CN107857741A - 氨噻肟酸的合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体的涉及一种氨噻肟酸的合成新工艺。将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯按比例加入到水中，在酸性条件下进行肟化反应，用氯仿萃取，收集有机相；得到的有机相与硫酸二甲酯发生烃化反应，得甲基化产物；对得到的甲基化产物进行氯化，得氯化物；氯化物与硫脲发生环合反应，得氨噻肟酸甲酯；经水解，酸化，得氨噻肟酸粗品；将粗品加入到甲醇中回流精制，得氨噻肟酸纯品。所述的合成方法操作简单、易于实现，总反应质量收率达到93％上；反应过程产生废水量少，后期废水处理的负担较小，有利于实现工业化。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体的涉及一种氨噻肟酸的合成新工艺。
背景技术
氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成头孢菌素抗生素制剂，是头孢噻肟钠、头孢三嗪、头孢塔齐定等的侧链。这种抗生素制剂是国外1970年代发展起来的抗菌力很强的新型抗菌素药物，目前该类抗生素的世界销售额约占整个抗生素药物市场销售总额的35％。氨噻肟酸是用于合成第三代头孢菌素即先锋霉素的原料，这一类称为氨噻肟头孢菌素的抗生素对一些耐药菌和难控制病原菌所致的感染均有效，且毒性低、广谱长效，其疗效比青霉素高数十倍，此类药物目前在国际国内市场上均畅销。使用氨噻肟酸的头孢类药物主要品种有头孢泊肟、头孢氨噻醚酯、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢地秦、头孢唑南、头孢噻肟唑、噻二唑头孢菌素、头孢特伦、头孢克肟、头孢三嗪、氨噻磺唑头孢菌素、头孢噻林、哒嗪头孢菌素和头孢匹罗等，而且还有许多新品种正在不断得到开发应用。头孢菌素的良好疗效和巨大市场，给我国氨噻肟酸生产业带来巨大的商机。
传统的氨噻肟酸的合成工艺按原料不同可分为：乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法、氯乙酰乙酸酯法；其中乙酰乙酸乙酯法是以乙酰乙酸乙酯为原料经过肟化、醚化、溴化、环和、水解、精制等步骤制备；使用传统工艺生产氨噻肟酸消耗乙酰乙酸乙酯2.31t，该工艺不仅浪费原料，而且生产过程危险，生产成本高、产品质量差；生产技术很难得到推广，很难适应现在的市场竞争力。
专利201010149423.1中提出的氨噻肟酸合成方案，一步肟化反应使用冰醋酸，本专利使用的是稀硫酸作为酸化试剂，成本相比冰醋酸更具优势；专利201010149423.1中氯化步骤使用三光气作为氯化剂，本专利使用的是氯气，氯气相比三光气价格更加低廉，且三光气容易分解成为剧毒光气，危险性较大，而且三光气需要事先配制成为溶液形式进行滴加，步骤繁琐，而本专利使用氯气可以直接通入到甲基化物中，简单方便；专利201010149423.1中环合使用醋酸钠作为缓冲盐，本专利使用碳酸钠，首先碳酸钠价格只有醋酸钠价格的一半，成本更加低廉，而且含醋酸盐废水在后续的处理过程中发粘，处理成本较大。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种氨噻肟酸的合成新工艺。该合成工艺具有合成方法简单、易于实现、成本低、产生废水量小、后期废水处理的负担小及有利于实现工业化的优点。
本发明所述的氨噻肟酸的合成新工艺，具体包括以下步骤：
(1)将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，滴加硫酸，滴加完毕后保温，反应结束后用氯仿萃取，收集有机相；
(2)将纯碱和步骤(1)得到的有机相加入到水中，在相转移催化剂的作用下，滴加硫酸二甲酯，进行烃化反应，反应完毕，用氯仿萃取，收集有机相得到甲基化物；
(3)对步骤(2)得到的甲基化物进行脱水处理，同时在氯化催化剂的作用下通入氯气进行氯化，蒸馏后得氯化物；
(4)将硫脲加入到环合母液中，加入相转移催化剂，滴加步骤(3)得到的氯化物，以碳酸钠水溶液作为缓冲盐，反应完毕后保温，得氨噻肟酸甲酯；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到水和液碱的混合液中，加入活性炭脱色，得氨噻肟酸粗品；
