CN112479991A - 一种2-溴-5-醛基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种2‑溴‑5‑醛基吡啶的制备方法，包括以下步骤：1)取2,5‑二溴吡啶溶于溶剂A中，加入格氏试剂，进行格式交换反应；2)添加DMF，至反应完毕，得到2‑溴‑5‑醛基吡啶。本发明制备方法的工艺条件简单、温和，且制备成本低，制备得到的目标产品收率、纯度高，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域，特别涉及一种2-溴-5-醛基吡啶的制备方法。
背景技术
CN1022647725A公开了Abemaciclib化学名为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺的制备方法，该中间体如下：
按照上述文献公开的方法制备关键中间体3，需要原料1(2-溴-5-醛基吡啶)经过还原氨化后得到2，然后取代得到关键中间体3。
目前关于制备2-溴-5-醛基吡啶的制备方法的主要采用以下工艺：
[Journal of Materials Chemistry C,2017,vol.5,#35,p.9053-9065]
本路线使用正丁基锂在-78℃进行反应后加入无水DMF后得到产品，该工艺反应剧烈，温度不易控制，工业化操作难度大，同时会产生较大异构体2-醛基-5-溴吡啶，导致产品纯化难度大、收率低等缺点。
随着Abemaciclib的上市，2-溴-5-醛基吡啶的需求量大幅上升，因此自主研发出工业化可行的制备2-溴-5-醛基吡啶的方法势在必行。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种2-溴-5-醛基吡啶的制备方法，其工艺条件简单、温和，且制备成本低，制备得到的目标产品收率、纯度高，适合工业化大规模生产。
本发明的技术方案是：一种2-溴-5-醛基吡啶的制备方法，包括以下步骤：
1)取2,5-二溴吡啶溶于溶剂A中，加入格氏试剂，进行格式交换反应；
2)添加DMF，至反应完毕，得到2-溴-5-醛基吡啶。
步骤1)所述溶剂A为二甲苯、四氢呋喃、甲苯、乙醚中的任一种或集中混合。
步骤1)所述格式试剂为环己基氯化镁、异丙基氯化镁、甲基氯化镁中的任一种。
步骤1)中2,5-二溴吡啶与格式试剂的摩尔比为1：1-2，所述格式交换反应在保护气氛中进行，格式交换反应的反应温度为0-20℃。
步骤2)添加的DMF的摩尔数为步骤1)中2,5-二溴吡啶的摩尔数的2-50倍，所述反应在保护气氛中进行。
步骤2)反应完毕，使用酸性试剂调节反应体系至酸性，用有机溶剂B萃取，经洗涤、蒸馏后，用溶剂C溶解、析晶，得到的晶体经干燥得到2-溴-5-醛基吡啶产品。
所述酸性试剂为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、磷酸的任一种或几种混合，反应体系至酸性的pH值为1-4。
所述有机溶剂B为二甲苯、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、正庚烷中的任一种或几种混合。
所述溶剂C为正庚烷、正己烷、石油醚、甲苯、乙醚、乙酸乙酯中的任一种或几种混合。
析晶后，经过滤或离心得到固体2-溴-5-醛基吡啶。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、本发明利用2,5-二溴吡啶作为原料，经格式交换反应后，得到活性中间体，用于与DMF发生反应得到目标产品。加入过量的DMF，保证活性中间体完全反应为目标产品，提高原料的利用率，反应的工艺简单、条件温度，实用性高。反应式如下：
若DMF的添加量过少，会出现反应纯度明显降低导致收率偏低。
2、生成的目标产品经过添加酸性试剂调节反应体系至酸性，其目的是除掉过量的碱(格氏试剂)，再利用有机溶剂B萃取，洗洗、蒸馏后，用溶剂C溶解后，并析晶，得到高纯度的2-溴-5-醛基吡啶，达到98.5％以上，且收率达到80％以上。目标产品的分离、提纯工艺简单，产生的三废很少，具有较好的实用性，适合工业化大规模生产。
下面结合具体实施方式作进一步的说明。
具体实施方式
本发明中，使用的2,5-二溴吡啶为市场购买所得的工业纯产品。
实施例1 2-溴-5-醛基吡啶的制备，具有以下步骤：
1)利用惰性气体N2置换反应瓶三次，在反应瓶中加入四氢呋喃300g，然后加入100g的2,5-二溴吡啶，降温至15℃，滴加241g异丙基氯化镁，在1小时内滴加完毕，活化15小时；
