CN106045942B - 一种盐酸普莫卡因的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种盐酸普莫卡因的制备方法。该方法包括以下步骤：（1）对氯苯酚和溴代正丁烷在碱性条件下反应得到中间体4‑正丁氧基氯苯；（2）吗啡啉和3‑溴丙醇在碱性条件下反应得到中间体N‑（3‑羟基丙基）吗啡啉；（3）4‑正丁氧基氯苯与N‑（3‑羟基丙基）吗啡啉在碱性条件下反应，经过萃取、洗涤、干燥和成盐得到盐酸普莫卡因。本制备方法工艺简单、生产安全可靠、反应收率高；而且制备的盐酸普莫卡因纯度高、杂质少，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种盐酸普莫卡因的制备方法。
背景技术
盐酸普莫卡因是一种非苯甲酸酯型表面麻醉剂；其产生满意的表面麻醉，且皮肤和不娇嫩粘膜对它具有相当好的耐受力。对其它局麻药过敏的病人，由于其特殊化学结构，使交叉过敏反应的危险性减少到最低限度。盐酸普莫卡因还可缓解皮肤及直肠疾病的瘙痒和疼痛，也可添加入宠物用洗护用品中起到缓解瘙痒和疼痛的作用。
现有技术中，盐酸普莫卡因传统的合成方法以4-正丁氧基苯酚和N-（3-氯丙基）吗啡啉为原料进行亲核取代反应，其反应方程式如下：
例如专利CN201210155567.7公开了吗啡啉在强碱弱酸盐作用下和1-溴-3-氯丙烷反应得到N-（3-氯丙基）吗啡啉；在无水乙醇为溶剂、氢氧化钠为碱条件下，4-正丁氧基苯酚和N-（3-氯丙基）吗啡啉反应，经过处理得到普莫卡因碱基；将普莫卡因碱基溶于乙醇中，再加入盐酸析晶处理得到盐酸普莫卡因。
专利CN201410320087.0公开了以无水乙醇为溶剂、以氢氧化钾为碱、氮气保护下，4-正丁氧基苯酚和N-（3-氯丙基）吗啡啉加热回流反应，饱和氯化钠水溶液处理得到普莫卡因碱基的乙酸乙酯溶液，用氯化氢乙醇溶液成盐得到盐酸普莫卡因。
以上方法合成盐酸普莫卡因，均以4-正丁氧基苯酚和N-（3-氯丙基）吗啡啉为原料；而常规市售的4-正丁氧基苯酚，其制备工艺多为用对苯二酚和溴代正丁烷在碱性条件下反应制得；因为对苯二酚的酚羟基直接与苯环的sp2杂化的碳原子相连，而且由于酚羟基氧原子的未共用电子对与苯环的共轭作用，致使在有氧的条件下容易被氧化生成醌；在强碱性条件下氧化速度更快，所以4-正丁氧基苯酚中往往都含有对苯二酚氧化的杂质对苯醌，导致制备的4-正丁氧基苯酚为咖啡色，因此市售的4-正丁氧基苯酚颜色较深。采用该原料来制备盐酸普莫卡因，制备得到的盐酸普莫卡因颜色也深，精制多次才能有效去除颜色使盐酸普莫卡因达到类白色。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种盐酸普莫卡因的制备方法。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种盐酸普莫卡因的制备方法，包括以下步骤：
（1）对氯苯酚和溴代正丁烷在碱性条件下反应得到中间体4-正丁氧基氯苯；
（2）吗啡啉和3-溴丙醇在碱性条件下反应得到中间体N-（3-羟基丙基）吗啡啉；
（3）4-正丁氧基氯苯与N-（3-羟基丙基）吗啡啉在碱性条件下反应，经过萃取、洗涤、干燥和成盐得到盐酸普莫卡因。
本发明的盐酸普莫卡因的制备方法，其反应方程式如下：
所述步骤（1）中碱性试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾中的一种。
优选的，所述步骤（1）中碱性试剂为氢氧化钠，所述的对氯苯酚、溴代正丁烷和氢氧化钠的重量比为1:1.28-2.13:0.31-0.62。
所述步骤（1）中反应溶剂为水，对氯苯酚与水的重量比为1:3.0-5.0；反应温度为60-100℃，反应时间为8-20小时。
