CN103539714A - 1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法 - Google Patents
1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103539714A CN103539714A CN201210246248.7A CN201210246248A CN103539714A CN 103539714 A CN103539714 A CN 103539714A CN 201210246248 A CN201210246248 A CN 201210246248A CN 103539714 A CN103539714 A CN 103539714A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- compound
- preparation
- acetic acid
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N CC(C)(c1c(CC[C@H](c2cccc(/C=C/c(cc3)nc4c3ccc(Cl)c4)c2)SCC2(CC(O)=O)CC2)cccc1)O Chemical compound CC(C)(c1c(CC[C@H](c2cccc(/C=C/c(cc3)nc4c3ccc(Cl)c4)c2)SCC2(CC(O)=O)CC2)cccc1)O UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- AISMUYPWEMPRTF-UHFFFAOYSA-N O=S1OCC2(CC2)CO1 Chemical compound O=S1OCC2(CC2)CO1 AISMUYPWEMPRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHUGKEQJSLOLHL-UHFFFAOYSA-N OCC(CO)(CBr)CBr Chemical compound OCC(CO)(CBr)CBr CHUGKEQJSLOLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备1-巯甲基环丙基乙酸(I)的方法，环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)用硫代乙酸钾开环得到化合物(IV)，化合物(Ⅳ)与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯进行磺酸酯化反应得到化合物(III)，化合物(III)通过氰基取代得到化合物(II)，化合物(II)在碱性条件下水解得到1-巯甲基环丙基乙酸(I)，
Description
技术领域
本发明涉及预防和治疗哮喘的药物孟鲁司特中间体技术领域，特别涉及1-巯甲基环丙基乙酸技术领域，具体是指一种1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法。
背景技术
孟鲁司特(Montelukast)是一种预防和治疗哮喘、炎症、心绞痛、大脑性痊孪、肾小球性肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎和同种异体移植排斥的药物，而1-巯甲基环丙基乙酸是合成孟鲁司特的重要中间体。
关于1-巯甲基环丙基乙酸(I)的合成方法，美国专利US5614632A最早报道了它的合成路线，如路线1所示。它以环丙基二甲醇(VI)为原料，先与氯化亚砜反应生成环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)，再用氰化钠开环得到1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)，然后通过甲磺酰氯保护羟基，硫代乙酸钾取代，得到化合物(II)，最后水解掉乙酰基和氰基，得到了产物1-巯甲基环丙基乙酸(I)。
路线1
这个方法是目前工业上主要的生产方法之一，其中环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)用氰化钠开环得到1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)这一步，由于氰基的亲核反应活性较低，反应需要在较高的温度下反应较长时间，工艺条件苛刻，同时需要加入一定量的碘化物促进反应，增加了工艺成本。
以后的专利基本上都是以1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)为基础的，如PCT申请WO2007088545中先用三溴化磷与1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)反应，得到的溴化物再与硫脲反应，再水解得到产物的，如路线2所示。美国专利US 6512140中的方法也和这个方法类似。
路线2
另外美国专利US7271268报道了改进的合成1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)的方法，再用路线1中的方法得到产物1-巯甲基环丙基乙酸(I)。
以上各种方法都需要先合成1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)，而这个化合物的合成要么反应难操作，要么选择性不好。针对这个问题，需要提供一种1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其工艺流程简单易行，可以大大降低生产成本，有利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服了上述现有技术中的缺点，提供一种1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法，该1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法设计巧妙，起始原料便宜易得，工艺流程简单易行，可以大大降低生产成本，有利于工业化生产，适于大规模推广应用。
为了克服现有技术中的缺点，本发明设计了新的合成路线，如路线3所示。
路线3
以环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)为原料，直接与硫代乙酸钾反应实现开环，以较高的收率得到中间体化合物(Ⅳ)即1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯。化合物(IV)与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯（路线3中R为甲基或对甲苯基）反应得到化合物(III)，然后用氰基取代成化合物(II)，最后在碱性条件下水解得到1-巯甲基环丙基乙酸(I)。
