CN104592081B - 一种氨曲南主环的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氨曲南主环的合成方法，以L‐苏氨酸为原料，依次经过氨基保护、羧基转化为酰胺基磺酸、关环反应、最后脱保护制得氨曲南主环。本发明操作简单，成本较低，总收率为48.7％，生产出来的氨曲南主环为白色固体粉末，比旋光度为‐45°，HPLC纯度为98.5％以上，产品的质量较好，适合于工业化生产。

Description

一种氨曲南主环的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，特别是涉及一种氨曲南主环的合成方法。
背景技术
氨曲南是一种白色或微黄色多晶型粉末，其制备方法较多，它为美国施贵宝公司开发的一种抗菌药物，1984年在意大利上市，它是一种可以人工合成的单环β-内酰胺抗生素。抗菌谱主要包括革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷奸菌、奇异变形杆菌、枸橡酸打菌、绿脓杆菌、淋球菌等。临床主要用于敏感的革兰氏阴性菌所致呼吸道、肺部感染、尿路感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症及妇科感染等。因本品可进入脑脊液，可用于脑膜炎。由于本品耐酶性强，对其它药物不敏感时，应用本品常有效。
氨曲南主环即(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁基磺酸是氨曲南的关键中间体，分子结构如下所示：
美国专利US 4775670报道的合成路线中以L-苏氨酸为原料，经酯化反应、氨解、氨基保护、羟基保护、磺化、关环、脱保护等步骤完成。其中磺化、碳酸钾关环和脱保护步骤的总收率为73％，使用四丁基铵盐为离子对进行萃取。具体合成路线如下所示：
另一美国专利US4946838报道的合成路线中以L-苏氨酸为起始原料，经氨基保护、氨解、关环、磺化、脱保护等步骤完成。其中也使用四丁基铵盐为离子对进行萃取。具体合成路线如下所示：
现有技术存在反应步骤多，生产周期长，总收率低，成本较高的缺点。因此开发一条反应路线短、收率高、适合工业化生产的氨曲南主环的工艺路线是很有意义的。
发明内容
本发明针对现有技术存在的缺陷，提供一种反应路线短，总收率高，适合工业化生产的氨曲南主环的合成方法。
本发明的目的是通过下列技术方案来实现的：一种氨曲南主环的合成方法，包括以下步骤：
步骤(a)：L-苏氨酸与二碳酸二叔丁酯(BOC)反应，以磷酸氢二钠为缚酸剂，得化合物A；
步骤(b)：化合物A在缩合剂EDCI和催化剂HOBT存在下与氨基磺酸反应，再与三辛基甲基硫酸氢铵发生离子交换得化合物B；
步骤(c)：化合物B以三乙胺为缚酸剂与甲基磺酰氯反应得化合物C，化合物C在二乙胺作用下关环得化合物D。
步骤(d)：化合物D在氮气保护下在无水甲酸中脱保护基得氨曲南主环粗品，再用甲酸甲酯打浆精制得氨曲南主环。
所述的氨曲南主环的合成方法中，步骤(a)中，L-苏氨酸与二碳酸二叔丁酯和磷酸氢二钠的摩尔比为1:1.0～1.5:2.0～3.0，反应温度为30～35℃，反应时间为10～12h。
步骤(a)中，反应后处理采用加入乙酸乙酯分层萃取，水层用5％盐酸调节pH值的范围为2.0～3.0，有机相经干燥、抽滤，滤液减压蒸馏得化合物A。
步骤(b)中，化合物A、1-羟基苯并三氮唑(催化剂HOBT)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(缩合剂EDCI)、氨基磺酸和三乙胺的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2:1.0～1.2:1.0～1.2，反应温度为-10～-15℃，反应时间为10～12h。
步骤(b)中，化合物A与三辛基甲基硫酸氢铵的摩尔比为1:1.0～1.2。
步骤(c)中，化合物B与三乙胺和甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2，反应温度为-5～-10℃，反应时间为4～5h。
步骤(c)中，化合物B与二乙胺的摩尔比为1:1.1～1.3，反应温度为0～5℃，反应时间为1～2h。
步骤(d)中，化合物D在氮气保护下在无水甲酸中脱保护基，反应温度为35～40℃，反应时间为4～5h，采用加入甲酸甲酯在0～5℃打浆的方法进行精制。
有益效果：
本发明提供了一种氨曲南主环的合成方法，与现有技术相比，本发明以简单易得的L-苏氨酸为起始原料，经过4步反应合成了氨曲南主环，反应路线较短，生产的氨曲南主环纯度为98.5％以上，总收率达48.7％，产品的质量较好，收率高，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1化合物A的合成
在1L四口烧瓶中投入150mL纯水、150mL 1,4-二氧六环、11.9g(0.10mol)L-苏氨酸和26.2g(0.12mol)二碳酸二叔丁酯，分批投入31.2g(0.22mol)磷酸氢二钠，控温30～35℃反应11h，HPLC检测L-苏氨酸残留小于1％，反应毕。加入乙酸乙酯200mL，搅拌0.5h，静置0.5h，分去有机层，水层用5％盐酸调节pH值在2.5，用乙酸乙酯200mL×3次进行萃取，合并有机相，加入30g无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏得21.3g化合物A粗品，收率为97.2％。
对比例1化合物A的合成
在1L四口烧瓶中投入150mL纯水、150mL 1,4-二氧六环、11.9g(0.10mol)L-苏氨酸和26.2g(0.12mol)二碳酸二叔丁酯，分批投入8.8g(0.22mol)氢氧化钠，控温30～35℃反应11h，HPLC检测L-苏氨酸残留小于1.0％，反应毕。加入乙酸乙酯200mL，搅拌0.5h，静置0.5h，分去有机层，水层用5％盐酸调节pH值到2.5，用乙酸乙酯200mL×3次进行萃取，合并有机相，加入30g无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏得19.8g化合物A粗品，收率为90.3％。
对比例2化合物A的合成
在1L四口烧瓶中投入150mL纯水、150mL 1,4-二氧六环、11.9g(0.10mol)L-苏氨酸和26.2g(0.12mol)二碳酸二叔丁酯，滴加22.3g(0.22mol)三乙胺，控温30～35℃反应11h，HPLC检测L-苏氨酸残留小于1％，反应毕。加入乙酸乙酯200mL，搅拌0.5h，静置0.5h，分去有机层，水层用5％盐酸调节pH值到2.5，用乙酸乙酯200mL×3次进行萃取，合并有机相，加入30g无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏得20.5g化合物A粗品，收率为93.5％。
实施例2化合物B的合成
1000mL四口烧瓶中投入21.9g(0.10mol)化合物A、250mL四氢呋喃，搅拌降温至-10～-15℃，投入14.9g(0.11mol)1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、21.1g(0.11mol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，控温-10～-15℃搅拌0.5h，再投入10.7g(0.11mol)氨基磺酸、11.1g(0.11mol)三乙胺，控温-10～-15℃搅拌11h，HPLC检测化合物A残留小于1.0％，反应毕。加入1.5g活性炭，搅拌脱色0.5h，抽滤，滤饼用50mL四氢呋喃淋洗，合并滤液和洗液，减压蒸馏至干，加入0.5mol/L的磷酸二氢钾水溶液500mL，搅拌溶解浓缩物，再加入200mL二氯甲烷搅拌0.5h，弃去有机相，水相加入51.2(0.11mol)三辛基甲基硫酸氢铵，搅拌0.5h，用二氯甲烷200mL×3次进行萃取，合并有机相，加入30g无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏至干得55.3g化合物B粗品，收率为83.2％。
实施例3化合物D的合成
1000mL四口烧瓶中投入66.5g(0.10mol)化合物B、500mL二氯甲烷，搅拌降温至-5～-10℃，加入11.1g(0.11mol)三乙胺，再滴加12.6g(0.11mol)甲基磺酰氯，控温-5～-10℃反应4.5h，得化合物C反应液。
升温至0～5℃，滴加8.8(0.12mol)二乙胺，控温0～5℃，搅拌反应1.5h，加入200mL纯水洗涤，分去水层，有机层加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏至干得55.2g化合物D粗品，收率为85.3％。
实施例4氨曲南主环的合成
1000mL四口烧瓶中投入64.7g(0.10mol)化合物D、500mL无水甲酸，氮气保护，升温至35～40℃，搅拌反应4.5h，析出大量白色固体，抽滤，得氨曲南主环粗品，氨曲南粗品加入250mL甲酸甲酯，控温0～5℃打浆0.5h，抽滤，滤饼30℃真空干燥4h得12.7g氨曲南主环，收率为70.6％，比旋光度为-45°，HPLC纯度为98.6％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所做的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (2)