(6)将步骤(5)得到的氨噻肟酸粗品用甲醇精制，得氨噻肟酸产品。
其中：
步骤(1)中控制温度在16-20℃滴加硫酸；步骤(2)中烃化反应的温度为16-20℃。
步骤(1)中亚硝酸钠：乙酰乙酸乙酯：水的质量比为1:1.7～1.82：4.1～7.3。
步骤(4)中是以碳酸钠水溶液作为缓冲盐，控制温度在28-32℃下反应，反应完毕后保温2h，调节pH到7-8，得氨噻肟酸甲酯。
步骤(5)中加入活性炭脱色，用盐酸调pH到2-3，得氨噻肟酸粗品。
步骤(2)中采用的相转移催化剂为四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵或苄基三甲基氯化铵中的一种或几种；相转移催化剂的用量为步骤(1)反应结束后收集得到的有机相重量的0.5％～1.0％。
步骤(3)中所述的对步骤(2)得到的甲基化物进行脱水处理分两次进行，首先向甲基化物中加入甲基化物重量7％的无水氯化钙进行脱水后过滤；向第一次脱水后的滤液中加入甲基化物重量5％的无水氯化钙进行脱水后过滤，然后向第二次脱水后的滤液中加入甲基化物重量1％的质量浓度98％的浓硫酸。
步骤(3)中所述的氯化催化剂是吡啶和DMF的混合物，吡啶和DMF的重量比例为1～2:10，氯化催化剂重量为甲基化物重量的1％～4％，优选3％。
步骤(4)中的环合母液为水和甲醇的混合液，环合母液的比重为0.9210-0.9150；环合母液加入的质量为步骤(1)中乙酰乙酸乙酯质量的4-5倍。
步骤(4)中碳酸钠水溶液重量配比为碳酸钠：水＝1:2.5～3，滴加方式为与氯化物双滴，控制体系pH范围在4.5～5.5之间，控制温度在28-32℃下反应。
步骤(4)中相转移催化剂为四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵或苄基三甲基氯化铵中的一种或几种；相转移催化剂的重量为步骤(3)中得到的氯化物重量的0.5％～1.0％。
作为一种优选的技术方案，本发明所述的合成氨噻肟酸的新工艺，具体包括以下步骤：
(1)将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，控制温度16-20℃，滴加硫酸，滴加完毕，保温，用氯仿萃取，分液，收集有机相；
(2)将纯碱和步骤(1)得到的有机相加入到水中，控制温度16-20℃，再在相转移催化剂的作用下，滴加硫酸二甲酯，反应完毕，用氯仿萃取，收集有机相；
(3)向步骤(2)得到的甲化物进行脱水处理，同时在催化剂的作用下通入氯气进行氯化，蒸馏后得氯化物；
(4)将硫脲加入到环合母液中，加入相转移催化剂，向内滴加步骤(3)得到的氯化物，以碳酸钠水溶液作为缓冲盐，控制温度28-32℃下反应，反应完毕后保温2h，调节pH到7-8，得氨噻肟酸甲酯；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到水和液碱的混合液中，加入活性炭脱色，脱色液用盐酸调pH到2-3，得氨噻肟酸粗品；
(6)将步骤(5)得到的氨噻肟酸粗品用甲醇精制，得氨噻肟酸产品。
本发明所涉及的利用相转移催化剂生产氨噻肟酸的方法正好弥补现有传统工艺的不足。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明合成方法成本低，产生废水量小，后期废水处理的负担较小，有利于实现工业化；
(2)本发明合成方法工艺简单、易于实现，总反应质量收率达到93％上；
(3)利用氯气替代溴素节约了成本，同时克服了氯化选择性差、收率低的缺点；
(4)环合过程采用了相转移催化剂提高了氯化物的环合几率，提升了收率。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
(1)1000mL三口瓶中，加入360g水，然后加入52g亚硝酸钠和90g乙酰乙酸乙酯，控制温度为18℃，滴加98％的浓硫酸40g，1.5h滴完，保温1h后分液，水相用氯仿萃取，合并有机相，共得到有机相257g；
(2)将步骤(1)得到的水相，加入27g氢氧化钠固体调节pH至7，然后加入纯碱55g和步骤(1)得到的有机相，加入1.3g四甲基氯化铵，控制温度18℃，滴加90mL硫酸二甲酯，1.5h滴完，温度不变保温反应1h，升温至48℃保温1h，用氯仿萃取，收集有机相325g；
