CN104844585B - 一种制备依匹哌唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依匹哌唑及其中间体的制备方法,所述的方法包括式II在反应溶剂中与1‑溴‑4‑氯丁烷反应制得式Ⅲ,式Ⅲ在二氯二氰基苯醌存在下,氧化成式Ⅳ化合物,式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应制得依匹哌唑,经成盐酸盐精制,加碱游离出依匹哌唑。该方法获得的依匹哌唑纯度大于99.5%,总收率大于80%,工艺简单,成本低。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域,具体涉及一种制备抗精神病药物依匹哌唑的方法。
发明背景
依匹哌唑(brexpiprazole)化学结构式见下式1化合物,化学名称为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。
依匹哌唑为五羟色胺-多巴胺活性调节剂(SDAM),具有多巴胺D2受体部分激动作用和5-HT1A部分受体激动作用,另外还有5-HT2A受体拮抗作用,由日本大冢制药株式会社与Lundbeck共同开发。2014年7月14日提交了美国NDA,用于重度抑郁症的辅助治疗和精神分裂症的治疗,2014年9月FDA接受NDA, 2013年11月提交了EMA新药申请。
与阿立哌唑相比,依匹哌唑与5-HT受体的亲和力增加,对D2受体的活性有所降低,耐受性表现更好,相比阿立哌唑的常见副作用静坐不能的发生率明显较低,药疗效相当,在精神分裂症的阴性症状和认知功能方面的疗效有更好的趋势;用于抑郁症的辅助治疗时,起效快,治疗2周后与安慰剂组相比即有显著性差异。
WO2006112464A1公开了一种依匹哌唑制备的方法,其合成线路如下:
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备依匹哌唑的方法,该方法反应选择性高,简单有效,易于操作,依匹哌唑的纯度高,克服了现有技术存在的上述不足。
本发明的一种制备依匹哌唑的方法,合成路线如下,
该方法以下步骤:
a)式II化合物在反应溶剂中与1-溴-4-氯丁烷反应制得式Ⅲ化合物;
b)在二氯二氰基苯醌存在下,氧化式Ⅲ化合物制得式Ⅳ化合物;
c)将式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应制得式Ⅰ的依匹哌唑。
上述本发明的方法,步骤a)中,反应温度为20-60℃,优选35-45℃;所述反应溶剂选自乙腈,N-甲基吡咯烷酮,N,N-二甲基乙酰胺,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),四氢呋喃和水中的一种或多种,优选N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂;3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮与1-溴-4-氯丁烷的摩尔比为1:1~1:4,优选1:2~1:3。
上述本发明的方法,进一步包括将步骤c)制得的依匹哌唑在醇和水的混合体系中与盐酸溶液成盐,分离出依匹哌唑盐酸盐,再将依匹哌唑盐酸盐溶于醇和水的混合溶剂中,加入碱游离并分离出依匹哌唑,所述成盐的醇和水的混合体系,其中,醇和水体积比为10:1~10:10,优选10:1~10:4,所述游离的醇和水的混合溶剂,其中,醇和水体积比为10:4~10:15,优选10:8,所述醇选自甲醇,乙醇和异丙醇。
术语:“DDQ”表示为“二氯二氰基苯醌”
在一具体实施方案中,本发明的制备依匹哌唑的方法,包括以下步骤:
(1)、在反应溶剂中,加入3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮(式II化合物),在碱的存在下与1-溴-4-氯丁烷反应,反应温度为30~60℃,反应2~5h得到式III化合物,其中,所述反应溶剂选自乙腈,N-甲基吡咯烷酮,N,N-二甲基乙酰胺,N,N-二甲基甲酰胺,四氢呋喃,水中的至少一种或多种,优选N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂,3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮与1-溴-4-氯丁烷的摩尔比为1:1~1:4,优选1:2~1:3;3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮与碱的摩尔比为1:1~1:2,优选1:1~1:1.3;
(2)、在反应溶剂中,式III化合物与二氯二氰基苯醌(DDQ)反应2~5h,将反应液倒入至碱性的亚硫酸钠溶液中,得到式IV的化合物;
(3)、反应溶剂中,式IV化合物和式V化合物,在碱和金属卤化物存在下,反应3~6h,反应温度为60~100℃,优选70~90℃,反应完后加入水析出依匹哌唑。
(4)、任选的,在醇和水的混合体系中,加入步骤3制得的依匹哌唑,回流条件下加入浓盐酸成盐,冷却析出依匹哌唑盐酸盐,再将依匹哌唑盐酸盐溶于醇和水的混合溶剂中,加入碱游离并分离出依匹哌唑。
在上述具体实施方案中,本发明的制备依匹哌唑的方法,步骤(1)(2)(3)中所述的反应溶剂选自乙腈,N-甲基吡咯烷酮,N,N-二甲基乙酰胺,N,N-二甲基甲酰胺,四氢呋喃,水中的一种或多种,优选N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂,步骤(1)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂,优选氢氧化锂,步骤(3)中所述的碱选自碳酸铯,碳酸钾,碳酸钠,碳酸氢钾以及碳酸氢钠,优选碳酸钠;所述金属卤化物为溴化钠或碘化钾;步骤(4)中,所述醇和水的混合体系,其中,醇和水体积比为10:1~10:10,优选10:1~10:4,所述醇和水的混合溶剂,其中,醇和水体积比为10:4~10:15,优选10:8,所述醇选自甲醇,乙醇和异丙醇,所述碱选自碳酸铯,碳酸钾,碳酸钠,碳酸氢钾以及碳酸氢钠,优选碳酸钠。
本发明的方法,有效提高了7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮(III化合物)的总收率,以及中间体纯度,从而降低了原料成本,再加上成盐精制方法,收率高,获得的依匹哌唑纯度高,本发明的方法得到的依匹哌唑经HPLC检测,纯度大于99.5%。总的来说,本发明的方法反应选择性高,简单有效,易于操作,依匹哌唑的纯度高,克服现有技术存在的不足。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明和理解本发明的实质,但不以此限制本发明的范围。