1.一种氨曲南主环的合成方法，其特征在于依次包括如下步骤：
步骤(a)：L-苏氨酸与二碳酸二叔丁酯反应，以磷酸氢二钠为缚酸剂，反应后处理采用加入乙酸乙酯分层萃取，水层用5％盐酸调节pH值的范围为2.0～3.0，有机相经干燥、抽滤，滤液减压蒸馏得化合物A；其中，L-苏氨酸与二碳酸二叔丁酯和磷酸氢二钠的摩尔比为1:1.0～1.5:2.0～3.0，反应温度为30～35℃，反应时间为10～12h；
步骤(b)：化合物A在三乙胺、缩合剂EDCI和催化剂HOBT存在下与氨基磺酸反应，再与三辛基甲基硫酸氢铵发生离子交换得化合物B；其中，化合物A、催化剂HOBT、缩合剂EDCI、氨基磺酸和三乙胺的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2:1.0～1.2:1.0～1.2，化合物A与三辛基甲基硫酸氢铵的摩尔比为1:1.0～1.2，反应温度为-10～-15℃，反应时间为10～12h；
步骤(c)：以二氯甲烷为溶剂，化合物B在三乙胺作用下与甲基磺酰氯反应得化合物C，得到的化合物C仍以上步的二氯甲烷为溶剂，直接加入二乙胺进行关环反应得化合物D；化合物B与三乙胺和甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2，反应温度为-5～-10℃，反应时间为4～5h；化合物B与二乙胺的摩尔比为1:1.1～1.3，反应温度为0～5℃，反应时间为1～2h；
步骤(d)：化合物D在氮气保护下在无水甲酸中脱保护基得氨曲南主环粗品，再用甲酸甲酯打浆精制得氨曲南主环；
2.根据权利要求1所述的氨曲南主环的合成方法，其特征在于，步骤(d)中，化合物D在氮气保护下在无水甲酸中脱保护基，反应温度为35～40℃，反应时间为4～5h，采用加入甲酸甲酯在0～5℃打浆的方法进行精制。
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