(3)步骤(2)得到的有机相，加入22.8g无水氯化钙粉末进行脱水后过滤，向一次脱水滤液中加入16.5g无水氯化钙进行第二次脱水后过滤，然后向第二次脱水后的滤液中加入3.2g质量分数98％的浓硫酸，加入1g吡啶和10gDMF的混合物，开始通入氯气，通气65g后停止通入氯气，减压蒸去溶剂得氯化物145g；
(4)将硫脲54g加入到360g比重为0.920的甲醇和水的混合液中，加入1g四丁基溴化铵，开始滴加碳酸钠水溶液75g，同时滴加步骤(3)得到的氯化物，2h滴完，控制温度28℃，继续反应2.5h，调节pH到7.5，析出氨噻肟酸甲酯；
(5)将步骤(5)得到的氨噻肟酸甲酯投入到400g水和液碱的混合液中，升温至45℃溶清后，加入2g活性炭脱色，脱色液用盐酸调pH到2.5，得氨噻肟酸粗品；其中，水和液碱的混合液中液碱与水的质量比为1：4；
(6)将氨噻肟酸粗品投入到3倍质量的甲醇中升温回流1h，冷却析晶，烘干得氨噻肟酸，总反应质量收率96.5％。
实施例2
(1)1000mL三口瓶中，加入360g水，然后加入52g亚硝酸钠和90g乙酰乙酸乙酯，控制温度20℃，滴加98％的浓硫酸40g，1.5h滴完，保温1h后分液，水相用氯仿萃取，合并有机相，共得到有机相261g；
(2)将步骤(1)得到的水相，加入26g氢氧化钠固体调节pH至7，然后加入纯碱55g和步骤(1)得到的有机相，加入苄基三甲基溴化铵1.4g，控制温度20℃，滴加90mL硫酸二甲酯，1.5h滴完，温度不变保温反应1h，升温至50℃保温1h，用氯仿萃取，收集有机相333g；
(3)步骤(2)得到的有机相，经过脱水后，加入23.3g无水氯化钙粉末进行脱水后过滤，向一次脱水滤液中加入16.7g无水氯化钙进行第二次脱水后过滤，然后向第二次脱水后的滤液中加入3.3g质量分数98％的浓硫酸，加入1.5g吡啶和10gDMF的混合物，开始通入氯气，通气70g后停止通入氯气，减压蒸去溶剂后得到氯化物149g；
(4)将硫脲63g加入到450g比重为0.917的甲醇和水的混合液中，加入1g四甲基溴化铵，开始滴加碳酸钠水溶液75g，同时滴加步骤(3)得到的氯化物，2h滴完，控制温度28℃，继续反应2.5h，调节pH到7.5，析出氨噻肟酸甲酯；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到400g水和液碱的混合液中，升温至45℃溶清后，加入2g活性炭脱色，脱色液用盐酸调pH到2.4，得氨噻肟酸粗品；其中，水和液碱的混合液中液碱与水的质量比为0.7：3；
(6)将氨噻肟酸粗品投入到4倍质量的甲醇中升温回流1.2h，冷却析晶，烘干得氨噻肟酸，总反应质量收率93.2％。
实施例3
(1)1000mL三口瓶中，加入360g水，然后加入52g亚硝酸钠和90g乙酰乙酸乙酯，控制温度20℃，滴加98％的浓硫酸40g，1.5h滴完，保温1h后分液，水相用氯仿萃取，合并有机相，共得到有机相257g；
(2)将步骤(1)得到的水相，加入26g氢氧化钠固体调节pH至7，加入苄基三甲基氯化铵1.3g，然后加入纯碱55g和步骤(1)得到的有机相，控制温度20℃，滴加90mL硫酸二甲酯，1.5h滴完，温度不变保温反应1h，升温至48℃保温1h，用氯仿萃取，收集有机相329g；
(3)步骤(2)得到的有机相，经过脱水后，加入23g无水氯化钙粉末进行脱水后过滤，向一次脱水滤液中加入16.5g无水氯化钙进行第二次脱水后过滤，然后向第二次脱水后的滤液中加入3.3g质量分数98％的浓硫酸，加入1.5g吡啶和10gDMF的混合物，开始通入氯气，通气70g后停止通入氯气，减压蒸去溶剂后得到氯化物151g；
(4)将硫脲72g加入到450g比重为0.916的甲醇和水的混合液中，加入1.5g四甲基溴化铵，开始滴加碳酸钠水溶液75g，同时滴加步骤(3)得到的氯化物，2h滴完，控制温度32℃，继续反应2.5h，调节pH到7.5，析出氨噻肟酸甲酯；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到400g水和液碱的混合液中，升温至45℃溶清后，加入2g活性炭脱色，脱色液用盐酸调pH到2.6，得氨噻肟酸粗品；其中，水和液碱的混合液中液碱与水的质量比为1：6；
(6)将氨噻肟酸粗品投入到5倍质量的甲醇中升温回流1.5h，冷却析晶，烘干得氨噻肟酸，总反应质量收率94.1％。
