CN112533908B - 一种卡利拉嗪的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及本申请提供一种卡利拉嗪的合成方法，该在反应溶剂中，使式(I)所示的化合物与二甲氨基甲酰氯，在无机碱的水溶液的存在下进行酰化反应，得到式(II)所示的卡利拉嗪化合物。该合成方法克服了现有技术反应时间长，杂质大难纯化等缺陷，提供了一种反应迅速，杂质小易纯化，产物纯度可高达99.0％以上，收率高，适用于商业化大生产的新方法。

Description

一种卡利拉嗪的合成方法
本申请要求于2018年08月29日提交中国专利局、申请号为201810993813.3发明名称为“一种卡利拉嗪的合成方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本申请属于医药技术领域，特别涉及一种卡利拉嗪的合成方法。
背景技术
卡利拉嗪(Cariprazine)，是由原研公司Gedeon Richter(匈牙利吉瑞大药厂)开发的，用于治疗精神分裂症、双相障碍、双相抑郁和重度抑郁疾病的多巴胺D3和D2受体部分拮抗剂。
2015年9月17日，美国FDA批准卡利拉嗪(Cariprazine，商品名：
Figure GPA0000299590050000032
)胶囊用于治疗精神分裂症和双相情感障碍成人患者。2017年07月13日，欧盟委员会批准新型抗精神病药物卡利拉嗪(Cariprazine)用于精神分裂症(schizophrenia)成人患者的治疗。
卡利拉嗪(下式化合物II，CAS：839712-12-8)，结构式如下：
Figure GPA0000299590050000031
现有的卡利拉嗪的合成路线主要有：
1)专利文献WO 2005012266报道了如下的卡利拉嗪的合成方法，
Figure GPA0000299590050000041
由化合物I与二甲氨基甲酰氯缩合制备卡利拉嗪(化合物II)，该步骤需要室温搅拌反应混合物48小时，收率65％。
2)专利文献CN105330616公开了由化合物I制备化合物II的方法：
化合物I与二异丙基乙胺和二氯甲烷，低温滴加二甲氨基甲酰氯的二氯甲烷溶液，需要36小时才能反应完全，在室温反应收率63.8％。
综上所述，现有专利文献所公开的由化合物I制备化合物II的合成方法，反应需要36～48小时，而且双取代缩合杂质随着反应时间的延长从18小时后逐渐由0.1％增大到0.6％，双缩合杂质结构如下：
Figure GPA0000299590050000042
该杂质溶解性差很难纯化；而且前述的卡利拉嗪合成方法生产效率较低，不适合放大生产。因此，本领域仍需要开发操作简单、产物易于纯化、化学收率高的合成新方法。
发明内容
本申请目的提供一种卡利拉嗪的合成方法，该合成方法是一种反应迅速，杂质含量低，易纯化的新合成方法，克服了现有技术反应时间长，杂质大难纯化等缺陷。
为实现上述目的，本申请采用如下技术方案：
一种式(II)所示的卡利拉嗪的合成方法，其包括：在反应溶剂中，在无机碱的水溶液的存在下，使式(I)所示的化合物与二甲氨基甲酰氯进行酰化反应，得到式(II)所示的卡利拉嗪化合物，反应式如下：
Figure GPA0000299590050000051
在本申请中，式(I)所示的化合物(也称为化合物I)可采用试剂级或者工业级纯度的化合物；也可采用现有的方法和技术来合成；
在本申请的一些实施方式中，所述的无机碱的水溶液选自NaOH水溶液、KOH水溶液、Na2CO3水溶液、K2CO3水溶液、KHCO3水溶液及NaHCO3水溶液等中的一种或其中至少两种，优选Na2CO3水溶液或K2CO3水溶液。
在本申请的一些实施方式中，在无机碱的水溶液中，无机碱的浓度为5～30重量％。
在本申请的一些实施方式中，反应溶剂为与水不互溶的溶剂，优选二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃及2-甲基四氢呋喃等溶剂中的一种或其中至少两种；进一步优选二氯甲烷或2-甲基四氢呋喃。
在本申请的一些实施方式中，酰化反应的反应温度为0～100℃，不同的反应条件下，在此温度范围内以不破坏反应物中其他官能团和有利于反应的进行为原则，选择不同的反应温度来进行，本申请优选反应温度为10～70℃，进一步优选15～30℃。
在本申请的一些实施方式中，无机碱的摩尔数大于等于式(I)所示的化合物与二甲氨基甲酰氯的摩尔数的和，更为具体地，无机碱的摩尔数与式(I)所示的化合物与二甲氨基甲酰氯的摩尔数的和的比例为(2-6)∶1。
