钾(0.61mmol)、40.2mg 3-烯基-1-丁醇(0.55mmol)和 125mg
Figure BDA0001875043580000142
MS溶于5mL四氢呋喃中，搅拌一小时后，向混合物中加入175.3mg N-对甲苯磺酰基-5-溴吲哚(0.5mmol)，室温下搅拌反应。反应完全后，用填有硅藻土的砂芯漏斗过滤，用乙酸乙酯洗涤，收集有机相浓缩。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝100：1～100:2(v/v)，得到N-(3-丁烯基)-5-溴吲哚81.3mg(无色液体，产率65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.69(m, 1H),7.29(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝3.1Hz,1H),6.42(dd,J＝3.1,0.7Hz,1H),5.98–5.55(m,1H),5.23–4.89(m,2H),4.16(t,J＝7.1Hz,2H),2.56(tt,J＝7.0,1.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ134.6, 134.4,130.3,128.9,124.3,123.4,117.7,112.6,110.8,100.7,46.2,34.5.IR(KBr pallet)ν(cm–1):3078,2927,1709,1641,1561,1510,1471,1455,1396,1354,1329, 1279,1239,1196,1148,1121,1090,1052,992,920,897,869,791,753,720.HRMS (APCI+):calc’d for C12H12BrN[M+H]+:250.0226；found:250.0230.
【实施例20】N-(3，7-二甲基-2，6-二烯基)-5-溴吲哚的合成
Figure BDA0001875043580000151
将70.3mg叔丁醇钾(0.62mmol)、89.0mg 3-烯基-1-丁醇(0.58mmol)和 131.8mg
Figure BDA0001875043580000152
MS溶于5mL四氢呋喃中，搅拌一小时后，向混合物中加入175.1 mg N-对甲苯磺酰基-5-溴吲哚(0.5mmol)，室温下搅拌反应。反应完全后，用填有硅藻土的砂芯漏斗过滤，用乙酸乙酯洗涤，收集有机相浓缩。柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝100：1～100:2(v/v)，得到N-(3-丁烯基)-5-溴吲哚78.0mg(无色液体，产率47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝1.8 Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝3.1Hz, 1H),6.41(d,J＝3.1Hz,1H),5.35(t,J＝6.8Hz,1H),5.14(tt,J＝5.6,1.2Hz,1H),4.66(dd,J＝6.8,0.7Hz,2H),2.27–2.20(m,2H),2.20–2.11(m,2H),1.77(d,J＝ 1.1Hz,3H),1.72(s,3H),1.63(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.4,134.7, 132.6,130.5,128.7,124.2,123.6,123.4,120.3,112.7,111.1,100.7,44.2,32.3,26.5, 25.9,23.4,17.9.IR(KBr pallet)ν(cm–1):2966,2925,2855,1668,1561,1509,1468, 1394,1377,1328,1281,1194,1109,1090,1052,897,866,790,771,752,716. HRMS(APCI+):calc’d forC18H22BrN[M+H]+:332.1008；found:332.1010.
【实施例21～34】
将磺酰基保护的吲哚类化合物(0.5mmol或0.2mmol)和甲醇钾或氘代甲醇钾(1mmol或0.4mmol，2当量)溶于700μL或2mL乙腈中，室温下搅拌反应。反应完全后，加10mL水淬灭，用30mL二氯甲烷分3次萃取，收集有机相，减压除去溶剂。柱层析分离提纯，得到对应的烷基化吲哚或者氘代烷基化吲哚化合物。
结果如下表1所示：
表1实施例21～34的结果
Figure BDA0001875043580000161
Figure BDA0001875043580000171
【实施例35～50】
将磺酸酚酯(0.5mmol或0.2mmol)和甲醇钾或氘代甲醇钾(1mmol或0.4 mmol，2当量)溶于5mL或2mL乙腈中，45℃下搅拌反应18.5h。反应完全后，用填有硅藻土的砂芯漏斗过滤，用乙醚洗涤，收集有机相浓缩。柱层析分离提纯，得到对应的芳基醚类或者氘代芳基醚化合物。
结果如下表2所示：
表2实施例35～50的结果
Figure BDA0001875043580000181
Figure BDA0001875043580000191
实施例51～72
将醇C(1.1当量)、叔丁醇钾(1.2当量)和
Figure BDA0001875043580000192
分子筛加入5mL或2mL 四氢呋喃中混合搅拌1小时，再加入芳香化合物D(0.5mmol或0.2mmol)，在室温下搅拌反应。其中醇C是指R”’CD2OH、R”’CD2OD或者R”’CHDOH、 R”’CHDOD。反应完全后，用填有硅藻土的砂芯漏斗过滤，用乙酸乙酯洗涤，收集有机相浓缩。柱层析分离提纯，得到对应的氮-烷基(氘代烷基)芳杂环或者烷基(氘代烷基)芳基醚类化合物。
结果如下表3所示：
表3实施例51～72的结果
Figure BDA0001875043580000201
Figure BDA0001875043580000211
Figure BDA0001875043580000221
Figure BDA0001875043580000231
Figure BDA0001875043580000241

Claims (4)

1.一种烷基芳基醚类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将烷氧基碱MOR’或者组合试剂Q加入溶剂B中搅拌，所述组合试剂Q包括碱M’X、醇C、和分子筛E，再向混合物中加入氧磺酰基的芳香化合物D，在0摄氏度到100摄氏度下搅拌，反应后分离提纯，即得到烷基芳基醚类化合物；
所述的烷氧基碱MOR’选自甲醇钾；
所述的组合试剂Q中碱M’X和醇C的物质的量比为1-3：1-2；其中所述的碱M’X为叔丁醇钾；其中醇C为R”CH2OH，其中R”为氢、C1-12的烷基或含杂原子的烷基；
其中分子筛E选取为
Figure FDA0002919016580000013
分子筛；
所述的溶剂B为四氢呋喃或乙腈；
所述的氧磺酰基的芳香化合物D的结构式为
Figure FDA0002919016580000011
是氧原子上含保护基PG的化合物；其中c是0到2任意整数；任意一个R3取代基是独立的，选自如下结构：卤素、烷氧基、酚氧基取代的硅烷中任一种；其中保护基PG选自p-Me-C6H4SO2；
所述制备方法可用如下方程式表示：
Figure FDA0002919016580000012
2.根据权利要求1所述的烷基芳基醚类化合物的制备方法，其特征在于，在原料用量上，芳香化合物D、烷氧基碱(MOR’)的摩尔比为1：1-5；或者芳香化合物D、碱M’X、醇C的摩尔比为1：1：1至1：5：5；其中分子筛E的用量是10–500mg/1mmol芳香化合物D。
3.根据权利要求2所述的烷基芳基醚类化合物的制备方法，其特征在于，在原料用量上，芳香化合物D、烷氧基碱(MOR’)的摩尔比为1：2；或者芳香化合物D、碱M’X、醇C的摩尔比为1：1.1：1.2。
4.一种氘代烷基芳基醚类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤与权利要求1-3的烷基芳基醚类化合物的制备方法一致，将烷氧基碱MOR’中的R’为C1-C6替换为含氘原子的烷基；组合试剂Q中的醇C替换为R”’CD2OH、R”’CD2OD或者R”’CHDOH、R”’CHDOD，其中R”’为氢、氘、C1-12的烷基、含杂原子的烷基、C1-C6的含氘原子的烷基。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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