CN102180843A - 2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-三苯甲氧亚氨基乙酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化工和制药领域，涉及一种头孢地尼关键中间体2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸的制备方法，从去甲基氨噻肟酸乙酯出发，经O-烷基化、精制、水解、酸析得到高纯度2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸。制得2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸，可用于合成头孢地尼侧链酸活性硫酯或其他活性物，用于生产头孢地尼。该合成方法原料易得，溶剂易于回收利用，生产成本低，操作方法简单，且产率较高，适用于工业化生产。

Description

2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸的制备方法

技术领域

本发明属于化工和制药领域，涉及一种制备头孢地尼侧链酸2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸的制备方法。制备的侧链酸2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸可用于制备其活性硫酯，生产头孢地尼。

背景技术

头孢地尼属于第三代口服头孢菌素品种，耐酶、抗菌谱广，临床上用于治疗各种敏感菌引起的疾病。目前已知的头孢地尼制备方法主要包括2条路线：(1)7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸(7-AVCA)与2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨乙酸(见结构式1)活性硫酯缩合，经酸性水解后，脱除7-位侧链羧基保护基三苯甲基，制备头孢地尼；(2)7-AVCA与2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-乙酰氧亚氨基乙酸(见结构式2)活性硫酯缩合，经碱性水解脱除乙酰基，制备头孢地尼。由于头孢菌素类药物在碱性条件下，易于开环聚合，应严格控制碱性水解条件，否则会影响产物的收率和质量。用2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸活性硫酯制备头孢地尼，在酸性脱除三苯甲基保护基过程中，产物以固体形式析出，避免开环聚合的副反应，有利于提高产品质量，生产过程易于控制。因此，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸是制备高质量头孢地尼的重要原料之一。

头孢地尼侧链酸化学结构式

在已知的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸制备方法中，Walter，G.等在WO 03/040116：A process for the preparation of cephlosporins side Chains公开了以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，以环丁砜为溶剂，在过量三乙胺的作用下，经肟羟基O-三苯甲基化，水解、与三乙胺成盐，在醇水中酸析，得到目标化合物。反应方程式如下。该制备过程使用昂贵的环丁砜溶剂，沸点高，难于回收，生产成本高。

报道的合成方法1

Kamachi，H.等在EP：0355821和The journal of antibiotics，1990，43(12)：1564-1572、The journal of antibiotics，1988，41(11)：1602-1616中报道了从去甲氨噻肟酸乙酯出发，分别以乙酸乙酯、四氢呋喃为溶剂，在氢化钠作用下，经肟羟基O-三苯甲基化，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-三苯甲氧基亚氨基乙酸乙酯，碱性水解得到目标化合物，收率分别为59.1％、53.2％。反应方程式如下。该制备过程使用价格昂贵的强碱氢化钠，在后续的水解过程中使用致畸的溶剂二噁烷，不利于工业化生产。

报道的合成方法2

朱阳等在《中国医药工业杂志》，1991，28(6)：270-271中报道了改进的合成方法，以乙酸乙酯为溶剂，用甲醇钠代替氢化钠，水解反应用工业乙醇代替二噁烷，简化了操作过程，总收为52.3％。按报道的方法，我们在实验过程发 现，由于在烷基化过程中，没有对N-烷基化物进行分离，在后续的水解过程中，产物复杂，影响目标物质量。

Defoba，E.等在Liebigs Ann.：1996，1743-1749，Synthsis of HR916K中报道了以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，以四氢呋喃为溶剂，在叔丁醇钾存在下进行O-三苯基化，制备目标化合物。在合成过程中，对生成的主产物O-三苯甲基化物、副产物N，O-双三苯甲基化物和剩余的反应物去甲氨噻肟酸乙酯没有进行分离，在乙醇、水混合液中直接进行水解，酸析，得到相应的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-三苯甲氧基亚氨基乙酸和2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2(Z)-三苯甲氧基亚氨基乙酸混合物，再用N，N-二甲基甲酰胺、甲苯精制，制备2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-三苯甲氧基亚氨基乙酸N，N-二甲基甲酰胺复合物，报道的该精制过程收率为64％，另外使用高沸点N，N-二甲基甲酰胺和有毒易燃的甲苯溶剂，反应的总收率只有41.3％。反应方程式如下：

报道的合成方法3

发明内容

本发明为克服现有技术中的问题，提供一种2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸的制备方法，该方法反应过程操作简单，使用溶剂种类少，易于回收再利用；收率高，生产成本低，易于工业化。