在本申请的一些实施方式中，所述式(I)所示的化合物是以其本身或其盐的形式加入到反应溶剂中的。具体实施过程中，所说的式(I)所示的化合物的盐可以选自式(I)所示的化合物的二盐酸盐、硫酸盐、二氢溴酸盐中的一种或其中的至少两种；更优选地，所述式(I)所示的化合物的盐选自二盐酸盐。
将式(I)所示的化合物的盐加入到反应溶剂中后，在无机碱的作用下，式(I)所示的化合物的盐会分解为式(I)所示的化合物，再与二甲氨基甲酰氯进行酰化反应，得到式(II)所示的卡利拉嗪化合物。
在本申请的一些实施方式中，酰化反应结束后，还包括以下步骤：去除水相，向有机相中加入结晶溶剂以使卡利拉嗪析出，然后过滤。
在本申请的一些实施方式中，在加入结晶溶剂之前，如果有机相中的反应溶剂不为二氯甲烷，将有机相中的反应溶剂置换为二氯甲烷。
在本申请的一些实施方式中所述结晶溶剂为正庚烷和/或环己烷等低极性溶剂，优选为正庚烷。在本申请中，所说的结晶溶剂在本领域也称为反溶剂。
本申请的有益的技术效果在于：本申请所提供的卡利拉嗪的合成方法，其反应时间短，后处理简单，反应条件温和，双缩合杂质含量明显降低，产物纯度可达99.0％以上，所提供的合成路线总收率高，不仅适合实验室小规模制备，也适合大规模工业化生产。
具体实施方式
为了使本申请所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本申请作进一步的说明。下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法具体条件通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；原料、试剂均通过市售获得或者使用公开信息制备。
下述各实施例及对比例中，双缩合杂质含量具体采用HPLC(高效液相色谱)检测，具体检测条件如下：
检测方法及条件：流动相：25mmol醋酸铵水溶液，乙腈；检测波长：220nm；流速：1.0mL/min；色谱柱：C18 50*2.1mm，3.5μm；
双缩合杂质保留时间RT17min。
实施例1：卡利拉嗪的制备
向1000mL三口瓶中加入20g(56mmol，1.0eq)化合物I，300ml二氯甲烷，20重量％的氢氧化钠溶液60ml，滴加二甲氨基甲酰氯9.1g(84mmol，1.5eq)在20～30℃搅拌12小时。HPLC检测原料反应完全，双缩合杂质含量0.08％，反应体系分液，去除水相后，水洗二氯甲烷相，然后减压浓缩蒸去部分二氯甲烷，加入正庚烷结晶，过滤，滤饼烘干后得21.8g粉状固体(卡利拉嗪含量99％，纯度99.5％，双缩合杂质含量0.06％)收率90.9％。
实施例2：卡利拉嗪的制备
向1000mL三口瓶中加入10g(28mmol，1.0eq)化合物I，200ml二氯甲烷，10重量％的碳酸钾溶液470ml，滴加二甲氨基甲酰氯4.5g(42mmol，1.5eq)在20～30℃搅拌15小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系分液，去除水相后，水洗二氯甲烷相，然后减压浓缩蒸去部分二氯甲烷，加入正庚烷结晶，过滤，滤饼烘干后得10.7g粉状固体(卡利拉嗪含量99％，纯度99.3％，双缩合杂质含量0.09％)，收率89.2％。
实施例3：卡利拉嗪的制备
向1000mL三口瓶中加入20g(56mmol，1.0eq)化合物I，500ml二氯甲烷，20重量％的氢氧化钠溶液36ml，10％碳酸钠500ml，滴加二甲氨基甲酰氯9.1g(84mmol，1.5eq)在15～25℃搅拌13小时。HPLC检测原料反应完全，双缩合杂质0.07％，反应体系分液，去除水相后，水洗二氯甲烷相，然后减压浓缩蒸去部分二氯甲烷，加入正庚烷结晶，过滤，滤饼烘干后得22.3g粉状固体(卡利拉嗪含量99％，纯度99.5％，双缩合杂质含量0.06％)收率92.1％。
实施例4：卡利拉嗪的制备
向1000mL三口瓶中加入10g(28mmol，1.0eq)化合物I，400ml甲苯，5％的碳酸钾溶液900ml，滴加二甲氨基甲酰氯4.5g(42mmol，1.5eq)在20～45℃搅拌15小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系分液，去除水相后，水洗甲苯相，然后减压浓缩蒸去甲苯，并置换成二氯甲烷，加入正庚烷结晶，过滤，滤饼烘干后得10.5g粉状固体(卡利拉嗪含量99％，纯度99.5％，双缩合杂质含量0.10％)，收率87.5％。