2)继续加入DMF 76g，在1小时内滴加完毕，保温反应30分钟，至反应结束。通过滴加盐酸/水混合物，调节反应体系至溶清，加入甲苯萃取3次，合并有机相，在50～60℃减压蒸馏，加入甲苯溶解，降温析晶，析出的晶体经过滤，取滤饼，烘干得到淡黄色固体63g，纯度99.2％，收率80.24％。
实施例2 2-溴-5-醛基吡啶的制备，具有以下步骤：
1)利用惰性气体N2置换反应瓶三次，在反应瓶中加入四氢呋喃600g，然后加入100g的2,5-二溴吡啶，降温至10℃，滴加351g异丙基氯化镁，在1小时内滴加完毕，活化10小时；
2)继续加入DMF 76g，在1小时内滴加完毕，保温反应30分钟，至反应结束。通过滴加醋酸/水混合物，调节反应体系至溶清，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，在50～60℃减压蒸馏，加入乙酸乙酯溶解，降温析晶，析出的晶体经过滤，取滤饼，烘干得到淡黄色固体68g，纯度98.5％，收率86.62％。
实施例3 2-溴-5-醛基吡啶的制备，具有以下步骤：
1)利用惰性气体N2置换反应瓶三次，在反应瓶中加入四氢呋喃500g，然后加入100g的2,5-二溴吡啶，降温至0℃，滴加196g异丙基氯化镁，在1小时内滴加完毕，活化2小时；
2)继续加入DMF 76g，在1小时内滴加完毕，保温反应30分钟，至反应结束。通过滴加醋酸/水混合物，调节反应体系至溶清，加入二氯甲烷萃取3次，合并有机相，在50～60℃减压蒸馏，加入正庚烷溶解，降温析晶，析出的晶体经过滤，取滤饼，烘干得到淡黄色固体65g，纯度98.7％，收率82.80％。
最后应说明的是：以上所述的各实施例仅用于说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解；其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或全部技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不是相应的技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种2-溴-5-醛基吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取2,5-二溴吡啶溶于溶剂A中，加入格氏试剂，进行格式交换反应；
2)添加DMF，至反应完毕，得到2-溴-5-醛基吡啶。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1)所述溶剂A为二甲苯、四氢呋喃、甲苯、乙醚中的任一种或集中混合。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1)所述格式试剂为环己基氯化镁、异丙基氯化镁、甲基氯化镁中的任一种。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1)中2,5-二溴吡啶与格式试剂的摩尔比为1：1-2，所述格式交换反应在保护气氛中进行，格式交换反应的反应温度为0-20℃。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2)添加的DMF的摩尔数为步骤1)中2,5-二溴吡啶的摩尔数的2-50倍，所述反应在保护气氛中进行。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2)反应完毕，使用酸性试剂调节反应体系至酸性，用有机溶剂B萃取，经洗涤、蒸馏后，用溶剂C溶解、析晶，得到的晶体经干燥得到2-溴-5-醛基吡啶产品。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、磷酸的任一种或几种混合，反应体系至酸性的pH值为1-4。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂B为二甲苯、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、正庚烷中的任一种或几种混合。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂C为正庚烷、正己烷、石油醚、甲苯、乙醚、乙酸乙酯中的任一种或几种混合。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，析晶后，经过滤或离心得到固体2-溴-5-醛基吡啶。
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