CN106349256A - 一种盐酸头孢替安酯的制备方法 - Google Patents

一种盐酸头孢替安酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸头孢替安酯的制备方法，采用稳定的原料盐酸头孢替安酯以及氯代碳酸酯为起始原料，通过氯代物碘代、酯化一锅法制备头孢替安酯游离碱，再通过低温浓缩、析晶等工艺，得到纯化的盐酸头孢替安游离碱，最后通过成盐酸盐反应得到盐酸头孢替安酯。该方法具有反应稳定性和可控性高，产物杂质低，易于工业化生产等特点。

Description

一种盐酸头孢替安酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种盐酸头孢替安酯的制备方法。
背景技术
盐酸头孢替安酯，中文名：(1R,S)-1-环己基氧羰基氧基乙基-(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-乙基)酰胺基]-3-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-四唑-5-硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二盐酸盐。其化学结构式如图1所示:
盐酸头孢替安酯为第二代头孢类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌都表示了广泛的抗菌作用，克服了第一代头孢对革兰氏阴性菌无抗菌作用和第三代头孢头孢菌素对革兰氏阳性菌作用弱的特点，疗效显著。
盐酸头孢替安酯分子含有内酰胺、碳酸酯以及多硫键，从化学合成角度分析，结构稳定性较差，因此给盐酸头孢替安酯的制备，特别是实现工业化生产带来很大难度和挑战。J Antibiot(Chem Pharm Bull,1979,27:696,J Antibiot,1986,39:1329～1342)原研合成路线如图2所示：
该工艺由侧链氯代碳酸酯与过量的碘化钠制备成碘代碳酸酯，母核化合物制备成钾盐,再由碘代碳酸酯和钾盐酯化制备成头孢替安酯游离碱，最后经过成盐、柱层析、冻干等工序得到盐酸头孢替安酯。该工艺路线的缺点为：(1)起始物料母核化合物不稳定，购买、运输、储存难度大，成品质量难以控制；(2)总收率约40％，成本较高；(3)该生产工艺中用到了过柱纯化和冻干，对生产设备的要求较高，难以实现，不易工业化生产。
另外，专利文献CN101619069 A公开了一种盐酸头孢替安酯合成工艺，反应路线如图3所示：
该路线母核以较稳定的盐酸盐为起始原料，经过碱化成盐制备成钾盐，再与碘代碳酸酯生成头孢替安酯游离碱，通过萃取、成盐后直接得到盐酸头孢替安酯。该工艺虽避免原研工艺采用柱层析、冻干等工序，但是起始原料碘代碳酸酯稳定性差且价格昂贵，且工艺未对关键中间体头孢替安游离碱进行必要结晶纯化，成品难以得到理想的纯度、质量难以控制。
此外，由于头孢类药物本身结构的特点，该类药物容易产生高聚物杂质，而高聚物含量过高会引起药物过敏(“抗菌药中高分子杂质的特性及抗菌药过敏反应”，中国药师，2006，9(3)：238)。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸头孢替安酯的制备方法。该方法具有反应稳定性和可控性高，易于工业化生产等特点。
本发明所采用的技术方案具体如下：
本发明所述盐酸头孢替安酯的合成路线如图4所示：
具体合成步骤如下：
步骤S1.成钾盐反应：以头孢替安盐酸盐II为起始原料，通过成钾盐反应生成头孢替安钾盐IIa；
步骤S2.酯化反应：步骤S1所得头孢替安钾盐IIa与氯代碳酸酯III通过酯化反应生成头孢替安酯游离碱IV；