所述步骤（2）中碱为无机碱碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾，有机碱三乙胺、二乙胺中的一种；反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、环己烷中的一种。
有选的，所述步骤（2）中碱为碳酸钾，所述的吗啡啉、3-溴丙醇和碳酸钾的重量比为1:1.92-3.2:1.59-3.18；反应溶剂为甲苯，吗啡啉和甲苯的重量比为1:0.29-0.58。
所述步骤（2）中反应温度为40-90℃，反应时间为5-20小时。
所述步骤（3）中碱为氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种；反应溶剂为为甲苯、二氯甲烷、石油醚、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF或DMSO中的一种。
所述步骤（3）中碱为叔丁醇钾，所述的4-正丁氧基氯苯、N-（3-羟基丙基）吗啡啉的重量比为1:0.79-1.18；溶剂为DMF，4-正丁氧基氯苯和DMF的重量比为1:3.0-10.0。
所述步骤（3）中反应温度为30-90℃，反应时间为4-15小时。
本发明的有益效果在于：采用以对氯苯酚为原料和溴代正丁烷反应得到4-正丁氧基氯苯；另外以吗啡啉和3-溴丙醇反应得到N-（3-羟基丙基）吗啡啉；4-正丁氧基氯苯和N-（3-羟基丙基）吗啡啉二者在碱的作用下反应，经过后处理成盐得到盐酸普莫卡因。该方法中，中间体4-正丁氧基氯苯的制备过程中不使用极易被氧化的原料对苯二酚，从而避免了4-正丁氧基氯苯被染色，可使中间体4-正丁氧基氯苯的颜色达到白色，再和N-（3-羟基丙基）吗啡啉反应，直接得到的盐酸普莫卡因颜色为白色；液相纯度可达到99.9%以上，无须精制其它分析指标均可达到USP39版质量标准。本制备方法工艺简单、生产安全可靠、反应收率高；而且制备的盐酸普莫卡因纯度高、杂质少，非常适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
（1）4-正丁氧基氯苯的制备
向反应瓶中加入水771g、氢氧化钠84g和溴代正丁烷328.8g，通氮气保护，然后加入对氯苯酚257g；反应缓慢升温于70-75℃反应15小时。反应完毕溶液降温至5-10℃搅拌1小时，过滤，所得类白色固体再加入650g水打浆洗涤半小时，再次过滤、烘干得到白色4-正丁氧基氯苯317.6g；摩尔收率86%，液相纯度99.52%。
（2） N-（3-羟基丙基）吗啡啉的制备
向反应瓶中加入甲苯609g、吗啡啉174g和3-溴丙醇333.6g，搅拌下加入碳酸钾276g，升温于55-60℃反应15小时。反应完毕压滤，滤液浓缩除去甲苯和未反应的原料，得到淡黄色N-（3-羟基丙基）吗啡啉275.9g；摩尔收率95%，气相纯度98.2%。
（3）盐酸普莫卡因的制备
向反应瓶中加入DMF555g、4-正丁氧基氯苯184.7g和N-（3-羟基丙基）吗啡啉159.7g，搅拌均匀后加入叔丁醇钾117.6g；反应液缓慢升至50-55℃反应12小时。反应完毕后改为浓缩，溶剂蒸馏完毕后降温至30℃以下加入350g水搅拌溶解，加入乙酸乙酯350g进行萃取，水层再用乙酸乙酯200g萃取一次，合并有机层用饱和食盐水洗涤一次，有机层用元明粉干燥后活性炭脱色，于15-20℃向所得澄清无色溶液中通入氯化氢气体至溶液pH值3~5；搅拌半小时后复测溶液pH值不变后搅拌析晶2小时，离心干燥得到白色盐酸普莫卡因274g，液相纯度99.92%，摩尔收率83.1%。
实施例2
（1）4-正丁氧基氯苯的制备
向反应瓶中加入水771g、氢氧化钠88g和溴代正丁烷356.2g，通氮气保护，然后加入对氯苯酚257g；反应缓慢升温于90-95℃反应10小时。反应完毕溶液降温至5-10℃搅拌1小时，过滤，所得类白色固体再加入650g水打浆洗涤半小时，再次过滤、烘干得到白色4-正丁氧基氯苯319.5g；摩尔收率86.5%，液相纯度99.51%。