本发明方法通过进行研究。实验过程意外发现：在高位阻强碱存在下，去甲氨噻肟乙酯在醚类、酮类或腈类溶剂中进行烷基化反应，在适宜温度下，加入适量水，分层，可以有效去除未反应的反应物去甲氨噻肟乙酯(I)，得到相应O-取代物和少量的N，O-双取代物的混合物。再通过结晶技术，可以方便地分离该混合物，得到O-取代物纯品；在醇水中碱性水解、酸析，制备高纯度的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-三苯甲氧基亚氨基乙酸。

本发明通过以下技术方案予以实现：

本发明一种2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，其包括如下制备过程：(1)O-烷基化反应：从去甲基氨噻肟酸乙酯(I)出发，以醚类、酮类、腈类为溶剂，用高位阻有机强碱与化合物I形成肟氧负离子；与卤代三苯基甲烷发生O-烷基化反应，得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸乙酯(II)粗品；(2)精制：用四氢呋喃、四氢呋喃水溶液或乙酸乙酯对上述粗品进行重结晶，纯化化合物II；(3)水解：在醇水溶液中，用氢氧化钠或氢氧化钾水解精制后的化合物II，酸析，洗涤，得到高纯度的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)；反应方程式如下：

2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸的合成

所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，所述步骤(1)O-烷基化反应所用的醚类溶剂为环醚类化合物，如四氢呋喃、二噁 烷，优选四氢呋喃；酮类溶剂为丙酮、丁酮、环己酮中的一种，优选丁酮；腈类溶剂为乙腈；所述高位阻有机碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选叔丁醇钾；所述卤代三苯基甲烷是氯代三苯基甲烷或溴代三苯基甲烷，优选氯代三苯基甲烷。

所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，在所述步骤(1)O-烷基化反应过程中，化合物I与高位阻有机碱和卤代三苯基甲烷物质量的比例为1∶1.1～1.5∶1～1.1，优选1∶1.2～1.3∶1；反应温度为-5℃至室温，优选0℃～10℃；化合物I与溶剂的固液比(g/mL)为1∶5～30，优选1∶8～15；反应结束后用水或盐水除去少量未反应的化合物I。

所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，在所述步骤(1)O-烷基化反应过程中，有机碱和卤代三苯基甲烷一次加入或分批加入，优选分批加入方式。

所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，所述步骤(2)精制过程使用四氢呋喃、四氢呋喃和水混合物或乙酸乙酯；优选四氢呋喃和水的混合物；粗品II与溶液比(g/mL)为1∶5～20，优选1∶8～15。

所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，所述步骤(3)水解过程所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇中的一种，优选甲醇或乙醇；所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠；精制得到的化合物II与醇和水(g/mL/mL)的比例为1∶2～10∶2～5，优选1∶3～6∶2～3。

所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，所述步骤(3)水解过程化合物II与碱物质量的比为1∶3，优选1∶1.2-2，碱的质量浓度为3％-30％，优选5％-10％，加入碱的方式可分批加入或一次加入。

所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，所述步骤(3)水解过程中，酸析所用的酸为无机酸如盐酸、硫酸或磷酸或有机酸 如甲酸、乙酸，优选盐酸或硫酸；酸析的pH＝2～3.5，温度为0℃至室温，优选室温。

本发明中，以四氢呋喃、乙腈或丁酮为溶剂，叔丁醇钾或叔丁醇钠与去甲氨噻肟乙酯(I)反应，形成相应的肟氧负离子，再与氯代三苯基甲烷发生烷基化反应。由于叔丁氧负离子位阻大，保证了去甲氨噻肟乙酯的肟氧负离子与氯代三苯基甲烷充分发生烷基化，减少叔丁基三苯甲基醚副产物的形成。实验结果表明，只有少量的N，O-双烷基化产物(IV)生成。加入适量的水或盐水，分层，可以分离出少量未反应的化合物I。

在纯化分离N，O-双烷基化副产物过程中，粗产物用乙酸乙酯或四氢呋喃加热溶解，固液比(g/mL)为1∶5～20，优选1∶5～8。降温，加入适量水，化合物II析出，纯度高达98％(HPLC)以上。

单一化合物II在醇水溶液中，用氢氧化钠或氢氧化钾加热水解，降温、酸析，得到目标化合物III，纯度≥98.5％，无需采用其他的精制方法，可以满足使用要求。水解过程中，化合物II与氢氧化钠或氢氧化钾质量的比为1∶1.3～2.0，优选1∶1.3～1.5；反应温度为室温至回流温度，优选回流温度。