步骤S3.成盐酸盐反应：步骤S2所得孢替胺酯游离碱IV通过与盐酸反应生成盐酸头孢替安酯I。
优选地，所述步骤S1成钾盐反应的具体步骤为：
步骤S11：控温20～30℃，向反应器中加入酮类溶剂、纯化水和头孢替安盐酸盐II；
步骤S12：向步骤S11反应物料中加入钾盐；
步骤S13：待反应结束后，控温10～50℃下，减压蒸馏去除酮类溶剂，剩余物料为头孢替安钾盐IIa。
优选地，所述头孢替安盐酸盐II与酮类溶剂、纯化水的质量比为1：4～8：0.5～1；所述头孢替安盐酸盐II与所述钾盐的摩尔比1.0：3.0～6.0。
本发明所述酮类溶剂为本领域常用的含有羰基的一类有机溶剂。优选地，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁酮中一种或几种的混合物；更优选地，所述酮类溶剂为丁酮。
本发明所述钾盐为碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钾、甲酸钾中一种或几种的混合物；优选地，所述钾盐为碳酸氢钾。
所述步骤S13中去除酮类溶剂时减压蒸馏的条件，优选温度20-30℃，真空度大于-0.09MPa。
优选地，所述步骤S2酯化反应的具体步骤为：
步骤S21：控温-10～10℃，向步骤S1所得物料中依次加入酰胺类溶剂和碘代物，搅拌1～5h；
步骤S22：保持温度-10～10℃，滴加氯代碳酸酯III，滴毕，反应0.5-2h；
步骤S23：反应结束后，控温0～10℃，加入有机溶剂1以及亚硫酸氢钠水溶液萃取，收集有机相1；继续控温0～10℃，将所得有机相1，再加入饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相1备用；
控温0～10℃，向有机相1加入稀盐酸酸化，静置萃取，分离收集产品所在的水相1；控温控温0～10℃，水相1再用有机溶剂2洗涤；
控温0～15℃，将上述洗涤后的水相1用无机碱调节pH至6.5～7.5；
控温0～10℃加入有机溶剂2进行萃取，得有机相2；控温0～10℃有机相2经饱和氯化钠洗涤；
步骤S24：向步骤S23所得有机相2中加入干燥剂干燥1-2h，过滤，滤液控温0-15℃浓缩，浓缩后加入不良溶剂析晶后过滤、离心，得到盐酸头孢替安游离碱IV。
本发明所述酰胺类溶剂、碘代物、有机溶剂、无机碱、析晶不良溶剂均为本领域常规试剂，其用量为本领域常规用量。
优选地，
所述酰胺类溶剂为N、N-二甲基甲酰胺，N、N-二甲基乙酰胺，N、N-二甲氧基甲酰胺，N、N-二甲氧基乙酰胺，甲酰胺、乙酰胺；
所述碘代物为碘化钠、碘化钾、碘化锂中任意一种；
所述有机溶剂1为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中一种或几种的混合物；所述有机溶剂1与头孢替安钾盐IIa的质量比为1：10～20；
所述有机溶剂2为二氯甲烷或1、2-二氯乙烷；所述有机溶剂2与头孢替安钾盐IIa的质量比为10～20：1；
所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选碳酸氢钾；
所述亚硫酸氢钠水溶液的浓度为5％；所述亚硫酸氢钠水溶液与头孢替安钾盐IIa的质量比为10:1；
所述析晶不良溶剂为甲基叔丁基醚、异丙基醚、甲苯、乙苯、二甲苯、正庚烷、环己烷、正己烷。
更优选地，
所述酰胺类溶剂为N、N-二甲基甲酰胺；
所述碘代物为碘化钠；
所述有机溶剂1为乙酸乙酯；
所述有机溶剂2为二氯甲烷；
所述无机碱为碳酸氢钾；
所述析晶不良溶剂为甲基叔丁基醚；其与头孢替安钾盐IIa质量比为1：10～20。
步骤S23中所述稀盐酸起到萃取作用，其浓度和用量可以由本领域技术人员进行常规调节即可。优选地，所述稀盐酸浓度为5～15％，其用量为头孢替安钾盐IIa质量的8～12倍。
