CN106279016B - 一种2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化学品合成技术,特别涉及2‑环丙基‑4‑(4‑氟‑苯基)‑3‑喹啉甲醛的合成技术,本发明以2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉甲酸乙酯为原料,经红铝‑配位剂还原直接合成2‑环丙基‑4‑(4‑氟‑苯基)‑3‑喹啉甲醛,对反应条件进行优化,其收率达到95%以上。该方法不仅操作步骤简单,能耗低,反应周期短,转化率高,而且所需设备简单,适用于工业规模生产,采用本发明生产出的2‑环丙基‑4‑(4‑氟‑苯基)‑3‑喹啉甲醛含量在99%以上,满足市场对2‑环丙基‑4‑(4‑氟‑苯基)‑3‑喹啉甲醛的技术要求。
Description
技术领域
本发明属于精细化工技术领域,涉及医药化学品合成技术,特别涉及匹伐他汀钙的关键中间体2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成技术。
背景技术
匹伐他汀钙英文名称Pitavastatin Calcium Tablets,化学名称::(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙,类白色片,除去包衣后为类白色。
匹伐他汀钙是新型他汀类降血脂药物,对HMG-CoA还原酶抑制作用强,呈肝细胞选择性,同时具有作用时间长、耐受性好、安全性高等特点,被制药界誉为“超级他汀”。
2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛,类白色或微黄色结晶性粉末,是生产匹伐他汀钙的关键中间体,中文名称又称匹伐他汀钙中间体二。其质量和收率直接决定匹伐他汀钙的质量及成本。
目前,文献报道的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法主要有三种:
(1)2-氨基-4'-氟二苯甲酮与3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯缩合得2-环丙基-4-(4'-氟苯基)-3-喹啉甲酸乙酯,再用二异丙基氢化铝(DIBAL-H)还原得2-环丙基-4-(4'-氟苯基)-3-喹啉甲酸乙酯,然后选择性氧化醇羟基为醛基得2-环丙基-4-(4'-氟苯基)-3-喹啉甲醛;
(2)2-氨基-4'-氟二苯甲酮与3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯缩合得2-环丙基-4-(4'-氟苯基)-3-喹啉甲酸乙酯,再用二异丙基氢化铝(DIBAL-H)直接还原酯基为醛基得2-环丙基-4-(4'-氟苯基)-3-喹啉甲醛;
(3)2-氨基-4'-氟二苯甲酮3-环丙基-3-氧代丙腈-缩合得2-环丙基3-氰基-4-(4'-氟苯基)喹啉,再选择性还原氰基为醛基得2-环丙基-4-(4'-氟苯基)-3-喹啉甲醛。
上述三种方法都有不足之处:方法(1)步骤较多,且选择性氧化收率低,从而导致总收率较低;方法(2)中反应条件苛刻,很容易过还原直接还原酯到醇;方法(3)中氰基还原为醛基一步收率仅36%~43%,且难以提纯。
本发明通过对方法(2)中的还原剂进行工艺摸索,选用红铝-配位剂进行选择性还原,经优化收率远远高于以上三种方法,并得到含量较高的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷,本申请提供了一种制备2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的新方法,该方法采用红铝-配位剂进行选择性还原,避免了二异丙基氢化铝(DIBAL-H)作为还原剂,发生过还原的情况。该方法的收率远远高于现有技术中的制备工艺,且纯度较高。
为了实现上述目的,本申请采用的技术方案如下:
一种2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法,合成路线如下:
以2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯为原料,经红铝-配位剂还原直接合成2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛;
其具体步骤为:
1):在无水,氮气保护下,依次加入配位剂、溶剂,搅拌降温至-10~5℃,滴加红铝溶液,滴加过程中控温在-5~0℃,滴加完毕后,控温在-5~0℃反应1.5~3h,得还原剂,备用;
配位剂与红铝溶液反应剧烈,需要控制一定的温度,依次加入主要针对配位剂和红铝溶液而言,顺序反的话得不到想要的还原剂;
2):在无水,氮气氛围下,在反应器中,依次加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基) -3-喹啉甲酸乙酯、溶剂,搅拌降温-10~5℃,滴加步骤1)制备的还原剂,控温-10~5℃,3h滴加完毕后,在-10~5℃保温反应,液相检测,反应完毕后,加酸淬灭,终止反应;分液,留有机相,有机相用盐水洗,水洗,分液,旋蒸至将干,加入有机溶剂,产品析出,过滤、烘干得产品。
所述的红铝溶液为质量分数70%的甲苯溶液,可直接从市场上购得;
所述的步骤1)和步骤2)中的溶剂均选自甲苯,四氢呋喃或乙二醇中的一种;
所述的步骤1)中溶剂为配位剂的5倍体积;步骤2)中加溶剂为2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯的5倍体积;
所述的配位剂为吗啡啉或N-甲基哌啶;
所述的溶剂为甲苯,四氢呋喃或乙二醇;
各物料的物质的量之比如下,2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯:红铝:配位剂=1:(1.5-2.5):(1.7-2.8);由于所制备的还原剂不稳定,受空气中的水分影响很大;同时考虑到必须把底物,也就是2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯反应完全,减少后处理提纯难度,所以使用这样的配比。
所述的步骤2)中所加的酸可以为盐酸或硫酸,用量为调节体系的pH值至中性即可;盐酸或硫酸的目的为反应掉未起到作用的还原剂,调pH值至中性即可;
所述的旋蒸后加入的有机溶剂为石油醚或戊烷。
将红铝滴加到配位剂中,配位剂中的氮原子上的氢与红铝分子上的一个活泼氢结合,以氢气的形式得到释放,从而红铝被消耗掉一个活泼氢,还原性减弱,相应提高了酯基还原为醛基的选择性。
一般还原剂还原酯基为醇的过程中都先还原为醛基,无法控制继续还原为醇,而该还原剂通过控制红铝上的活泼氢,可使反应终止于醛基。
该专利选用红铝-配位剂进行选择性还原,通过使用配位剂,使得红铝活性降低,可提高酯基到醛基的选择性,经优化收率远远高于以上三种方法,并得到含量较高的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛。
