CN102304140A

CN102304140A - 一种头孢地嗪钠的制备方法

Info

Publication number: CN102304140A
Application number: CN201110188026A
Authority: CN
Inventors: 郑林海
Original assignee: TIANJIN HUAYAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Tianjin GreenPine Pharma Co., Ltd.
Priority date: 2011-07-06
Filing date: 2011-07-06
Publication date: 2012-01-04

Abstract

本发明涉及一种头孢地嗪钠的制备方法。所述方法包括7-ACA（Ⅱ）和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（Ⅲ）在碱性条件下作用得到中间体（Ⅳ）；中间体（Ⅳ）与活性酯AE(Ⅴ)作用得到头孢地嗪酸(Ⅵ);头孢地嗪酸(Ⅵ)在成盐剂作用下生成产物头孢地嗪钠（Ⅰ）。本发明所述制备头孢地嗪钠操作简单，成本低，收率高可达到63.7%，适合工业化生产。产品颜色为白色或类白色，不需要精制，保证了产品质量和收率。

Description

一种头孢地嗪钠的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种头孢菌素类药物的制备方法，更具体的说涉及一种头孢地嗪钠的制备方法。

背景技术

头孢地嗪钠为第三代头孢菌素类抗菌药，由德国赫司特公司开发，具有抗菌和免疫调节的双重性，在临床上应用广泛。其化学名称为：(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子式：C₂₀H₁₈N₆Na₂O₇S₄，分子量：628.64，结构式：

目前，头孢地嗪钠主要由头孢地嗪酸制备，美国专利U5126445公开了将头孢地嗪酸混悬于水中，滴加三乙胺溶解，向澄清溶液中滴加异辛酸钠溶液析出头孢地嗪钠，所的产品颜色较深，需要进行精制，影响产品质量和收率。美国专利US4590267公开了将头孢地嗪酸用碳酸氢钠溶解，滴加醇析出头孢地嗪钠，以碳酸氢钠溶解，溶解时间长，而且所得产品中易包含未溶解的碳酸氢钠，影响产品质量。中国专利CN101239985公开了将头孢地嗪酸混悬于两相体系中，加入成盐剂异辛酸钠搅拌全溶，分层，水层加入醇析出头孢地嗪钠，其两相体系选自二氯甲烷/水、四氯化碳/水、甲苯/水或乙酸乙酯/水，该方法中用到大量的有机溶剂，而且回收率低，污染环境，成本较高，操作步骤多而复杂，而且产品纯度较低。

头孢地嗪酸的合成路线主要有两条：

合成路线一：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）与2-巯基-4甲基-5-噻唑乙酸（MMTA）在碱性条件下缩合，生成中间体7-氨基-3-（5-羧甲基-4甲基-1，3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-稀-2羧酸，硅化保护的中间体7-氨基-3-（5-羧甲基-4甲基-1，3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-稀-2羧酸与化合物2-顺-甲氧亚氨基-2（2-氨基噻唑-4-基）乙酸的对甲苯磺酸酐反应，生成头孢地嗪酸。其缺点是虽然中间体的羧基用硅烷保护，有利于避免副反应的发生，但最终脱去价格昂贵的保护基，增加了操作步骤和成本，且用大孔树脂提纯，不适合工业生产。

合成路线二：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）与2-顺-甲氧亚氨基-2（2-氨基噻唑-4-基）乙酸-1-羟基苯并三氮唑活性酯（MAEM）反应，生成头孢噻肟酸，头孢噻肟酸与2-巯基-4甲基-5-噻唑乙酸（MMTA）反应，生成头孢地嗪酸。

中国专利CN101239985公开了将7-ACA与2-巯基-4甲基-5-噻唑乙酸（MMTA）在有机溶剂如二氯甲烷、乙腈和酸性催化剂如三氟化硼气体或三氟化硼络合物条件下反应，生成中间体再和2-顺-甲氧亚氨基-2（2-氨基噻唑-4-基）乙酸-1-羟基苯并三氮唑活性酯于有机混合溶剂中在有机碱如三乙胺、乙二胺等条件下反应，生成头孢地嗪酸。该方法用到三氟化硼气体或三氟化硼络合物，价格昂贵并且对环境有污染，同时需要用到大量有机溶剂，回收率低，成本高。