步骤S24中所述干燥剂为本领域常用干燥剂，优选无水硫酸钠或无水硫酸镁，其与头孢替安钾盐IIa的质量比为1:1。
优选地，
所述步骤S21中头孢类替安钾盐IIa与酰胺类溶剂的质量比为1:5～10；头孢类替安钾盐IIa与碘代物的摩尔比为1:0.2～0.3；
所述步骤S22中氯代碳酸酯III与头孢类替安钾盐IIa的摩尔比为1:1.5～3.0。
步骤24所述浓缩终点所剩余体积为浓缩前体积的30～50％；所述析晶温度为0～10℃。
优选地，
所述步骤S3成盐酸盐反应的具体步骤为：
步骤S31：控温-10～10℃，向反应器中加入醚类溶剂、头孢替安酯游离碱IV,然后加入氯化氢的该醚类溶剂，搅拌1～5h，反应结束后，过滤得滤饼；
步骤S32：控温-10～10℃，步骤S31所得滤饼加入酮类溶剂进行搅洗，过滤得到滤饼；
步骤S33：控温-10～10℃，步骤S32所得滤饼再用酮类溶剂洗涤，过滤得到滤饼，控温20～50℃烘干，得到所述盐酸头孢替安酯I。
更优选地，
步骤S31所述醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、正丙醚、异丙醚任意一种；优选异丙醚；
步骤S31所述氯化氢的该醚类溶剂中氯化氢的质量百分含量为10～15％。
所述酮类溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丙基酮；优选丙酮。
本发明所提供的盐酸头孢替安酯的制备方法及该方法制备的盐酸头孢替安酯具有如下有益效果：
(1)以盐酸盐化合物II以及氯代碳酸酯III为原料，该原料性质稳定、价格便宜、便以运输和储存；
(2)以碘化物(如碘化钠、碘化钾等)作为催化剂，将碘代碳酸酯的制备与游离碱IV的合成做成一锅法，避免了不稳定中间体碘代碳酸酯在反应过程中的纯化、贮存等工艺不稳定因素，既减少了反应步骤，又提高反应可控性和稳定性；
(3)采用低温浓缩萃取溶剂后加不良溶剂重结晶的方式纯化中间体，既避免了高温操作容易导致中间体变质的问题，又提高了中间体的纯度，从而确保盐酸成品头孢替安酯的质量以及工艺的稳定性；
(4)本方法制备得到的盐酸头孢替安酯高聚物杂质含量小于1.0％，远远低于原研产品3.5％高聚物含量，杜绝了药物过敏的可能性；
(5)本方法制备得到的盐酸头孢替安酯总杂质含量小于1％，原研日本药典规定有关物质小于6％，CN 101619069A公开的该品种总杂控制小于3％；
(6)采用本工艺合成盐酸头孢替安酯，总收率60～65％，高于原研工艺收率约60％。
附图说明
图1是盐酸头孢替安酯的结构式。
图2是盐酸头孢替安酯原研合成路线。
图3是文献CN101619069 A报道盐酸头孢替安酯合成路线。
图4是本发明盐酸头孢替安酯的合成路线。
图5是实施例1制备的盐酸头孢替安酯的液相色谱图。
图6是实施例2制备的盐酸头孢替安酯的液相色谱图。
图7是实施例3制备的盐酸头孢替安酯的液相色谱图。
图8是实施例1制备的盐酸头孢替安酯的聚合物含量测定图。
图9是实施例2制备的盐酸头孢替安酯的聚合物含量测定图。
图10是原研盐酸头孢替安酯(日本武田药品工业研究所，商品名为T)的聚合物含量测定图。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。这里仅指出，本发明中使用的试剂和测试设备除特别标明出处外，均为市售的通用产品。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制作厂商所建议的条件。
实施例1
一种盐酸头孢替安酯的制备方法，具体步骤如下：
步骤(1)成钾盐反应：向干燥洁净的反应罐中加入纯化水0.50kg、碳酸氢钾0.47kg、丁酮4.0kg。开启搅拌，升温至20～25℃，再缓慢加入盐酸头孢替安(化合物II)1.0Kg，加料结束后保持物料温度在20～25℃，搅拌0.5-1h。反应完毕后，控温T≤50℃，压力≤-0.09mMpa减压蒸除丁酮，得到头孢替安的钾盐(化合物IIa)。本步产品不经干燥，收率按照100％计算直接用于下一步反应。
