CN104109135B - 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法 - Google Patents

1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104109135B
CN104109135B CN201310141927.2A CN201310141927A CN104109135B CN 104109135 B CN104109135 B CN 104109135B CN 201310141927 A CN201310141927 A CN 201310141927A CN 104109135 B CN104109135 B CN 104109135B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
dimethylphenylsulfanyls
preparation
filter cake
ben
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310141927.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104109135A (zh
Inventor
戚郜飞
杜祖银
任帆
游军辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201310141927.2A priority Critical patent/CN104109135B/zh
Publication of CN104109135A publication Critical patent/CN104109135A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104109135B publication Critical patent/CN104109135B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及1‑[2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)‑苯基]哌嗪的制备方法。该方法包括在碱和催化剂存在下，使化合物II与化合物III在有机溶剂中反应生成化合物I。本发明所提供的制备方法无需使用钯催化剂，低成本、高产率、易纯化、易工业化。

Description

1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种低成本、绿色环保的制备1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的合成方法。
背景技术
1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪为二芳基硫醚胺类物质，其氢溴酸盐（Lu AA21004，Vortioxetine Hydrobromide）是一类新的化学类抗抑郁药物；主要用于治疗抑郁症和焦虑症。该产品为Lundbeck和Takeda共同研发，2012.09，通过集中审评程序在欧洲提交用于抑郁症的MAA申请；2012.10，在美国提交用于治疗成人重度抑郁症（MDD）的NDA申请。在专利WO03029232中，该化合物被公开，且受到专利保护；在WO2007144005的分案专利CN102617513A中，具体保护了该化合物的制备方法。其保护的重点如下所示：
上述保护的整体思路基本可归纳为下述两种：
该专利从溶剂、碱以及所使用的钯源等诸多因素对上述路线进行了保护；关键是该专利运用了多种钯的重金属催化剂，而在药物合成中，其重金属尤其是钯是需要严格限制的；更为重要的是，采用专利的合成方法，会导致反应过程中其它偶联杂质产生，给后续纯化带来困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法，所述方法包括在碱和催化剂存在下，使化合物II与III在有机溶剂反应生成化合物I，
其中，所使用的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；进一步地，所使用的碱为碳酸钾或碳酸钠。
其中，所使用的催化剂选自碘化钾或碘化钠，进一步地，所使用的催化剂为碘化钾。
其中，X1和X2独立地表示卤素，或者其它易离去基团；进一步地，X1和X2独立地表示氯、溴、碘；或OMs、OTs，OTf；更进一步地，X1和X2独立地表示氯或溴；更进一步地，X1和X2均表示氯。
R表示氢或者其它保护基团；进一步地，R表示选自H、Boc、Bn、Cbz、C(=O)OEt和Me的保护基团；更进一步地，R表示氢。
X表示常见的酸的阴离子；进一步地，X表示盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、硝酸、酒石酸、磷酸等常见的酸的阴离子；更进一步地，X为氯离子。
其中，所使用的有机溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；进一步地，所使用的有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、正丁醇；更进一步地，所使用的有机溶剂为乙腈。
本发明所提供的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法无需使用钯催化剂，低成本、高产率、易纯化、易工业化。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明的保护范围并非局限于具体实施例。
实施例1：
将化合物II（2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯胺）（45.87g，0.2mol）、二(2-氯乙基)胺盐酸盐（46.4g，0.26mol）、碳酸钾（55.0g，0.4mol）、碘化钾（33mg，0.2mmol）加入到乙腈（500ml）中，加热回流反应24h，趁热过滤，滤液室温搅拌，析晶，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，将滤饼于40℃真空干燥10h，得到化合物I（白色固体，46.57g），摩尔收率78%。熔点：116～118℃，HPLC：98.3%。LC/MS(m/z)299(MH+)，NMR符合上述结构。
实施例2：
将化合物II（2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯胺）（22.93g，0.1mol）、二(2-氯乙基)胺盐酸盐（23.2g，0.13mol）、碳酸钾（27.5g，0.2mol）、碘化钾（16.5mg，0.1mmol）加入到正丁醇（300ml）中，加热回流反应24h，趁热过滤，缓慢冷却至室温，析晶，过滤，滤饼用乙腈洗涤，将滤饼于40℃真空干燥10h，得到化合物I（白色固体，35.8g），摩尔收率60%。
实施例3：
将化合物II（2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯胺）（22.93g，0.1mol）、二(2-氯乙基)胺盐酸盐（23.2g，0.13mol）、碳酸钾（27.5g，0.2mol）、碘化钾（16.5mg，0.1mmol）加入到乙酸乙酯（300ml）中，加热回流反应24h，趁热过滤，缓慢冷却至室温，加入少许晶种析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤饼于40℃真空干燥10h，得到化合物I（白色固体，32.8g），摩尔收率54.9%。
实施例4：
将化合物II（2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯胺）（22.93g，0.1mol）、二(2-氯乙基)胺盐酸盐（23.24g，0.13mol）、碳酸钾（27.5g，0.2mol）、碘化钾（16.5mg，0.1mmol）加入到四氢呋喃（300ml）中，加热回流反应24h，趁热过滤，缓慢冷却至室温，加入少许晶种析晶，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，将滤饼于40℃真空干燥10h，得到化合物I（白色固体，28.4g），摩尔收率47.5%。
实施例5：
将化合物II（2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯胺）（22.93g，0.1mol）、二(2-氯乙基)胺盐酸盐（23.2g，0.13mol）、碳酸钾（27.5g，0.2mol）、碘化钾（16.5mg，0.1mmol）加入到乙醇（300ml）中，加热回流反应24h，趁热过滤，缓慢冷却至室温，加入少许晶种析晶，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，将滤饼于40℃真空干燥10h，得到化合物I（白色固体，26.8g），摩尔收率44.9%。
实施例6：
将化合物II（2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯胺）（45.87g，0.2mol）、二(2-甲磺酸酯基乙基)胺盐酸盐（77.4g，0.26mol）、碳酸钾（55.0g，0.4mol）、碘化钾（33mg，0.2mmol）加入到乙腈（500ml）中，加热回流反应24h，趁热过滤，滤液室温搅拌析晶，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，将滤饼于40℃真空干燥10h，得到化合物I（白色固体，38.8g），摩尔收率65%。熔点：115～117℃，HPLC：97.3%。