需要特别说明的是：天津大学化工学院文献中也提到了采用碳酸氢钠并说明了理由,一是碳酸氢钠为成盐剂，在成盐后，用乙醇洗涤结晶时，不能完全除尽产品中未反应的碳酸氢钠；二是本反应基本是以乙醇为溶剂，只含有少量的水，不利于无机碱和头孢地嗪酸的成盐反应。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的头孢地嗪钠的制备方法，克服上述方法的不足之处，达到操作简单，收率较高，产品纯度高的目的。本发明的方法与其它文献不同之处：第一步中后处理调节PH前,加入正丁醇，有利于产物的析出；第二步中抽滤结晶时，用异丙醇洗涤，既能保证产率，也能提高纯度；第三步中溶剂为乙醇和少量水，这一混合溶剂和其配比均与文献不同。

本发明提供的头孢地嗪钠的制备方法，技术方案如下：

一种头孢地嗪那的制备方法，包括第一步：在碱性条件下7-ACA（Ⅱ）和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（Ⅲ）作用得到中间体（Ⅳ）；第二步：中间体（Ⅳ）与活性酯AE(Ⅴ)作用得到头孢地嗪酸(Ⅵ)；第三步：头孢地嗪酸(Ⅵ)在成盐剂作用下生成产物头孢地嗪钠（Ⅰ）；其特征在于：

第一步是在碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠的水溶液中反应，反应完成冷却至室温后，在处理调节pH前,加入正丁醇，正丁醇和反应溶剂水的体积比为0.01-0.2：1；

第二步是将反应所得的中间体，分别用水和异丙醇洗涤，水的体积与理论所得产物头孢地嗪酸(Ⅵ)的质量之比为1:0.05-0.5，异丙醇的体积与头孢地嗪酸(Ⅵ)的质量之比为1:0.2-1；

第三步是在0-30℃下，依次将乙醇、水、头孢地嗪酸(Ⅵ)和三乙胺混合，搅拌溶解，然后向内加入成盐剂的乙醇溶液，析出头孢地嗪钠（Ⅰ）；

其中乙醇：水的体积比为1:0.04-0.15。优选乙醇：水的体积比为1:0.05-0.06。

关于头孢地嗪那的制备方法，可按如下的步骤进行：

（1）在碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠的水溶液中，由7-ACA(Ⅱ)和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（Ⅲ）反应得到中间体（Ⅳ），反应完成冷却至室温后，处理调节PH前,加入正丁醇，正丁醇和反应溶剂水的体积比为0.01-0.2：1；

（2）在有机碱中，将中间体（Ⅳ）和活性酯AE(Ⅴ)反应得到头孢地嗪酸(Ⅵ)，加水萃取，活性碳脱色，过滤，滤液以盐酸调节pH，搅拌1.5h，抽滤，分别用水和异丙醇洗涤，干燥；其中有机碱选自三乙胺、乙二胺、吡啶、N-甲基吗啉、叔丁胺或N,N-二甲基苯胺；中间体（Ⅳ）：活性酯AE(Ⅴ)的摩尔比为1:1-1.3，中间体（Ⅳ）与有机碱的摩尔比为1:2-2.5；

（3）在0-30℃下，依次将乙醇、水、头孢地嗪酸(Ⅵ)和三乙胺混合，搅拌溶解，然后向内加入成盐剂的乙醇溶液，析出头孢地嗪钠（Ⅰ）；其中的成盐剂为异辛酸钠。

本发明所述的制备方法，其中头孢地嗪钠（Ⅰ）制备的温度是在5-15℃。

本发明所述的制备方法，其中头孢地嗪钠（Ⅰ）与成盐剂的摩尔比为1:1-2.5。

其中所述的成盐剂为异辛酸钠、甲醇钠或醋酸钠。优选的成盐剂异辛酸钠。

本发明更加详细的制备方法如下：

第一步：7-ACA（Ⅱ）和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（Ⅲ）在碱性条件下作用得到中间体（Ⅳ）；

第二步：中间体（Ⅳ）与活性酯AE(Ⅴ)作用得到头孢地嗪酸(Ⅵ);

第三步：头孢地嗪酸(Ⅵ)在成盐剂作用下生成产物头孢地嗪钠（Ⅰ）

上述制备方法中第一步为将化合物7-ACA（Ⅱ）、碱搅拌溶于水，滴加2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（Ⅲ）碱的水溶液，以碳酸氢钠溶液调节pH为6.5，搅拌反应，反应结束后降至室温，加入适量正丁醇，逐步加酸调节PH至4，析出固体，即中间体（Ⅳ）；碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠，优选碳酸氢钠。本方法在碱性条件下反应，以水为溶剂，与以酸性催化剂催化反应，与溶剂为有机溶剂乙腈的文献报道不同。