步骤(2)酯化反应：向上述步骤(1)头孢替安的钾盐(化合物IIa)剩余物(理论产量0.89kg)中加入N,N-二甲基乙酰胺4.5kg，降温至-10～0℃之间，碘化钾79g。控温于-10～0℃，滴加氯代环己基碳酸酯(化合物III)0.49kg,滴毕，搅拌0.5-1h。控温0～5℃，将反应液转移至5％亚硫酸氢钠溶液(9.5kg)中，加入乙酸乙酯萃取两次，每次4.5kg，合并两次有机相，再用饱和氯化钠水溶液9.5kg洗涤后得到有机相1。继续控制温度在0～5℃，向上述有机层1中加入15％盐酸水溶液7.2kg，搅拌10～20min后静置分液，得到水相1，水相1再用有机溶剂2二氯甲烷洗涤。
水相1降温至0～5℃，用饱和碳酸氢钠固体调节pH至6.5～6.8。继续控温至0～5℃，加入二氯甲烷9.0kg静置分层，得到有机相。控温0～5℃，该有机相经过饱和食盐水(9.5kg)洗涤后得到有机相2。继续控温0～5℃，有机相2加入无水硫酸钠(0.9kg)干燥后，过滤，滤液待用。控温0-10℃，P≤-0.09MPa下将体系浓缩至原体积约30％后，缓慢滴加甲基叔丁基醚9.0kg。降温至0～5℃下搅拌1-2h后有大量固体析出。抽滤，得到固体头孢替安酯游离碱(化合物Iv)，待用。
步骤(3)成盐酸盐反应：控温-10～0℃，将上述头孢替安游离碱3(700g)异丙醚7.0kg,通入氯化氢异丙醚溶液(含盐酸气体质量分数15％)7.0kg，搅拌1-2h后抽滤。滤饼加入丙酮20kg,继续控温-10～0℃，搅拌搅拌1-2h后抽滤；滤饼加入丙酮15kg,继续控温-10～0℃，搅拌搅拌1-2h后抽滤，所得滤饼干燥后得到盐酸头孢替安酯。湿品于40℃下，压力≤-0.08MPa下干燥10-20h后得到成品。三步总摩尔收率62.7％，所得盐酸头孢替安酯产品的纯度99.2％，其高聚物含量0.64％。
实施例2
一种盐酸头孢替安酯的制备方法，具体步骤如下：
步骤(1)成钾盐反应：向干燥洁净的反应罐中加入纯化水1.0kg、乙酸钾0.93kg、丙酮8.0kg。开启搅拌，升温至25～30℃，再缓慢加入盐酸头孢替安(化合物II)1.0Kg，加料结束后保持物料温度在25～30℃，搅拌0.5-1h。反应完毕后，控温20～25℃，压力≤-0.09mMpa减压蒸除丙酮，得到头孢替安的钾盐(化合物IIa)。本步产品不经干燥，收率按照100％计算直接用于下一步反应。
步骤(2)酯化反应：向上述步骤(1)头孢替安的钾盐(化合物IIa)剩余物(理论产量0.89kg)种加入N,N-二甲基甲酰胺8.9kg，降温至0～5℃之间，碘化钠50g。控温于-10～0℃，滴加氯代环己基碳酸酯(化合物III)0.98kg，滴毕搅拌0.5-1h。控温5～10℃将反应液转移至预先配好的5％亚硫酸氢钠溶液(9.0kg)中，加入甲苯萃取两次，每次6.5kg，合并上述有机相，再用饱和氯化钠水溶液9kg洗涤后得到有机相1。控制温度在5～10℃，向上述有机层1中加入10％盐酸水溶液10.7kg，搅拌10～20min后静置分液，得到水相1，水相1再用有机溶剂2二氯甲烷洗涤。
水相1降温至5～10℃，用饱和碳酸氢钾固体调节pH至7.0～7.3。继续控温至5～10℃，加入1、2-二氯乙烷17.8kg静置分层，得到有机相。继续控温至5～10℃，该有机相经过饱和食盐水(9.0kg)洗涤后得到有机相2。有机相2加入无水硫酸镁(0.9kg)干燥后，过滤，滤液待用。控温15℃以下，P≤-0.09MPa下将体系浓缩至原体积约50％后，缓慢滴加环己烷17.8kg。降温至8～10℃下搅拌1-2h后有大量固体析出。抽滤，得到固体头孢替安酯游离碱(化合物Iv)，待用。