Claims (10)
1.一种氨噻肟酸的合成新工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，滴加硫酸，滴加完毕后保温，反应结束后用氯仿萃取，收集有机相；
(2)将纯碱和步骤(1)得到的有机相加入到水中，在相转移催化剂的作用下，滴加硫酸二甲酯，进行烃化反应，反应完毕，用氯仿萃取，收集有机相得到甲基化物；
(3)对步骤(2)得到的甲基化物进行脱水处理，同时在氯化催化剂的作用下通入氯气进行氯化，蒸馏后得氯化物；
(4)将硫脲加入到环合母液中，加入相转移催化剂，滴加步骤(3)得到的氯化物，以碳酸钠水溶液作为缓冲盐，反应完毕后保温，得氨噻肟酸甲酯；
(5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到水和液碱的混合液中，加入活性炭脱色，得氨噻肟酸粗品；
(6)将步骤(5)得到的氨噻肟酸粗品用甲醇精制，得氨噻肟酸产品。
2.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成新工艺，其特征在于：步骤(1)中控制温度在16-20℃滴加硫酸；步骤(1)中亚硝酸钠：乙酰乙酸乙酯：水的质量比为1:1.7～1.82：4.1～7.3；步骤(2)中烃化反应的温度为16-20℃。
3.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成新工艺，其特征在于：步骤(4)中是以碳酸钠水溶液作为缓冲盐，控制温度在28-32℃下反应，反应完毕后保温2h，调节pH到7-8，得氨噻肟酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成新工艺，其特征在于：步骤(5)中加入活性炭脱色，用盐酸调pH到2-3，得氨噻肟酸粗品。
5.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成新工艺，其特征在于：步骤(2)中采用的相转移催化剂为四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵或苄基三甲基氯化铵中的一种或几种；相转移催化剂的质量为步骤(1)反应结束后收集得到的有机相质量的0.5％～1.0％。
6.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成新工艺，其特征在于：步骤(3)中所述的对步骤(2)得到的甲基化物进行脱水处理分两次进行，首先向甲基化物中加入甲基化物重量7％的无水氯化钙进行脱水后过滤；向第一次脱水后的滤液中加入甲基化物重量5％的无水氯化钙进行脱水后过滤，然后向第二次脱水后的滤液中加入甲基化物重量1％的质量浓度98％的浓硫酸。
7.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成新工艺，其特征在于：步骤(3)中所述的氯化催化剂是吡啶和DMF的混合物，吡啶和DMF的重量比例为1～2:10，氯化催化剂重量为甲基化物重量的1％～4％。
8.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成新工艺，其特征在于：步骤(4)中的环合母液为水和甲醇的混合液，环合母液的比重为0.9210-0.9150；环合母液加入的质量为步骤(1)中乙酰乙酸乙酯质量的4-5倍。
9.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成新工艺，其特征在于：步骤(4)中碳酸钠水溶液重量配比为碳酸钠：水＝1:2.5～3，滴加方式为与氯化物双滴，控制体系pH范围在4.5～5.5之间，控制温度在28-32℃下反应。
10.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成新工艺，其特征在于：步骤(4)中相转移催化剂为四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵或苄基三甲基氯化铵中的一种或几种；相转移催化剂的重量为加入的步骤(3)中得到的氯化物重量的0.5％～1.0％。
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