第二步：中间体（Ⅳ）与活性酯AE(Ⅴ)加入到二氯甲烷中，加入有机碱反应，反应结束后，用适量水稀释，分出水相，以盐酸调节pH3-4，析出固体，即得到头孢地嗪酸(Ⅵ)。优选的，中间体（Ⅳ）与活性酯AE(Ⅴ)的摩尔比为1:1-1.3，中间体（Ⅳ）与有机碱的摩尔比为1:2-2.5。本方法的反应溶剂为水，与反应溶剂是二氯甲烷和醇的混合溶剂的文献报道不同。

第三步：头孢地嗪酸(Ⅵ)加入到乙醇中，滴加三乙胺，然后加入水，滴加成盐剂的乙醇溶剂，滴加完毕，搅拌1-2h，析出产物，即头孢地嗪钠（Ⅰ）。优选的，乙醇和水的体积比为1：0.05-0.06；优选的成盐剂为异辛酸钠。本方法是以乙醇和水为溶剂，与以二氯甲烷/水、四氯化碳/水、甲苯/水或乙酸乙酯/水为溶剂的文献报道不同。

本发明第一步中后处理调节pH前,加入小分子量醇，优选正丁醇，有利于产物的析出；第二步中抽滤结晶时，用异丙醇洗涤，既能保证产率，也能提高纯度；第三步中溶剂为乙醇和少量水，加入水的目的是使头孢地嗪酸溶于主溶剂乙醇中，这一混合溶剂不仅可以是成盐更容易、便捷、经济，还可以提高产率，达到85%。

本发明所述制备头孢地嗪钠的方法与现有技术相比所具有的积极效果在于：

（1）本发明所述制备头孢地嗪钠操作简单，成本低，收率高可达到63.7%，适合工业化生产。产品颜色为白色或类白色，不需要精制，保证了产品质量和收率。

（2）特别是本发明的第一步中调节PH时，产物并不能很好的析出，我们加入正丁醇，是产物更好更快的析出；第三步以往文献中操作繁琐，我们改用溶剂乙醇和少量水，这一混合溶剂不仅可以是成盐更容易、便捷、经济，还可以提高产率，达到85%。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

实施例 1

7-氨基-3-（5-羧甲基-4甲基-1，3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-稀-2羧酸（Ⅳ）的合成

于1000ml三口反应瓶中，加入蒸馏水300ml、7-ACA（54.4g，0.2mol）和碳酸氢钠（16.8g，0.2mol）,搅拌下加入2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（41.4g，0.2mol）、碳酸氢钠（16.8g，0.2mol）蒸馏水200ml，以饱和碳酸氢钠溶液调节PH为6.5并保持至反应结束，于40-45℃反应2h，冷却至室温，加入30ml正丁醇，以15%稀硫酸调节pH至5.5，搅拌20min，进一步调节PH至4，搅拌1h，抽滤，依次用蒸馏水、异丙醇、正己烷洗涤，干燥得类白色结晶粉末65.0g，收率80.9%。

实施例 2

头孢地嗪酸(Ⅵ)的合成

在500ml反应瓶中加入二氯甲烷300ml，室温边搅拌边加入中间体（Ⅳ） (40.1g,0.1mol)、三乙胺28ml和AE活性酯（42.0g，0.12mol）,同温反应2h，加入水200ml×3萃取，合并水层，活性碳脱色，过滤，滤液以盐酸调节pH为3.5，搅拌1.5h，抽滤，分别用250ml水和100ml异丙醇洗涤，干燥，得类白色固体53.0g，收率90.6%。

实施例 3

头孢地嗪钠（Ⅰ）的合成

于8-10℃下，依次向250ml乙醇中加入35.04g头孢地嗪酸、18ml三乙胺，滴加15ml水，然后加入1g活性碳搅拌20min，抽滤，同时把20.3g异辛酸钠溶解于90ml乙醇中，于10-20℃，向所得滤液中滴加上述异辛酸钠溶液，滴加1h，滴加完毕，于室温继续搅拌1.5h，抽滤，以200ml乙醇洗涤，于 45℃真空干燥，得头孢地嗪钠32.3g，收率85.0%。

结构是以核磁和质谱确证

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.59(1H, d), 7.29(2H, s), 6.74(1H, s), 5.62(1H, m), 5.02(1H, d), 4.09, 4.63(2H, m),3.85(3H, s), 3.35(4H, m), 2.18 (3H, s)。

¹³C-NMR (DM SO-d₆) δ：172.5, 168.0, 164.5,162.5, 159.3, 148.5, 145.6, 142.0, 132.5, 128.8,115.9, 108.6, 61.4, 57.4, 55.5, 35.6, 26.4, 18.1,14.6。