Claims (1)

1.一种式I化合物的制备方法，
所述方法包括在碳酸钾55.0g，0.4mol、碘化钾33mg，0.2mmol存在下，将45.87g，0.2mol化合物II与46.4g，0.26mol二(2-氯乙基)胺盐酸盐加入到乙腈500ml中，加热回流反应24h，趁热过滤，滤液室温搅拌，析晶，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，将滤饼于40℃真空干燥10h，得到化合物I，
CN201310141927.2A 2013-04-22 2013-04-22 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法 Active CN104109135B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310141927.2A CN104109135B (zh) 2013-04-22 2013-04-22 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310141927.2A CN104109135B (zh) 2013-04-22 2013-04-22 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104109135A CN104109135A (zh) 2014-10-22
CN104109135B true CN104109135B (zh) 2018-10-26

Family

ID=51706146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310141927.2A Active CN104109135B (zh) 2013-04-22 2013-04-22 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104109135B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10428033B2 (en) 2017-02-15 2019-10-01 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
CN115181077B (zh) * 2022-07-27 2024-03-29 安徽峆一药业股份有限公司 一种低杂质含量的沃替西汀合成方法
CN115536610B (zh) * 2022-10-13 2024-01-23 湖南省湘中制药有限公司 一种伏硫西汀的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1151729A (zh) * 1994-06-29 1997-06-11 辉瑞大药厂 芳基和杂芳基烷氧基萘衍生物
CN1561336A (zh) * 2001-10-04 2005-01-05 H·隆德贝克有限公司 作为血清素再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1151729A (zh) * 1994-06-29 1997-06-11 辉瑞大药厂 芳基和杂芳基烷氧基萘衍生物
CN1561336A (zh) * 2001-10-04 2005-01-05 H·隆德贝克有限公司 作为血清素再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Biosynthesis and Identification of an N-Oxide/N-Glucuronide Metabolite and First Synthesis of an N-O-Glucuronide Metabolite of Lu AA21004;Henriette Kold Uldam等;《Drug Metabolism and Disposition》;20111231;第39卷(第12期);第2264-2274页 *
Investigations on the 1-(2-Biphenyl)piperazine Motif: Identification of New Potent and Selective Ligands for the Serotonin7 (5-HT7) Receptor with Agonist or Antagonist Action in Vitro or ex Vivo;Enza Lacivita等;《J. Med. Chem.》;20120628;第55卷;第6375-6380页 *
Synthesis and Biological Activity of 4-(Diphenylmethyl)-α-[(4-quinolinyloxy)methyl]-1-piperazineethanol and Related Compounds;Ila Sircar等;《J. Med. Chem.》;19921231;第35卷;第4442-4449页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104109135A (zh) 2014-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104829599B (zh) 雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物
CN106928214A (zh) 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法
CN112533908B (zh) 一种卡利拉嗪的合成方法
CN106279104B (zh) 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN105399736A (zh) 一种依匹哌唑新的制备方法
CN104109135B (zh) 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法
CN104829558B (zh) 二芳基硫醚胺类化合物的制备方法
CN113416150B (zh) 一种洛铂中间体的合成方法
US8735585B2 (en) Indenopyridine derivatives
CN105348220A (zh) 一种氢溴酸沃替西汀的合成方法
CN105566260B (zh) 一种呋塞米的制备方法
US9745264B2 (en) Method for preparing silodosin and intermediate thereof
KR101744046B1 (ko) 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법
CN103864672A (zh) 一种制备(1s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法
CN108409557A (zh) 布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用
CN107698533B (zh) 一种制备利奈唑胺的方法
WO2016115962A1 (zh) 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法
CN110724098A (zh) 一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐的合成方法
CN103755624B (zh) 一种哌啶衍生物的合成方法
EP2835371B1 (en) Industrial method for manufacturing high-purity methiozoline
KR20150041280A (ko) 미티글리니드 칼슘 이수화물의 제조방법
CN108997171B (zh) 一种3+2关环的合成方法
CN104610229B (zh) 一种是atp竞争性小分子akt抑制剂a443654的合成方法
CN103965130B (zh) 一种帕立骨化醇中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
CB02 Change of applicant information

Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant after: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP LIANYUNGANG HONGCHUANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

COR Change of bibliographic data
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
CB02 Change of applicant information

Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Applicant after: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Applicant before: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant before: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Applicant after: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant after: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd.

COR Change of bibliographic data
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20160324

Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Address before: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Applicant before: Lianyungang Hongchuang Pharmaceutical Co.,Ltd.

C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant