CN105693596A - 1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，以1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或者1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯与红铝配合物进行部分还原反应，然后从反应产物中收集1-苄基-4-哌啶甲醛。本发明的方法，以1-苄基-4-哌啶甲酸酯类为原料，以红铝配合物为还原剂，原料易于制备，操作简便，收率高，产品纯度好，适合于工业化生产。

Description

1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸多奈哌齐的制备方法，尤其涉及用于制备盐酸多奈哌齐关键中间体的制备方法，具体涉及1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法。
背景技术
1-苄基-4-哌啶甲醛，是制备抗老年痴呆症药物盐酸多奈哌齐的重要中间体，其结构式为：
分子式：C13H17NO
分子量：203.28
盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病(AD)的对症治疗药，于1997年首次在美国上市，与同类药物相比，不良反应发生率低，在所有治疗AD的药物中，作用最明显，是唯一一种同时被美国FDA和英国MCA批准上市的用于轻、中度AD对症治疗的新药。到目前为止，已有多条盐酸多奈哌齐的合成路线被报道(江西化工.,20(4),46-47,2013.)，而以1-苄基-4-哌啶甲醛为中间体进行盐酸多奈哌齐的制备被广泛的研究与应用。因此，重要中间体1-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法亦被广泛的研究，已有多篇文献报道。
1-苄基-4-哌啶甲醛可通过多种方法制备获得，如下：
文献EP1500643公开了一种1-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法，该方法以市售的N-苄基-4-哌啶酮为原料，在TMSCHN2、DIPA和n-BuLi，于-78℃下反应获得目标产物。反应式如下：
该方法中使用了危险和价贵的试剂TMSCHN2，且需超低温反应，收率亦不高，难以实现产业化。使用N-苄基-4-哌啶酮为原料制备1-苄基-4-哌啶甲醛还有其它文献报道，例如：(1)Syn.Commun.34(19),3529-3522,2004；(2)EP1779867等，但都存在一定的缺点，较难进行产业化。
另一些文献(US2006/172992；J.Chin.Chem.Soc.51(3),613-617,2004；Heterocycles.,78(7),1837-1846,2009)报道或公开了1-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法，反应式如下：
上述方法中，起始原料获取困难，或需比较复杂的制备过程才能获取，较难实现产业化。
1-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法中，比较常用和比较容易实现工业化生产的主要有两条途径，如下：
第一条途径：1-苄基-4-哌啶甲酸酯类经还原获得1-苄基-4-哌啶甲醇，再经Swern氧化得到1-苄基-4-哌啶甲醛(J.Med.Chem.42(26),5359-5368,1999)。反应式如下：
Swern氧化通常需要超低温反应，且反应产生的二甲硫醚气味难为，污染环境，不利于工业化生产。孙建华等(ZL201110023310.1)采用2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酮、高碘酸钠和溴化钠组成的氧化体系替代Swern氧化体系，取得了较好的效果。
第二条途径：1-苄基-4-哌啶甲酸酯类经部分还原直接获得1-苄基-4-哌啶甲醛。反应式如下：
文献Tetrahedron,57(14),2701-2710,2001报道了以Red-ALP-KTB为还原体系，部分还原1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯为1-苄基-4-哌啶甲醛。该方法使用的Red-ALP-KTB体系需要在较低的温度下进行，制备过程比较复杂，反应后回收的溶剂为混合溶剂，不利于回收套用。使用该方法进行1-苄基-4-哌啶甲醛的制备时发现，所得产物不纯，有两个主要杂质，为未还原的原料1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯及过度还原产生的1-苄基-4-哌啶甲醇。
文献Tetrahedron,70(29),4420-4424,2014报道了以Morpholine/DIBALH为还原体系，部分还原1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯为1-苄基-4-哌啶甲醛。该方法使用的DIBALH价格较贵，难以产业化应用，生产成本较高。而且在实践中发现，该方法亦存在Red-ALP-KTB还原体系所存在的部分问题。
综上所述，已报道的多种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法中，存在试剂不易得、反应条件苛刻、收率低或环境不友好等问题，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：在溶剂中，以1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或者1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯与红铝配合物进行部分还原反应，然后从反应产物中收集1-苄基-4-哌啶甲醛；
所述1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或者1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯可参考专利WO2008/31227(A1)中提供的方法加以改进后获得；
红铝配合物可参考文献“应用化工2010,39(2),301-302”中提供的方法加以调整和改进后制备，红铝配合物选自红铝与吗啉、哌啶、吡咯烷或N-甲基哌嗪形成的配合物；
所述的红铝，其化学名称为二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠，分子式为NaALH2(O-CH2-CH2-OCH3)2；
1-苄基-4-哌啶甲酸酯类与红铝配合物的摩尔比为1:1～1:1.2；优选的摩尔比为1:1.1；
所述溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、环己烷、甲基环己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、石油醚、C5～C8的烷烃、二氧六环、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或一种以上；但不限于此，只要选用的溶剂不会对所得产品1-苄基-4-哌啶甲醛产生不利即可，这个对本领域技术人员来说是比较容易做到的；
溶剂中，1-苄基-4-哌啶甲酸酯类的重量含量为0.02～1g/ml，需要说明的是，溶剂中1-苄基-4-哌啶甲酸酯类的含量并非重要的因素，只要能够溶解即可；
在本发明中，反应的加料方式为滴加，具体方式为：
红铝配合物溶液滴加到搅拌下的1-苄基-4-哌啶甲酸酯类溶液中，滴加时间为30～120分钟，反应温度为-20～20℃，优选-5～0℃，滴加后，反应20～60分钟，反应温度为-20～20℃，优选-5～0℃；
反应温度和滴加速度，对于本发明而言，是十分重要和关键的，需要进行严格的控制，才能够获得预期的目标产物；
优选的，在氮气保护下进行反应；
优选的，还包括如下步骤：反应结束后，滴加碱性溶液，分液，取有机层，水洗有机层，有机层减压浓缩，获得目标产物；
所述碱性溶液选自重量浓度为5％～40％的氢氧化钠溶液、重量浓度为5％～40％的氢氧化钾溶液，碱性溶液的加入量使反应体系pH为11～13即可。
本发明的方法，以1-苄基-4-哌啶甲酸酯类为原料，以红铝配合物为还原剂，原料易于制备，操作简便，收率高，产品纯度好，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
实施例11-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的制备
将1.62kg4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐、1.08kg氯苄、1.89kg碳酸氢钠及4.3kg无水乙醇加入到20L反应釜中，加热至回流，保持回流反应3h，降温至内温30℃左右，放料，过滤，以2.15kg无水乙醇洗滤饼，抽干，浓缩滤液得膏状物，残余物分散在4.7kg甲苯及6.0kg纯水中，搅拌洗涤有机层，分取有机层，浓缩掉甲苯，得1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯1.92kg，为淡黄色油状液体。收率：96.5％(以氯苄计)。HPLC:99.12％
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.21-7.32(5H,m),3.67(3H,s),3.48(2H,s),2.85(2H,d),2.29(1H,tt),2.02(2H,dt),1.89-1.84(2H,m),1.82-1.71(2H,m)
ESI(+):234.15
实施例21-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备
将18.4g4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐、12.7g氯苄、21.0g碳酸氢钠及40ml无水乙醇加入到100ml反应瓶中，加热至回流，保持回流反应3h，降温至内温30℃左右，过滤，以20ml无水乙醇洗滤饼，浓缩滤液得糊状物，加入40ml甲苯及40ml水，搅拌分散，分取有机层，浓缩掉甲苯，得1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯23.2g，为淡黄色油状液体。收率：93.8％(以氯苄计)。HPLC:98.74％
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.24(t,3H),1.69-1.82(m,2H),1.82-1.92(m,2H),1.96-2.10(m,2H),2.20-2.34(m,1H),2.79-2.91(m,2H),3.48(s,2H),4.12(q,2H),7.20-7.32(m,5H)
ESI(+):248.17
实施例3红铝-吗啉配合物的制备
向10L干燥的夹套反应釜中缓缓通入氮气，将2.6kg甲苯及2.89kg70％红铝溶液加入反应釜，搅拌，冷却至内温为-5℃。将0.96kg吗啉溶于0.85kg甲苯，滴入反应釜，控制反应温度-5℃。滴加加毕，升温至15℃，继续搅拌反应8h，得产物。
实施例4红铝-哌啶配合物的制备
向500ml干燥的反应瓶中缓缓通入氮气，将150ml甲苯及144.5g70％红铝溶液加入反应釜，搅拌，冷却至内温于-5～0℃之间。将46.8g哌啶溶于50ml甲苯，滴入反应釜，控制反应温度于-5～0℃之间。滴加加毕，升温至15～20℃，继续搅拌反应8h，得产物。
实施例5红铝/N-甲基哌嗪配合物的制备
向500ml干燥的反应瓶中缓缓通入氮气，将150ml甲苯及144.5g70％红铝溶液加入反应釜，搅拌，冷却至内温-5℃之间。将55.1gN-甲基哌嗪溶于50ml甲苯，滴入反应釜，控制反应温度于-5℃。滴加加毕，升温至15～20℃，继续搅拌反应8h，得产物。
实施例61-苄基-4-哌啶甲醛的制备
向30L干燥的夹套反应釜中缓缓通入氮气，将1.87kg1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯(8mol)及2.0kg甲苯加入反应釜，搅拌，冷却至内温-5℃。将制得的红铝-吗啉配合物(约8.8mol)滴入，控制反应温度于0℃，1小时滴加完毕，0℃继续反应30min。
缓缓加入制备好的4N氢氧化钠溶液(含1.1kgNaOH)，控制内温不高于20℃，加毕，停止搅拌，分取有机层，水洗(11.0kg/次，共4次)，有机层浓缩75℃下减压浓缩，至无溶剂蒸出，得1-苄基-4-哌啶甲醛1.57kg，为淡黄色油状液体。收率：96.5％。HPLC:99.03％
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.40-2.40(7H,m),2.78(2H,dt),3.45(2H,s),7.20(5H,s),9.51(1H,d)
ESI(+):204.14
实施例71-苄基-4-哌啶甲醛的制备
向3L干燥的反应瓶中缓缓通入氮气，将197.9g1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯(0.8mol)及230ml环己烷加入反应瓶，搅拌，冷却至内温0℃之间。将制得的红铝-吗啉配合物(约0.88mol)滴入，控制反应温度于0℃左右。2h滴加完毕滴加完毕，0℃继续反应60min。
缓缓加入制备好的4N氢氧化钠溶液(含110gNaOH)，控制内温不高于20℃，加毕，停止搅拌，分取有机层，水洗(1.1L/次，共4次)，有机层浓缩75℃下减压浓缩，至无溶剂蒸出，得1-苄基-4-哌啶甲醛153.4g，为淡黄色油状液体。收率：94.3％。HPLC:98.74％
实施例81-苄基-4-哌啶甲醛的制备
向3L干燥的反应瓶中缓缓通入氮气，将197.9g1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯(0.8mol)及230ml甲基叔丁基醚加入反应瓶，搅拌，冷却至内温于0℃之间。将制得的红铝-哌啶配合物(约0.88mol)滴入，控制反应温度于0℃左右。0.5h滴加完毕，继续反应30min。
缓缓加入制备好的4N氢氧化钠溶液(含110gNaOH)，控制内温不高于20℃，加毕，停止搅拌，分取有机层，水洗(1.1L/次，共4次)，有机层浓缩75℃下减压浓缩，至无溶剂蒸出，得1-苄基-4-哌啶甲醛149.1g，为淡黄色油状液体。收率：91.7％。HPLC:98.51％
实施例91-苄基-4-哌啶甲醛的制备
向1L干燥的反应瓶中缓缓通入氮气，将93.3g1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯(0.4mol)及115ml2-甲基四氢呋喃加入反应瓶，搅拌，冷却至内温于-5℃。将制得的红铝/N-甲基哌嗪配合物(约0.44mol)滴入，控制反应温度于0℃左右。1.5小时滴加完毕，-5℃继续反应20min。
缓缓加入制备好的4N氢氧化钠溶液(含55gNaOH)，控制内温不高于20℃，加毕，停止搅拌，分取有机层，水洗(550ml/次，共4次)，有机层浓缩75℃下减压浓缩，至无溶剂蒸出，得1-苄基-4-哌啶甲醛75.95g，为淡黄色油状液体。收率：93.4％。HPLC:98.09％
对比实施例1
向5L干燥的反应瓶中缓缓通入氮气，将233.3g1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯(1mol)及240ml甲苯加入反应釜，搅拌，冷却至内温于-5℃左右。将制得的红铝-吗啉配合物(约2.6mol)滴入，控制反应温度于-5～0℃之间。3h滴加完毕，保温继续反应2h。缓缓加入制备好的4N氢氧化钠溶液(含360gNaOH)，控制内温不高于20℃，加毕，停止搅拌，分取有机层，水洗(1500ml/次，共4次)，有机层浓缩75℃下减压浓缩，至无溶剂蒸出，得1-苄基-4-哌啶甲醇201.6g，为淡黄色油状液体。收率：98.2％。HPLC：99.30％
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.29-1.39(m,2H),1.53-1.56(m,1H),1.74-1.78(m,2H),1.86(s,1H),1.99-2.05(m,2H),2.94-2.98(m,2H),3.52-3.56(m,4H),7.30-7.38(m,5H)
ESI(+):206.15
对比实施例2
向500ml干燥的反应瓶中缓缓通入氮气，将23.3g1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯(0.1mol)及24ml甲苯加入反应釜，搅拌，冷却至内温于-5℃左右。将制得的红铝-哌啶配合物(约0.26mol)滴入，控制反应温度于-5～0℃之间。3h滴加完毕，保温继续反应2h。缓缓加入制备好的4N氢氧化钠溶液(含36gNaOH)，控制内温不高于20℃，加毕，停止搅拌，分取有机层，水洗(150ml/次，共4次)，有机层浓缩75℃下减压浓缩，至无溶剂蒸出，得1-苄基-4-哌啶甲醇20.02g，为淡黄色油状液体。收率：97.5％。HPLC：99.12％
对比实施例3
向500ml干燥的反应瓶中缓缓通入氮气，将24.7g1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯(0.1mol)及24ml甲苯加入反应釜，搅拌，冷却至内温于-5℃左右。将制得的红铝/N-甲基哌嗪配合物(约0.26mol)滴入，控制反应温度于-5～0℃之间。3h滴加完毕，保温继续反应2h。缓缓加入制备好的4N氢氧化钠溶液(含36gNaOH)，控制内温不高于20℃，加毕，停止搅拌，分取有机层，水洗(150ml/次，共4次)，有机层浓缩75℃下减压浓缩，至无溶剂蒸出，得1-苄基-4-哌啶甲醇19.61g，为淡黄色油状液体。收率：95.5％。HPLC：99.00％
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所付的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在溶剂中，以1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或者1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯与红铝配合物进行部分还原反应，然后从反应产物中收集1-苄基-4-哌啶甲醛；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，1-苄基-4-哌啶甲酸酯类与红铝配合物的摩尔比为1:1～1:1.2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，1-苄基-4-哌啶甲酸酯类与红铝配合物的摩尔比为1:1.1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、环己烷、甲基环己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、石油醚、C5～C8的烷烃、二氧六环、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或一种以上。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂中，1-苄基-4-哌啶甲酸酯类的重量含量为0.02～1g/m。
6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，反应的加料方式为滴加。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，红铝配合物溶液滴加到搅拌下的1-苄基-4-哌啶甲酸酯类溶液中，滴加时间为30～120分钟，反应温度为-20～20℃，滴加后，反应20～60分钟，反应温度为-20～20℃。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，反应温度为--5～0℃，滴加后，反应温度为-5～0℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在氮气保护下进行反应。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：反应结束后，滴加碱性溶液，分液，取有机层，水洗有机层，有机层减压浓缩，获得目标产物；所述碱性溶液选自重量浓度为5％～40％的氢氧化钠溶液、重量浓度为5％～40％的氢氧化钾溶液，碱性溶液的加入量使反应体系pH为11～13。
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