步骤(3)成盐酸盐反应：控温-10～0℃，将上述头孢替安游离碱3(700g)正丙醚21.0kg,通入氯化氢正丙醚溶液(含盐酸气体质量分数13％)3.5kg，搅拌1-2h后抽滤。滤饼加入丁酮14.0kg,继续控温-10～0℃，搅拌搅拌3-4h后抽滤；滤饼加入丁酮7.0kg,继续控温-10～0℃，搅拌搅拌1-2h后抽滤，所得滤饼干燥后得到盐酸头孢替安酯。湿品于40℃下，压力≤-0.08MPa下干燥10-20h后得到成品。三步总摩尔收率58.6％，盐酸头孢替安酯产品纯度99.2％，其高聚物含量0.23％。
实施例3
一种盐酸头孢替安酯的制备方法，具体步骤如下：
步骤(1)成钾盐反应：向干燥洁净的反应罐中加入纯化水0.7kg、碳酸氢钾0.65kg、丙酮6.0kg。开启搅拌，升温至25～30℃，再缓慢加入盐酸头孢替安(化合物II)1.0Kg，加料结束后保持物料温度在25～30℃，搅拌0.5-1h。反应完毕后，控温25～30℃，压力≤-0.09mMpa减压蒸除丙酮，得到头孢替安的钾盐(化合物IIa)。本步产品不经干燥，收率按照100％计算直接用于下一步反应。
步骤(2)酯化反应：向上述步骤(1)头孢替安的钾盐(化合物IIa)剩余物(理论产量0.89kg)种加入N,N-二甲基乙酰胺7.6kg，降温至5～10℃之间，碘化钠63g。控温于5～10℃，滴加氯代环己基碳酸酯(化合物III)0.65kg，滴毕搅拌0.5-1h。控温0～5℃，将反应液转移至预先配好的5％亚硫酸氢钠溶液(10kg)中，加入乙酸异丙酯两次，每次8.9kg，合并上述有机相，再用饱和氯化钠水溶液9kg洗涤后得到有机相1。控制温度在0～5℃，向上述有机层1中加入5％盐酸水溶液7.2kg，搅拌10～20min后静置分液，得到水相1，水相1再用1、2-二氯乙烷洗涤。
水相1降温至0～5℃，用饱和碳酸氢钾溶液调节pH至7.2～7.5。继续控温至0～5℃，加入二氯甲烷9.0kg静置分层，得到有机相。继续控温0～5℃，该有机相经过饱和食盐水9.6kg)洗涤后得到有机相2。有机相2加入无水硫酸镁(0.9kg)干燥后，过滤，滤液待用。控温15℃以下，P≤-0.09MPa下将体系浓缩至原体积约40％后，缓慢滴加二甲苯13.5kg。降温至8～10℃下搅拌1-2h后有大量固体析出。抽滤，得到固体头孢替安酯游离碱(化合物Iv)，待用。
步骤(3)成盐酸盐反应：控温0～10℃，将上述头孢替安游离碱3(700g)乙醚17.8kg,通入氯化氢乙醚溶液(含盐酸气体质量分数14％)3.5kg，搅拌1-2h后抽滤。滤饼加入丁酮28.0kg,继续控温0～10℃，搅拌搅拌4-5h后抽滤；滤饼加入丁酮14.0kg,继续控温0～10℃，搅拌搅拌1-2h后抽滤，所得滤饼干燥后得到盐酸头孢替安酯。湿品于40℃下，压力≤-0.08MPa下干燥10-20h后得到成品。三步总摩尔收率61.0％，盐酸头孢替安酯产品纯度99.0％，其高聚物含量0.56％。
实施例4
一种盐酸头孢替安酯的制备方法，具体步骤如下：
步骤(1)成钾盐反应：向干燥洁净的反应罐中加入纯化水0.6kg、甲酸钾0.5kg、丙酮8.0kg。开启搅拌，升温至20～25℃，再缓慢加入盐酸头孢替安(化合物II)1.0Kg，加料结束后保持物料温度在20～25℃，搅拌0.5-1h。反应完毕后，控温25～30℃，压力≤-0.09mMpa减压蒸除丙酮，得到头孢替安的钾盐(化合物IIa)。本步产品不经干燥，收率按照100％计算直接用于下一步反应。
步骤(2)酯化反应：向上述步骤(1)头孢替安的钾盐(化合物IIa)剩余物(理论产量0.89kg)种加入甲酰胺8.0kg，降温至-10～0℃之间，碘化锂53g。控温于5～10℃，滴加氯代环己基碳酸酯(化合物III)0.64kg，滴毕搅拌0.5-1h。控温5～10℃，将反应液转移至预先配好的5％亚硫酸氢钠溶液(8.9kg)中，加入乙酸乙酯两次，每次8.9kg，合并上述有机相，再用饱和氯化钠水溶液9kg洗涤后得到有机相1。控制温度在5～10℃，向上述有机层1中加入15％盐酸水溶液10.7kg，搅拌10～20min后静置分液，得到水相1，水相1再用1、2-二氯乙烷洗涤。