本发明与现有技术相比具有的有益效果为：

该反应过程操作简单，使用溶剂种类少，易于回收再利用；收率高，生产成本低，易于工业化生产。

具体实施方式

以下的实施例旨在说明本发明的本质，并非限制具体的实施过程。

实施例1

(1)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸乙酯(II)粗品的合成室温下，将去甲氨噻肟乙酯129g(0.6mol)和1300mL无水四氢呋喃加 入到2L反应瓶中，搅拌0.5h；降温至0℃，2h内分批加入叔丁醇钾81g(0.72mmol)，继续搅拌1h。搅拌下，3h内，分4次加入氯代三苯基甲烷167.1g(0.6mmol)，加毕后，于0～5℃搅拌1h；升至室温继续搅拌2h至反应完全。升温至50℃，加入水300mL，搅拌10min，保温静置，分出水相，弃去。有机相降至室温，在2h内滴加500mL水；析出固体，降温，于0～5℃慢速搅拌3h，过滤，用50％甲醇600mL洗涤固体。干燥，得到化合物II粗品198g。

(2)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸乙酯(II)的精制

将粗品198g加入到1500mL四氢呋喃中，升温溶解后，降至室温，析出类白色晶体，继续慢速搅拌2h。用冰水降温10℃以下，2h内滴加去离子水200mL，在0～5℃继续慢速搅拌3h。过滤，用300mL预冷甲醇洗涤。过滤，干燥，得到白色固体185g，收率67.5％，熔点：187-189℃。含量≥98％(HPLC，归一法)。

(3)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的合成

将45.7g(0.1mol)化合物II悬浮于200mL95％乙醇中，搅拌下加入4g(0.1mol)氢氧化钠的100mL水溶液，加热回流反应1h后，补加2g(0.05mol)氢氧化钠的20mL水溶液，继续搅拌回流至反应结束。加入5g活性炭，搅拌0.5h，趁热过滤出活性炭，用50℃水50mL洗涤，与滤液合并，降至室温，用5％的盐酸调pH＝3.0-3.5，于0-10℃搅拌2h。过滤，用500mL水充分洗涤，60℃真空干燥，得到化合物III，类白色固体39.1g，纯度≥98.5％(HPLC面积归一法)。收率91.2％。

实施例2

(1)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸乙酯(II)粗品的合成

室温下，将去甲氨噻肟乙酯43g(0.2mol)和600mL丁酮加入到1L反应瓶中，搅拌0.5h；降温至0℃，1h内分2次加入叔丁醇钠21g(0.22mmol)， 继续搅拌2h。搅拌下，2h内，分3次加入氯代三苯基甲烷56.7g(0.2mmol)，加毕后，于0～5℃搅拌2h；升至室温继续搅拌2h至反应完全。升温至50℃，加入5％氯化钠溶液150mL，搅拌10min，分出水相，弃去。有机相降至室温，在2h内滴加200mL水；析出固体，降温，于0～5℃慢速搅拌2h，过滤，用50％甲醇200mL洗涤固体。干燥，得到粗品浅黄色固体70g。

(2)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸乙酯(II)的精制

将上述制得的化合物II粗品70g，加入到900mL乙酸乙酯中，加热溶解；降至室温，析出类白色晶体，继续慢速搅拌1h。用冰水降温0℃以下，继续慢速搅拌3h。过滤，用100mL预冷甲醇洗涤。过滤，干燥，得到白色固体53.2g，收率58.2％，熔点：187-189℃。含量≥98％(HPLC，归一法)。

(3)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的合成

将45.7g(0.1mol)悬浮于300mL甲醇中，搅拌下加入4g(0.1mol)氢氧化钠的150mL水溶液，加热回流反应1h后，补加1.5g(0.0375mol)氢氧化钠的50mL水溶液，继续搅拌回流至反应结束。加入5g活性炭，搅拌0.5h，趁热过滤出活性炭，用50℃水30mL洗涤，与滤液合并，降至室温，用5％的盐酸调pH＝3.0-3.5，于0-10℃搅拌2h。过滤，用100mL水和50％甲醇溶液200mL充分洗涤，于60℃真空干燥，得到化合物III，类白色固体36.7g，纯度≥98.5％(HPLC面积归一法)。收率85.6％。