实施例5：卡利拉嗪的制备
向1000L反应釜中加入10kg(28mol，1.0eq)化合物I，400L 2-甲基四氢呋喃，10％重量的碳酸钠溶液400L，滴加二甲氨基甲酰氯4.5Kg(42mol，1.5eq)在20～50℃搅拌14小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系分液，去除水相后，水洗2-甲基四氢呋喃相，然后减压浓缩蒸去2-甲基四氢呋喃，并置换成二氯甲烷，加入正庚烷结晶，抽滤，滤饼烘干后得10.2kg粉状固体(卡利拉嗪含量99％，纯度99.2％，双缩合杂质含量0.10％)，收率85.0％。
实施例6 卡利拉嗪的制备
向100L反应釜中加入1kg(2.33mol，1.0eq)化合物I的二盐酸盐，20kg二氯甲烷和15kg的水，滴加10重量％的氢氧化钠溶液20L，滴加二甲氨基甲酰氯0.375Kg(3.49mol，1.5eq)在20～50℃搅拌13小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系分液，加水洗涤3次，去除水相后，加入正庚烷结晶，抽滤，滤饼烘干后得0.834kg粉状固体(卡利拉嗪含量99.1％，纯度99.3％，双缩合杂质含量0.09％)，收率83.0％。
对比实施例：卡利拉嗪的制备
向1000mL三口瓶中加入17.8g(50mmol，1.0eq)化合物I，300ml二氯甲烷，二异丙基乙胺10.0g(80mmol，1.6eq)，滴加二甲氨基甲酰氯0.64g(60mmol，1.2eq)在20～30℃搅拌12小时，检测显示原料剩余25％，双缩合杂质0.23％，继续搅拌36小时，HPLC检测原料反应完全，双缩合杂质0.62％，反应液依次用1％氨水100ml和饱和盐水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物正庚烷结晶，得类白色固体卡利拉嗪(II)14.1g粉状固体(含量98％，纯度98.9％，双缩合杂质0.56％)收率64.6％，之后再经乙酸乙酯/正庚烷，甲醇/二氯甲烷体系结晶多次后双缩合杂质才降低到0.15％，得到类白色固体卡利拉嗪(II)4.57g，收率20.5％。
上述实施例的作用在于说明本申请的实质性内容，但并不以此限定本申请的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本申请的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本申请技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1.一种式(II)所示的卡利拉嗪的合成方法，其包括：在反应溶剂中，在无机碱的水溶液的存在下，使式(I)所示的化合物或其盐与二甲氨基甲酰氯进行酰化反应，得到式(II)所示的卡利拉嗪化合物，反应式如下：
Figure FDA0004146337170000011
其中所述无机碱的水溶液为Na2CO3水溶液或K2CO3水溶液，并且所述反应溶剂为二氯甲烷或甲苯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述无机碱的水溶液中，无机碱的浓度为5～30重量％。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其中，所述酰化反应的反应温度为0～100℃。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其中，所述酰化反应的反应温度为10～70℃。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其中，所述酰化反应的反应温度为15～30℃。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其中，所述式(I)所示的化合物的盐选自式(I)所示的化合物的二盐酸盐、硫酸盐和二氢溴酸盐中的一种或其中的至少两种。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其中，所述式(I)所示的化合物的盐为二盐酸盐。
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