水相1降温至0～10℃，用饱和碳酸氢钾溶液调节pH至6.8～7.0。继续控温至0～10℃，加入二氯甲烷11.0kg静置分层，得到有机相。继续控温0～10℃，将该有机相经过饱和食盐水(9.6kg)洗涤后得到有机相2。有机相2加入无水硫酸镁(0.9kg)干燥后，过滤，滤液待用。控温T≤15℃，P≤-0.09MPa下将体系浓缩至原体积约50％后，缓慢滴加环己烷10.5kg。降温至0～5℃下搅拌1-2h后有大量固体析出。抽滤，得到固体头孢替安酯游离碱(化合物Iv)，待用。
步骤(3)成盐酸盐反应：控温0～10℃，将上述头孢替安发游离碱3(700g)甲基叔丁基醚18.2kg,通入氯化氢甲基叔丁基醚溶液(含盐酸气体质量分数10％)5.5kg，搅拌2-3h后抽滤。滤饼加入丙酮18.5kg,继续控温5～10℃，搅拌搅拌1-2h后抽滤；滤饼加入丙酮14.0kg,继续控温5～10℃，搅拌搅拌1-2h后抽滤，所得滤饼干燥后得到盐酸头孢替安酯。湿品于40℃下，压力≤-0.08MPa下干燥10-20h后得到成品。三步总摩尔收率63.0％，所得盐酸头孢替安酯产品纯度98.9％，其高聚物含量0.36％。

Claims (10)

1.一种盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于合成反应式如下：
具体合成步骤如下：
步骤S1.成钾盐反应：以头孢替安盐酸盐II为起始原料，通过成钾盐反应生成头孢替安钾盐IIa；
步骤S2.酯化反应：步骤S1所得头孢替安钾盐IIa与氯代碳酸酯III通过酯化反应生成头孢替安酯游离碱IV；
步骤S3.成盐酸盐反应：步骤S2所得孢替胺酯游离碱IV通过与盐酸反应生成盐酸头孢替安酯I。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于，所述步骤S1成钾盐反应的具体步骤为：
步骤S11：控温20～30℃，向反应器中加入酮类溶剂、纯化水和头孢替安盐酸盐II；
步骤S12：向步骤S11反应物料中加入钾盐；
步骤S13：待反应结束后，控温10～50℃下，减压蒸馏去除酮类溶剂，剩余物料为头孢替安钾盐IIa。
3.根据权利要求2所述的盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于，
所述头孢替安盐酸盐II与酮类溶剂、纯化水的质量比为1：4～8：0.5～1；所述头孢替安盐酸盐II与所述钾盐的摩尔比1.0：3.0～6.0。
4.根据权利要求2或3所述的盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于，
所述酮类溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁酮中一种或几种的混合物；优选为丁酮；
所述钾盐为碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钾、甲酸钾中一种或几种的混合物；优选为碳酸氢钾。
5.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于，所述步骤S2酯化反应的具体步骤为：
步骤S21：控温-10～10℃，向步骤S1所得物料中依次加入酰胺类溶剂和碘代物，搅拌1～5h；
步骤S22：保持温度-10～10℃，滴加氯代碳酸酯III，滴毕，反应0.5-2h；