综上所述,本发明提供了一种2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法,该方法以2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯为原料,首先将配位剂和溶剂混合降温后,滴加红铝的溶剂溶液,保温制得所需还原剂;再将还原剂滴入一定温度的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯的溶剂溶液中,经后处理得2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛该方法反应周期,转化率高,产品品质优,生产出的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛含量在99%以上,满足市场对2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的技术要求,而且操作步骤简单,所需设备简单,能耗低。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容做进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
步骤一:
无水、氮气保护条件下,在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的500ml四口烧瓶中依次加入吗啡啉14.81g、甲苯74.05ml。搅拌降温至-5℃,缓慢滴加红铝30.32g的甲苯溶液(90.96mL),滴加完毕后,-5~0℃反应2h,还原剂配好。
步骤二:
无水、氮气保护条件下,在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的1000ml四口烧瓶中加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯33.54g,甲苯167.7ml。搅拌降温至-5℃,缓慢滴加还原剂,3h滴加完毕。在该温度下保温,液相跟踪,2h左右反应完毕,加盐酸淬灭,终止反应。分液,有机相用盐水洗,水洗,分液,旋蒸至将干,加入有机溶剂,产品析出,过滤、烘干得产品28.15g,含量99.12%,收率95.78%。
实施例2
步骤一:
无水、氮气保护条件下,在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中依次加入吗啡啉19.17g、甲苯95.85ml。搅拌降温至-5℃,缓慢滴加红铝36.39g的甲苯溶液(109.17mL),滴加完毕后,-5~0℃反应2h,还原剂配好。
步骤二:
无水、氮气保护条件下,在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的1000ml四口烧瓶中加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯33.54g,甲苯167.7ml。搅拌降温至-5℃,缓慢滴加还原剂,3h滴加完毕。在该温度下保温,液相跟踪,2h左右反应完毕,加盐酸淬灭,终止反应。分液,有机相用盐水洗,水洗,分液,旋蒸至将干,加入有机溶剂,产品析出,过滤、烘干得产品28.50g,含量99.03%,收率96.88%。
实施例3
步骤一:
无水、氮气保护条件下,在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中依次加入吗啡啉23.78g、甲苯118.9ml。搅拌降温至-5℃,缓慢滴加红铝42.45g的甲苯溶液(127.35mL),滴加完毕后,-5~0℃反应2h,还原剂配好。
步骤二:
无水、氮气保护条件下,在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯33.54g,甲苯167.7ml。搅拌降温至-5℃,缓慢滴加还原剂,3h滴加完毕。在该温度下保温,液相跟踪,2h左右反应完毕,加盐酸淬灭,终止反应。分液,有机相用盐水洗,水洗,分液,旋蒸至将干,加入有机溶剂,产品析出,过滤、烘干得产品28.55g,含量99.34%,收率97.36%。
实施例4
步骤一:
无水、氮气保护条件下,在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的250ml 四口烧瓶中依次加入吗啡啉26.14g、甲苯130.7ml。搅拌降温至-5℃,缓慢滴加红铝50.54g的甲苯溶液(151.62mL),滴加完毕后,-5~0℃反应2h,还原剂配好。
步骤二:
无水、氮气保护条件下,在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的1000ml四口烧瓶中加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯33.54g,甲苯167.7ml。搅拌降温至-5℃,缓慢滴加还原剂,3h滴加完毕。在该温度下保温,液相跟踪,2h左右反应完毕,加盐酸淬灭,终止反应。分液,有机相用盐水洗,水洗,分液,旋蒸至将干,加入有机溶剂,产品析出,过滤、烘干得产品。干重28.20g,含量99.02%,收率95.21%。
Claims (3)
1.一种2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法,其特征在于,合成路线如下:
以2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯为原料,经红铝-配位剂还原直接合成2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛,其具体步骤为:
1):在无水,氮气保护下,依次加入配位剂、溶剂,搅拌降温至-10~5℃,滴加红铝溶液,滴加过程中控温在-5~0℃,滴加完毕后,控温在-5~0℃反应1.5~3h,得还原剂,备用;
2):在无水,氮气氛围下,在反应器中,依次加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯、溶剂,搅拌降温-10~5℃,滴加步骤1)制备的还原剂,控温-10~5℃,3h滴加完毕后,在-10~5℃保温反应,液相检测,反应完毕后,加酸淬灭,终止反应;分液,留有机相,有机相用盐水洗,水洗,分液,旋蒸至将干,加入有机溶剂,产品析出,过滤、烘干得产品;
上述过程中各物料的物质的量之比如下,2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯:红铝:配位剂=1:(1.5-2.5):(1.7-2.8);
所述的红铝溶液为质量分数70%的甲苯溶液;所述的配位剂为吗啡啉或N-甲基哌啶;
所述的步骤1)和步骤2)中的溶剂均选自甲苯,四氢呋喃或乙二醇中的一种;所述的步骤1)中溶剂为配位剂的5倍体积;步骤2)中加溶剂为2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯的5倍体积。
2.如权利要求1所述的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法,其特征在于,所述的步骤2)中所加的酸可以为盐酸或硫酸,用量为调节体系的pH值至中性即可。
3.如权利要求1所述的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法,其特征在于,所述的步骤2)所述的旋蒸后加入的有机溶剂为石油醚或戊烷。
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