实施例1 7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(式III)的制备
250ml三口瓶中加入3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮(式II)10g,1-溴-4-氯丁烷31.5g,N-甲基吡咯烷酮30ml,水5ml,氢氧化钠2.9g。加毕升温至40~50℃,密封保温反应3小时,反应完毕后,加入水析晶,抽滤,水洗两次,滤饼减压干燥得到7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮14.6g,收率94.3%,纯度97.8%。
实施例2 7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
30L三口瓶中加入3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮1.0kg,1-溴-4-氯丁烷3.15kg,DMF 3.0L,水500ml,氢氧化锂270 g。加毕升温至40~50℃,密封保温反应3小时,反应完毕后,加入水析晶,抽滤,水洗两次,滤饼减压干燥得到7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮干品1.48kg,收率95.0%,纯度大于98.5%。
实施例3 7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮(式IV)的制备
在1L三口瓶中加入四氢呋喃700ml, 7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮100g,DDQ 110g,在30~40℃下搅拌反应3~4小时,反应完毕后,将反应液倒入至溶有55g亚硫酸钠的水溶液中,搅拌0.5小时后,抽滤,滤饼用水洗三次,减压干燥得到7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮97g,收率98.0%,纯度98.7%。
实施例4 依匹哌唑粗品的制备
在250ml三口瓶中加入N-甲基吡咯烷酮40ml,7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮5g和式V化合物5g,碳酸钠2.8g,溴化钠2.0g,水0.02ml,升温至70~80度反应3~5小时,待反应完毕后,降温至室温,加入水120ml,析出白色固体,抽滤,滤饼水洗两遍,减压干燥得依匹哌唑粗品,干重8.5g,收率:98.7%,纯度97.2%
实施例5 依匹哌唑粗品的制备
在250ml三口瓶中加入N-甲基吡咯烷酮40ml,中7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮5g和式V化合物5.3g,碳酸钾3.55g,碘化钾2.8g,升温至70~80度反应3~5小时,待反应完毕后,降温至室温,加入水120ml,析出白色固体,抽滤,滤饼水洗两遍,减压干燥得依匹哌唑粗品,干重8.32g,收率:96.6%,纯度97.4%。
实施例6 依匹哌唑盐酸盐的制备
20L三口瓶中加入依匹哌唑粗品800g,乙醇8.0L,纯化水2.0L,升温至回流,滴加入浓盐酸169ml,固体逐渐溶清,降温析晶1小时,抽滤,滤饼乙醇洗涤两次,制得依匹哌唑盐酸盐。
在20L三口瓶中,加入无水乙醇17L,再加入上述制得的依匹哌唑盐酸盐,回流,冷却析晶,抽滤,滤饼乙醇洗涤两次,40℃减压干燥至恒重,得精制依匹哌唑盐酸盐840g,收率:97.0%,纯度:99.3%。
实施例7 依匹哌唑盐酸盐的制备
在200ml三口瓶中加入依匹哌唑粗品8g,乙醇80ml,纯化水40ml,升温至回流,滴加入浓盐酸0.17ml,固体逐渐溶清,降温析晶1小时,抽滤,滤饼乙醇洗涤两次,40℃减压干燥至恒重,得依匹哌唑盐酸盐8.35g,收率:96.9%,纯度:99.4%。
实施例8 精品依匹哌唑的制备
在20L三口瓶中,加入乙醇8L,纯化水6.4L,依匹哌唑盐酸盐800g,回流溶清,加入活性炭160g,回流脱色1小时,趁热过滤,收集滤液,重新回流溶清,滴加溶有碳酸氢钠157g的水溶液2.2L,析出白色固体,降温析晶1小时,抽滤,滤饼以纯化水洗涤两次,无水乙醇洗涤两次,40度减压干燥至恒重得精品依匹哌唑665g,收率:90.0%,纯度99.8%。
Claims (1)
1.一种依匹哌唑的制备方法,具体包括以下步骤:
1)7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1 H )-酮的制备
30L三口瓶中加入3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮1.0kg,1-溴-4-氯丁烷3.15kg ,DMF3.0L,水500ml,氢氧化锂270 g;加毕升温至40~50°C,密封保温反应3小时,反应完毕后,加入水析晶,抽滤,水洗两次,滤饼减压干燥得到7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1 H )-酮干品1.48kg;
2)7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1 H )-酮的制备
在1L三口瓶中加入四氢呋喃700ml, 7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1 H )-酮100g,DDQ 110g,在30~40°C下搅拌反应3~4小时,反应完毕后,将反应液倒入至溶有55g亚硫酸钠的水溶液中,搅拌0.5小时后,抽滤,滤饼用水洗三次,减压干燥得到7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1 H )-酮97g;
3)依匹哌唑粗品的制备
在250ml三口瓶中加入N-甲基吡咯烷酮40ml,7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1 H )-酮5g和4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩盐酸盐5g,碳酸钠2.8g,溴化钠2.0g,水0.02ml,升温至70~80度反应3~5小时,待反应完毕后,降温至室温,加入水120ml,析出白色固体,抽滤,滤饼水洗两遍,减压干燥得依匹哌唑粗品,干重8.5g。
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