步骤S23：反应结束后，控温0～10℃，加入有机溶剂1以及亚硫酸氢钠水溶液萃取，收集有机相1；继续控温0～10℃，将所得有机相1，再加入饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相1备用；
控温0～10℃，向有机相1加入稀盐酸酸化，静置萃取，分离收集产品所在的水相1；控温控温0～10℃，水相1再用有机溶剂2洗涤；
控温0～15℃，将上述洗涤后的水相1用无机碱调节pH至6.5～7.5；
控温0～10℃加入有机溶剂2进行萃取，得有机相2；控温0～10℃有机相2经饱和氯化钠洗涤；
步骤S24：向步骤S23所得有机相2中加入干燥剂干燥1-2h，过滤，滤液控温0-15℃浓缩，浓缩后加入不良溶剂析晶后过滤、离心，得到盐酸头孢替安游离碱IV。
6.根据权利要求5所述的盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于，
所述酰胺类溶剂为N、N-二甲基甲酰胺，N、N-二甲基乙酰胺，N、N-二甲氧基甲酰胺，N、N-二甲氧基乙酰胺，甲酰胺、乙酰胺；优选N、N-二甲基甲酰胺；
所述碘代物为碘化钠、碘化钾、碘化锂中任意一种；优选碘化钠；
所述有机溶剂1为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中一种或几种的混合物；优选乙酸乙酯；
所述有机溶剂2为二氯甲烷或1、2-二氯乙烷；优选二氯甲烷；
所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选碳酸氢钾；
所述亚硫酸氢钠水溶液的浓度为5％；
所述析晶不良溶剂为甲基叔丁基醚、异丙基醚、甲苯、乙苯、二甲苯、正庚烷、环己烷、正己烷；优选甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求5或6所述的盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于，
所述步骤S21中头孢类替安钾盐IIa与酰胺类溶剂的质量比为1:5～10；头孢类替安钾盐IIa与碘代物的摩尔比为1:0.2～0.3；
所述步骤S22中氯代碳酸酯III与头孢类替安钾盐IIa的摩尔比为1:1.5～3.0。
8.根据权利要求5或6所述的盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于，步骤24所述浓缩终点所剩余体积为浓缩前体积的30～50％；所述析晶温度为0～10℃。
9.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于，所述步骤S3成盐酸盐反应的具体步骤为：
步骤S31：控温-10～10℃，向反应器中加入醚类溶剂、头孢替安酯游离碱IV,然后加入氯化氢的该醚类溶剂，搅拌1～5h，反应结束后，过滤得滤饼；
步骤S32：控温-10～10℃，步骤S31所得滤饼加入酮类溶剂进行搅洗，过滤得到滤饼；
步骤S33：控温-10～10℃，步骤S32所得滤饼再用酮类溶剂洗涤，过滤得到滤饼，控温20～50℃烘干，得到所述盐酸头孢替安酯I。
10.根据权利要求1或9所述的盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于，
步骤S31所述醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、正丙醚、异丙醚任意一种；优选异丙醚；
步骤S31所述氯化氢的该醚类溶剂中氯化氢的质量百分含量为10～15％。
所述酮类溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丙基酮；优选丙酮。
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