CN104109135A - 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法。该方法包括在碱和催化剂存在下，使化合物II与化合物III在有机溶剂中反应生成化合物I。本发明所提供的制备方法无需使用钯催化剂，低成本、高产率、易纯化、易工业化。

Description

1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种低成本、绿色环保的制备1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的合成方法。
背景技术
1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪为二芳基硫醚胺类物质，其氢溴酸盐（Lu AA21004，Vortioxetine Hydrobromide）是一类新的化学类抗抑郁药物；主要用于治疗抑郁症和焦虑症。该产品为Lundbeck和Takeda共同研发，2012.09，通过集中审评程序在欧洲提交用于抑郁症的MAA申请；2012.10，在美国提交用于治疗成人重度抑郁症（MDD）的NDA申请。在专利WO03029232中，该化合物被公开，且受到专利保护；在WO2007144005的分案专利CN102617513A中，具体保护了该化合物的制备方法。其保护的重点如下所示：
上述保护的整体思路基本可归纳为下述两种：
该专利从溶剂、碱以及所使用的钯源等诸多因素对上述路线进行了保护；关键是该专利运用了多种钯的重金属催化剂，而在药物合成中，其重金属尤其是钯是需要严格限制的；更为重要的是，采用专利的合成方法，会导致反应过程中其它偶联杂质产生，给后续纯化带来困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法，所述方法包括在碱和催化剂存在下，使化合物II与III在有机溶剂反应生成化合物I，
其中，所使用的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；进一步地，所使用的碱为碳酸钾或碳酸钠。
其中，所使用的催化剂选自碘化钾或碘化钠，进一步地，所使用的催化剂为碘化钾。
其中，X1和X2独立地表示卤素，或者其它易离去基团；进一步地，X1和X2独立地表示氯、溴、碘；或OMs、OTs，OTf；更进一步地，X1和X2独立地表示氯或溴；更进一步地，X1和X2均表示氯。
R表示氢或者其它保护基团；进一步地，R表示选自H、Boc、Bn、Cbz、C(=O)OEt和Me的保护基团；更进一步地，R表示氢。
X表示常见的酸的阴离子；进一步地，X表示盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、硝酸、酒石酸、磷酸等常见的酸的阴离子；更进一步地，X为氯离子。
其中，所使用的有机溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；进一步地，所使用的有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、正丁醇；更进一步地，所使用的有机溶剂为乙腈。
本发明所提供的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法无需使用钯催化剂，低成本、高产率、易纯化、易工业化。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明的保护范围并非局限于具体实施例。
实施例1：
将化合物II（2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯胺）（45.87g，0.2mol）、二(2-氯乙基)胺盐酸盐（46.4g，0.26mol）、碳酸钾（55.0g，0.4mol）、碘化钾（33mg，0.2mmol）加入到乙腈（500ml）中，加热回流反应24h，趁热过滤，滤液室温搅拌，析晶，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，将滤饼于40℃真空干燥10h，得到化合物I（白色固体，46.57g），摩尔收率78%。熔点：116～118℃，HPLC：98.3%。LC/MS(m/z)299(MH+)，NMR符合上述结构。
实施例2：
将化合物II（2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯胺）（22.93g，0.1mol）、二(2-氯乙基)胺盐酸盐（23.2g，0.13mol）、碳酸钾（27.5g，0.2mol）、碘化钾（16.5mg，0.1mmol）加入到正丁醇（300ml）中，加热回流反应24h，趁热过滤，缓慢冷却至室温，析晶，过滤，滤饼用乙腈洗涤，将滤饼于40℃真空干燥10h，得到化合物I（白色固体，35.8g），摩尔收率60%。
实施例3：
将化合物II（2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯胺）（22.93g，0.1mol）、二(2-氯乙基)胺盐酸盐（23.2g，0.13mol）、碳酸钾（27.5g，0.2mol）、碘化钾（16.5mg，0.1mmol）加入到乙酸乙酯（300ml）中，加热回流反应24h，趁热过滤，缓慢冷却至室温，加入少许晶种析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤饼于40℃真空干燥10h，得到化合物I（白色固体，32.8g），摩尔收率54.9%。
实施例4：
将化合物II（2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯胺）（22.93g，0.1mol）、二(2-氯乙基)胺盐酸盐（23.24g，0.13mol）、碳酸钾（27.5g，0.2mol）、碘化钾（16.5mg，0.1mmol）加入到四氢呋喃（300ml）中，加热回流反应24h，趁热过滤，缓慢冷却至室温，加入少许晶种析晶，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，将滤饼于40℃真空干燥10h，得到化合物I（白色固体，28.4g），摩尔收率47.5%。
实施例5：
将化合物II（2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯胺）（22.93g，0.1mol）、二(2-氯乙基)胺盐酸盐（23.2g，0.13mol）、碳酸钾（27.5g，0.2mol）、碘化钾（16.5mg，0.1mmol）加入到乙醇（300ml）中，加热回流反应24h，趁热过滤，缓慢冷却至室温，加入少许晶种析晶，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，将滤饼于40℃真空干燥10h，得到化合物I（白色固体，26.8g），摩尔收率44.9%。
实施例6：
将化合物II（2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯胺）（45.87g，0.2mol）、二(2-甲磺酸酯基乙基)胺盐酸盐（77.4g，0.26mol）、碳酸钾（55.0g，0.4mol）、碘化钾（33mg，0.2mmol）加入到乙腈（500ml）中，加热回流反应24h，趁热过滤，滤液室温搅拌析晶，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，将滤饼于40℃真空干燥10h，得到化合物I（白色固体，38.8g），摩尔收率65%。熔点：115～117℃，HPLC：97.3%。

Claims (7)

1.一种式I化合物的制备方法，
所述方法包括在碱和催化剂存在下，使化合物II与化合物III在有机溶剂中反应，其中化合物II为：
化合物III为
其中X1和X2各自独立地表示卤素，或者其它易离去基团；R表示氢或者其它保护基团，X表示常见酸的阴离子。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸钾或碳酸钠。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自碘化钾或碘化钠，优选碘化钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X1和X2独立地表示氯、溴、碘；或OMs、OTs，OTf；优选地，X1和X2独立地表示氯或溴，更优选地，X1和X2均表示氯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R表示选自H、Boc、Bn、Cbz、C(=O)OEt和Me的保护基团；优选地，R表示氢。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X表示盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、硝酸、酒石酸、磷酸等常见的酸的阴离子，X优选氯离子。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇或正丁醇，更优选乙腈。
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