CN112521347B - 一锅法制备盐酸普莫卡因的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一锅法制备盐酸普莫卡因的方法。该方法包括下述的步骤：吗啡啉、1，3‑二氯丙烷、4‑正丁氧基苯酚在碱及卤化物催化下反应，进行成盐反应得到盐酸普莫卡因。本发明的一锅法制备盐酸普莫卡因的方法，可用于盐酸普莫卡因的工业化大生产，生产过程中无需进行中间产物的分离和纯化，大大简化了生产操作步骤，节约了人力物力，降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一锅法制备盐酸普莫卡因的方法。
背景技术
盐酸普莫卡因是一种非苯甲酸酯型表面麻醉剂。对其它局麻药过敏的病人，由于其特殊的化学结构，使交叉过敏反应的危险性减少到最低限度。普莫卡因不仅产生满意的表面麻醉，且皮和粘膜对它具有相当好的耐受性。
现有的合成方法：
现有文献报道等一系列路线方法，存在多步分离过程，操作环节较多，占用设备人员多的缺点。
例如专利CN102675246A公开了一种盐酸普莫卡因的制备方法，①将强碱弱酸盐溶于水中，配制成弱碱性溶液；向弱碱性溶液中加入吗啡啉和1-溴-3-氯丙烷，搅拌30-40分钟后，在55-65℃的热水浴中恒温反应4-6h，再开冷水浴降温至室温，在室温下静置分层，取上层油状物进行精馏，得到中间体N-（3-氯丙基）吗啡啉，吗啡啉、1-溴-3-氯丙烷和强碱弱酸盐重量比为1:1.57-2.0：0.52-1.27；②将无水乙醇和氢氧化钠加入反应釜内，搅拌溶解，再向反应釜内加入4-丁氧基苯酚和N-（3-氯丙基）吗啡啉，升温回流24-26h，降至室温后过滤，将滤液浓缩至无乙醇流出，得到油状物，N-（3-氯丙基）吗啡啉和4-丁氧基苯酚的重量比为1:0.9-1.3；向油状物中加入浓度为20%的盐酸，调节pH=2-3，加入甲苯搅拌下混匀，静置，分出上层有机层；将下层水层加入20％的氢氧化钠溶液调节pH=9-10，再加入乙酸乙酯和水进行萃取2次，取上层溶液进行浓缩，得到普莫卡因碱基；将普莫卡因碱基溶于乙醇中，再加入浓度为30%的盐酸，调节pH=1-3后进行冷冻析晶、离心甩滤，得到盐酸普莫卡因。所述的强碱弱酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。该方法中用到价格较高的1-溴-3-氯丙烷，原料成本较高；该方法中需要进行中间体N-（3-氯丙基）吗啡啉的分离和纯化，另外还有多次分层操作，操作环节多，占用设备和人员多，生产成本高。
专利CN106045942A公开了一种盐酸普莫卡因的制备方法，包括以下步骤：（1）对氯苯酚和溴代正丁烷在碱性条件下反应得到中间体4-正丁氧基氯苯；（2）吗啡啉和3-溴丙醇在碱性条件下反应得到中间体N-（3-羟基丙基）吗啡啉；（3）4-正丁氧基氯苯与N-（3-羟基丙基）吗啡啉在碱性条件下反应，经过萃取、洗涤、干燥和成盐得到盐酸普莫卡因。该方法中需要进行两次中间体的分离，操作环节多，占用设备和人员多，大大提高了生产成本。
工业化大生产中，产品的生产成本是决定产品利润和销售情况的重要因素，因此，在保证产品质量的前提下，降低生产成本是工业生产中的重要目标。一锅法可以大大节约人力物力，减少投资，降低成本。因此，寻找一种一锅法制备盐酸普莫卡因的方法是亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种安全可靠，成本低，重现性好，纯度高的，三废少、高收率的、高纯度的、简便的制备盐酸普莫卡因的方法。该方法为盐酸普莫卡因的大生产工艺方法。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一锅法制备盐酸普莫卡因的方法，包括下述的步骤：
吗啡啉、1，3-二氯丙烷、4-正丁氧基苯酚在碱及卤化物催化下反应，盐酸成盐反应得到盐酸普莫卡因。
本发明的一锅法制备盐酸普莫卡因方法的合成路线如下：
上述普莫卡因再和盐酸成盐得到盐酸普莫卡因。
其中，
所述反应溶剂为四氢呋喃。
所述碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种。
所述碱与吗啡啉的摩尔比为2-2.5:1。
所述卤化物为碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾的一种。
所述卤化物与吗啡啉的摩尔比为：0.01-0.05:1。
所述吗啡啉、1，3-二氯丙烷、4-正丁氧基苯酚的用量摩尔比为1：1：1.1。
所述反应温度为50-70℃。
详细的，上述的一锅法制备盐酸普莫卡因的方法，包括下述的步骤：
将四氢呋喃、吗啡啉、1，3-二氯丙烷、4-正丁氧基苯酚搅拌下依次加入反应釜中，然后加入碱、卤化物，缓慢升温至50-55℃，反应2小时，然后再升温至回流反应2.5小时；减压浓缩回收四氢呋喃，残留物加入水、乙酸乙酯，搅拌30分钟，分出下层水相，釜内有机相加入盐酸至pH=2-3，离心，湿品干燥得盐酸普莫卡因。
具体详细步骤为：
将四氢呋喃、吗啡啉、1，3-二氯丙烷、4-正丁氧基苯酚搅拌下依次加入反应釜中，然后加入碳酸钾、碘化钾，缓慢升温至50-55℃，反应2小时，然后再升温至回流反应2.5小时；减压浓缩回收四氢呋喃，残留物加入水、乙酸乙酯，搅拌30分钟，分出下层水相，釜内有机相加入盐酸至pH=2-3，离心，湿品干燥得盐酸普莫卡因。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明的一锅法制备盐酸普莫卡因的方法可用于盐酸普莫卡因的工业化大生产，生产过程中无需进行中间产物的分离和纯化，大大简化了生产操作步骤，节约了人力物力，降低了成本。
（2）本发明的一锅法制备盐酸普莫卡因的方法，反应条件温和，操作工序简单，易于控制，安全性高，重现性好。
（3）本发明的一锅法制备盐酸普莫卡因的方法，其收率85%以上，产品纯度99.35%以上。
（4）本发明的一锅法制备盐酸普莫卡因的方法，三废少，例如采用的四氢呋喃及乙酸乙酯蒸馏回收后可重新利用。
（5）生产成本是决定产品利润和销售情况的至关重要的因素，因此，在保证产品质量的同时降低生产成本，是工业大生产中研究主要改进的目标。本发明的一锅法制备盐酸普莫卡因方法，从如下几个角度降低了生产成本：
原料成本：采用1，3-二氯丙烷（10元/kg)代替1-溴-3-氯丙烷（30元/kg）、吗啡啉（20元/kg)代替带取代的吗啡啉（1500元/kg)原料易得、且原料成本更低廉。首先从原料成本上降低了生产成本。
简化操作步骤，减少了人力和设备的占用：本发明的一锅法制备盐酸普莫卡因方法，操作简单，无需进行中间体的分离纯化，中间仅需一次分层，大大简化了操作步骤，减少了人力和设备的占用，节约了人力物力，进一步降低了成本。
反应时间：本发明的一锅法制备盐酸普莫卡因方法，反应时间短，反应时间仅需4.5-6小时，加上其它的操作时间，一天之内可以完成一批原料的生产，生产周期明显缩短，使产能进一步提高。
溶剂可回收利用：采用的四氢呋喃及乙酸乙酯蒸馏回收后可重新利用，再次降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
将800kg四氢呋喃、吗啡啉87kg、1，3-二氯丙烷113kg、4-正丁氧基苯酚182.6kg搅拌下依次加入2000L反应釜内中，然后加入碳酸钠218kg、碘化钠1.5kg，缓慢升温至50-55℃，反应2.5小时，然后升温至回流反应2-3小时，检测吗啡啉反应完全。减压浓缩回收四氢呋喃，残留物加入100kg水、500kg乙酸乙酯，搅拌30分钟，分出下层水相，釜内有机相加入盐酸，至pH=2-3，离心，湿品干燥得盐酸普莫卡因303.5kg，收率92%，液相纯度99.55%。
实施例2
将800kg四氢呋喃、吗啡啉87kg、1，3-二氯丙烷113kg、4-正丁氧基苯酚182.6kg搅拌下依次加入2000L反应釜内中，然后加入碳酸钾280kg、碘化钾2kg，缓慢升温至50-55℃，反应2小时，然后再升温至回流反应2-3小时，检测吗啡啉反应完全。减压浓缩浓缩回收四氢呋喃，残留物加入150kg水、600kg乙酸乙酯，搅拌30分钟，分出下层水相，釜内有机相加入盐酸，至pH=2-3，离心，湿品干燥得盐酸普莫卡因313.4kg，收率95%，液相纯度99.82%。
实验例3（回收溶剂套用）
将浓缩回收的四氢呋喃800kg、吗啡啉87kg、1，3-二氯丙烷113kg、4-正丁氧基苯酚182.6kg搅拌下依次加入2000L反应釜内中，然后加入碳酸钠218kg、碘化钠1.5kg，缓慢升温至50-55℃，反应2.5小时，然后升温至回流反应2-3小时，检测吗啡啉反应完全。减压浓缩回收四氢呋喃，残留物加入100kg水、500kg浓缩回收的乙酸乙酯，搅拌30分钟，分出下层水相，釜内有机相加入盐酸，至pH=2-3，离心，湿品干燥得盐酸普莫卡因296.9kg，收率90%，液相纯度99.35%
实施例4
将800kg四氢呋喃、吗啡啉87kg、1，3-二氯丙烷113kg、4-正丁氧基苯酚182.6kg搅拌下依次加入2000L反应釜内中，然后加入碳酸钾280kg、溴化钾1.5kg，缓慢升温至50-55℃，反应2小时，然后再升温至回流反应2-3小时，检测吗啡啉反应完全。减压浓缩回收四氢呋喃，残留物加入150kg水、600kg乙酸乙酯，搅拌30分钟，分出下层水相，釜内有机相加入盐酸，至pH=2-3，离心，湿品干燥得盐酸普莫卡因287.0kg，收率87%，液相纯度99.62%。
实施例5
将800kg四氢呋喃、吗啡啉87kg、1，3-二氯丙烷113kg、4-正丁氧基苯酚182.6kg搅拌下依次加入2000L反应釜内中，然后加入碳酸钾280kg、溴化钠1.3kg，缓慢升温至50-55℃，反应2小时，然后再升温至回流反应2-3小时，检测吗啡啉反应完全。减压浓缩回收四氢呋喃，残留物加入150kg水、600kg乙酸乙酯，搅拌30分钟，分出下层水相，釜内有机相加入盐酸，至pH=2-3，离心，湿品干燥得盐酸普莫卡因280.4kg，收率85%，液相纯度99.42%。
本发明的技术方案并不限制于本发明所述的实施例的范围内。本发明未详尽描述的技术内容均为公知技术。
Claims (1)
1.一锅法制备盐酸普莫卡因的方法，其特征在于，包括下述的步骤： 将四氢呋喃、吗啡啉、1，3-二氯丙烷、4-正丁氧基苯酚搅拌下依次加入反应釜中，然后加入碱、卤化物，缓慢升温至50-55℃，反应2小时，然后再升温至回流反应2.5小时；减压浓缩回收四氢呋喃，残留物加入水、乙酸乙酯，搅拌30分钟，分出下层水相，釜内有机相加入盐酸至pH=2-3，离心，湿品干燥得盐酸普莫卡因； 所述碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种；所述碱与吗啡啉的摩尔比为2-2.5:1； 所述卤化物为碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾中的一种；所述卤化物与吗啡啉的摩尔比为0.01-0.05:1；所述吗啡啉、1，3-二氯丙烷、4-正丁氧基苯酚的用量摩尔比为1：1：1.1。
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