（2） N-（3-羟基丙基）吗啡啉的制备
向反应瓶中加入甲苯913.5g、吗啡啉174g和3-溴丙醇556g，搅拌下加入碳酸钾331.2g，升温于75-80℃反应8小时。反应完毕压滤，滤液浓缩除去甲苯和未反应的原料，得到淡黄色N-（3-羟基丙基）吗啡啉278.4g；摩尔收率96%，气相纯度98.5%。
（3）盐酸普莫卡因的制备
向反应瓶中加入DMF835g、4-正丁氧基氯苯184.7g和N-（3-羟基丙基）吗啡啉217.8g，搅拌均匀后加入叔丁醇钾134.4g；反应液缓慢升至70-75℃反应7小时。反应完毕后改为浓缩，溶剂蒸馏完毕后降温至30℃以下加入350g水搅拌溶解，加入乙酸乙酯350g进行萃取，水层再用乙酸乙酯200g萃取一次，合并有机层用饱和食盐水洗涤一次，有机层用元明粉干燥后活性炭脱色，于15-20℃向所得澄清无色溶液中通入氯化氢气体至溶液pH值3~5；搅拌半小时后复测溶液pH值不变后搅拌析晶2小时，离心干燥得到白色盐酸普莫卡因277.1g，液相纯度99.94%，摩尔收率84.0%。
Claims (7)
1.一种盐酸普莫卡因的制备方法，包括以下步骤：
（1）对氯苯酚和溴代正丁烷在碱性条件下反应得到中间体4-正丁氧基氯苯；
（2）吗啡啉和3-溴丙醇在碱性条件下反应得到中间体N-（3-羟基丙基）吗啡啉；
（3）4-正丁氧基氯苯与N-（3-羟基丙基）吗啡啉在碱性条件下反应，经过萃取、洗涤、干燥和成盐得到盐酸普莫卡因；
所述步骤（1）中碱性试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾中的一种；
所述步骤（1）中反应溶剂为水，对氯苯酚与水的重量比为1:3.0-5.0；反应温度为60-100℃，反应时间为8-20小时。
2.根据权利要求1所述的盐酸普莫卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中碱性试剂为氢氧化钠，所述的对氯苯酚、溴代正丁烷和氢氧化钠的重量比为1:1.28-2.13:0.31-0.62。
3.根据权利要求1所述的盐酸普莫卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中碱为碳酸钾，所述的吗啡啉、3-溴丙醇和碳酸钾的重量比为1:1.92-3.2:1.59-3.18；反应溶剂为甲苯，吗啡啉和甲苯的重量比为1:0.29-0.58。
4.据权利要求1所述的盐酸普莫卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中反应温度为40-90℃，反应时间为5-20小时。
5.据权利要求1所述的盐酸普莫卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中碱为氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种；反应溶剂为为甲苯、二氯甲烷、石油醚、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF或DMSO中的一种。
6.据权利要求1所述的盐酸普莫卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中碱为叔丁醇钾，所述的4-正丁氧基氯苯、N-（3-羟基丙基）吗啡啉的重量比为1:0.79-1.18；溶剂为DMF，4-正丁氧基氯苯和DMF的重量比为1:3.0-10.0。
7.据权利要求1所述的盐酸普莫卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中反应温度为30-90℃，反应时间为4-15小时。
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