实施例3

(1)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸乙酯(II)的粗品合成

室温下，将去甲氨噻肟乙酯43g(0.2mol)和500mL乙腈加入到1L反应瓶中，搅拌0.5h；1h内分2次加入叔丁醇钾26.88g(0.24mmol)，继续搅拌2h。降温至0℃，搅拌下，2h内，分3次加入氯代三苯基甲烷56.7g(0.2mmol)， 加毕后，于0～5℃搅拌2h；升至室温继续搅拌3h至反应完全。降至室温，在2h内滴加150mL水；析出固体，降温，于0～5℃慢速搅拌2h，过滤，用50％甲醇200mL和200mL水洗涤固体。干燥，得到粗品浅黄色固体73g。

(2)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸乙酯(II)的精制

将上述制得的化合物II粗品73g，加入到600mL四氢呋喃中，加热溶解；趁热过滤出不溶物，降至室温，析出类白色固体，继续慢速搅拌1h。用冰水降温10℃以下，2h内滴加去离子水100mL，在0～5℃继续慢速搅拌3h。过滤，用100mL预冷甲醇洗涤。过滤，干燥，得到白色固体57.8g，收率63.2％，熔点：185-187℃。含量≥98％(HPLC，归一法)。

(3)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的合成

将45.7g(0.1mol)悬浮于350mL甲醇中，搅拌下加入5.6g(0.1mol)氢氧化钾的100mL水溶液，加热回流反应1h后，补加4g(0.07mol)氢氧化钾的80mL水溶液，继续搅拌回流至反应结束。加入5g活性炭，搅拌0.5h，趁热过滤出活性炭，用50℃水30mL洗涤，与滤液合并，降至室温，用5％的盐酸调pH＝3.0-3.5，于0-10℃搅拌2h。过滤，用100mL水和50％甲醇溶液200mL充分洗涤，60℃真空干燥，得到化合物III，类白色固体35.8g，纯度≥98.5％(HPLC面积归一法)。收率83.4％。

Claims (8)

1.一种2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，其特征是包括如下制备过程：(1)O-烷基化反应：从去甲基氨噻肟酸乙酯(I)出发，以醚类、酮类、腈类为溶剂，用高位阻有机强碱与化合物I形成肟氧负离子；与卤代三苯基甲烷发生O-烷基化反应，得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸乙酯(II)粗品；(2)精制：用四氢呋喃、四氢呋喃水溶液或乙酸乙酯对上述粗品进行重结晶，纯化化合物II；(3)水解：在醇水溶液中，用氢氧化钠或氢氧化钾水解精制后的化合物II，酸析，洗涤，得到高纯度的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)；反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，其特征是，所述步骤(1)O-烷基化反应所用的醚类溶剂为环醚类化合物，如四氢呋喃、二噁烷，优选四氢呋喃；酮类溶剂为丙酮、丁酮、环己酮中的一种，优选丁酮；腈类溶剂为乙腈；所述高位阻有机碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选叔丁醇钾；所述卤代三苯基甲烷是氯代三苯基甲烷或溴代三苯基甲烷，优选氯代三苯基甲烷。

3.根据权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)O-烷基化反应过程中，化合物I与高位阻有机碱和卤代三苯基甲烷物质量的比例为1∶1.1～1.5∶1～1.1，优选1∶1.2～1.3∶1；反应温度为-5℃至室温，优选0℃～10℃；化合物I与溶剂的固液比(g/mL)为1∶5～30，优选1∶8～15；反应结束后用水或盐水除去少量未反应的化合物I。

4.根据权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)O-烷基化反应过程中，有机碱和卤代三苯基甲烷一次加入或分批加入，优选分批加入方式。

5.根据权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，其特征是，所述步骤(2)精制过程使用四氢呋喃、四氢呋喃和水混合物或乙酸乙酯；优选四氢呋喃和水的混合物；粗品II与溶液比(g/mL)为1∶5～20，优选1∶8～15。

6.根据权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，其特征是，所述步骤(3)水解过程所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇中的一种，优选甲醇或乙醇；所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠；精制得到的化合物II与醇和水(g/mL/mL)的比例为1∶2～10∶2～5，优选1∶3～6∶2～3。

7.根据权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，其特征是，所述步骤(3)水解过程化合物II与碱物质量的比为1∶3，优选1∶1.2-2，碱的质量浓度为3％-30％，优选5％-10％，加入碱的方式可分批加入或一次加入。

8.根据权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酸(III)的制备方法，其特征是，所述步骤(3)水解过程中，酸析所用的酸为无机酸如盐酸、硫酸或磷酸或有机酸如甲酸、乙酸，优选盐酸或硫酸；酸析的pH＝2～3.5，温度为0℃至室温，优选室温。