M S (m /z)：627 (M-1) , 605, 583, 561, 394, 378。

元素分析：

理论值 C:38.2%, H:2.8%, N:13.4%, O:17.8%, S:20.4%;

实验值C:38.1%, H:2.7%, N:13.4%, O:17.9%, S:20.4%。

实施例4

于1000ml三口反应瓶中，加入蒸馏水300ml、7-ACA（54.4g，0.2mol）和碳酸钠（10.6g，0.1mol）,搅拌下加入2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（41.4g，0.2mol）、碳酸钠（10.6g，0.1mol）蒸馏水200ml，以饱和碳酸钠调节PH为6.5并保持至反应结束，于40-45℃反应2h，冷却至室温，加入100ml正丁醇，以15%稀硫酸调节PH至5.5，搅拌20min，进一步调节pH至4，搅拌1h，抽滤，依次用蒸馏水、异丙醇、正己烷洗涤，干燥得类白色结晶粉末65.9g，收率82.1%。

实施例 5

头孢地嗪酸(Ⅵ)的合成

在500ml反应瓶中加入二氯甲烷300ml，室温边搅拌边加入中间体（Ⅳ） (20.0g,0.05mol)、叔丁胺16.0ml和AE活性酯（21.0g，0.06mol）,同温反应2h，加入水200ml×3萃取，合并水层，活性碳脱色，过滤，滤液以盐酸调节pH为3.5，搅拌1.5h，抽滤，分别用50ml水和30ml异丙醇洗涤，干燥，得类白色固体26.0g，收率88.9%。

实施例 6

头孢地嗪钠（Ⅰ）的合成

于8℃下，依次向250ml乙醇中加入35.04g头孢地嗪酸、18ml三乙胺，滴加13ml水，然后加入1g活性碳搅拌20min，抽滤，同时把7.13g甲醇钠溶解于50ml乙醇中，于10℃，向所得滤液中滴加上述甲醇钠溶液，滴加1h，滴加完毕，于室温继续搅拌1.5h，抽滤，以200ml乙醇洗涤，于 45℃真空干燥，得头孢地嗪钠31.4g，收率82.6%。

实施例 7

于1000ml三口反应瓶中，加入蒸馏水300ml、7-ACA（54.4g，0.2mol）和碳酸氢钠（16.8g，0.2mol）,搅拌下加入2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（41.4g，0.2mol）、碳酸氢钠（16.8g，0.2mol）蒸馏水200ml，以饱和碳酸氢钠溶液调节PH为6.5并保持至反应结束，于40-45℃反应2h，冷却至室温，加入5ml正丁醇，以15%稀硫酸调节pH至5.5，搅拌20min，进一步调节PH至4，搅拌1h，抽滤，依次用蒸馏水、异丙醇、正己烷洗涤，干燥得类白色结晶粉末60.9g，收率75.8%。

实施例 8

头孢地嗪酸(Ⅵ)的合成

在500ml反应瓶中加入二氯甲烷300ml，室温边搅拌边加入中间体（Ⅳ） (40.1g,0.1mol)、三乙胺28ml和AE活性酯（42.0g，0.12mol）,同温反应2h，加入水200ml×3萃取，合并水层，活性碳脱色，过滤，滤液以盐酸调节pH为3.5，搅拌1.5h，抽滤，分别用550ml水和150ml异丙醇洗涤，干燥，得类白色固体48.8g，收率83.4%。

实施例 9

头孢地嗪钠（Ⅰ）的合成

于8-10℃下，依次向250ml乙醇中加入35.04g头孢地嗪酸、18ml三乙胺，滴加14ml水，然后加入1g活性碳搅拌20min，抽滤，同时把20.3g异辛酸钠溶解于90ml乙醇中，于10-20℃，向所得滤液中滴加上述异辛酸钠溶液，滴加1h，滴加完毕，于室温继续搅拌1.5h，抽滤，以200ml乙醇洗涤，于 45℃真空干燥，得头孢地嗪钠32.5g，收率85.6%。

Claims

1.一种头孢地嗪那的制备方法，包括第一步：在碱性条件下7-ACA（Ⅱ）和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（Ⅲ）作用得到中间体（Ⅳ）；第二步：中间体（Ⅳ）与活性酯AE(Ⅴ)作用得到头孢地嗪酸(Ⅵ)；第三步：头孢地嗪酸(Ⅵ)在成盐剂作用下生成产物头孢地嗪钠（Ⅰ）；其特征在于：

其中乙醇：水的体积比为1:0.04-0.15。

2.权利要求1所述的制备方法，其中乙醇：水的体积比为1:0.05-0.06。