环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)开环得到1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯(IV)所用的溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等，反应温度为0~100℃。
化合物(IV)与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应得到化合物(III)所用的溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等，反应体系中加入三乙胺作碱，反应温度为-78~20℃。
化合物(III)与氰化物反应得到化合物(II)，所用的氰化物为氰化钠、氰化钾，溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等，反应温度为0~100℃。
化合物(II)在碱性条件下水解得到1-巯甲基环丙基乙酸(I)，所用的碱为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液等，反应所用的水溶液及后处理用的有机溶剂必须进行脱氧处理，才能保证反应能正常进行。
另外一方面，本发明提供了一种制备环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)的方法。其特点是，以二溴新戊二醇(VII)为起始原料，在锌粉的存在下环合得到环丙基二甲醇(VI)，然后环丙基二甲醇(VI)与氯化亚砜反应得到环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)，
二溴新戊二醇(VII)与锌粉进行环合反应得到环丙基二甲醇(VI)所用的溶剂为C1-4的醇，特别是甲醇、乙醇，反应温度为回流。在后处理时通过氨气络合反应产生的锌离子，再通过减压蒸馏的方法得到产物环丙基二甲醇(VI)。
环丙基二甲醇(VI)反应得到环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)所用的溶剂为甲苯或二氯甲烷等，反应体系中加入三乙胺作碱，反应温度为0~30℃。
本发明的有益效果具体在于：
1、本发明的1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法以环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)为原料，直接与硫代乙酸钾反应实现开环，以较高的收率得到中间体化合物(IV)即1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯。化合物(Ⅳ)与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯（路线3中R为甲基或对甲苯基）反应得到化合物(III)，然后用氰基取代成化合物(II)，最后在碱性条件下水解得到1-巯甲基环丙基乙酸(I)，设计巧妙，起始原料便宜易得，工艺流程简单易行，可以大大降低生产成本，有利于工业化生产，适于大规模推广应用。
2、本发明的制备环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)的方法以二溴新戊二醇(VII)为起始原料，在锌粉的存在下环合得到环丙基二甲醇(VI)，然后环丙基二甲醇(VI)与氯化亚砜反应得到环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)，设计巧妙，起始原料便宜易得，工艺流程简单易行，可以大大降低生产成本，有利于工业化生产，适于大规模推广应用。
具体实施方式
本发明的制备1-巯甲基环丙基乙酸(I)的方法的总的合成路线如下：
以二溴新戊二醇(VII)为起始原料，在锌粉的存在下环合得到环丙基二甲醇(VI)，再与氯化亚砜反应得到环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)。环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)用硫代乙酸钾开环得到化合物(Ⅳ)，再与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应得到化合物(III)，然后用氰基取代成化合物(II)，最后在碱性条件下水解得到1-巯甲基环丙基乙酸(I)。
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。
实施例1：环丙基二甲醇（1-2）的制备
将原料二溴新戊二醇(1-1)（苏州晶华化工）25g溶于150mL乙醇中，加入10g锌粉。在氮气保护下加热到100°C，回流4小时，至TLC(PE:EA=1:1高锰酸钾显色)显示原料点消失。抽滤，除去锌粉后，在10°C左右通入氨气，大量白色固体析出，继续通入氨气至出气口有氨溢出为止。保温搅拌30min，抽滤，用少量乙醇洗涤，滤液浓缩至干得乳白色油状物，油泵减压蒸馏可得环丙基二甲醇（1-2）8.3g，为无色液体。GC98%，摩尔收率85%。1H NMR(CDCl3,500Hz)δ4.02(s,2H),3.56(s,4H),0.48(s,4H);MS(ESI)m/z=103(M++1).
实施例2：环丙基二甲醇（1-2）的制备
将原料二溴新戊二醇(1-1)（苏州晶华化工）25g溶于150mL甲醇中，加入10g锌粉。在氮气保护下加热到80°C，回流6小时，至TLC(PE:EA=1:1高锰酸钾显色)显示原料点消失。抽滤，除去锌粉后，在10°C左右通入氨气，大量白色固体析出，继续通入氨气至出气口有氨溢出为止。保温搅拌30min，抽滤，用少量乙醇洗涤，滤液浓缩至干得乳白色油状物，油泵减压蒸馏可得环丙基二甲醇（1-2）7.3g，为无色液体。GC99%，摩尔收率75%。谱图数据见实施例1。
实施例3：环丙基二甲醇环亚硫酸酯（3-1）的制备
在氮气所保护下，将15.6g环丙基二甲醇（1-2）加入150mL二氯甲烷中，搅拌溶解后再加入三乙胺32.5g，降温至0°C左右，缓慢滴加氯化亚砜18.2g，滴完后自然升温至20°C搅拌半小时，至TLC检测（PE:EA=1:3，高锰酸钾显色）原料点消失。将反应体系倒入200ml PH为7.2的缓冲液中（PH为7.2缓冲液：0.2摩尔的磷酸氢二钠为72%，0.2摩尔的磷酸二氢钠为28%）搅拌10分钟，分层，有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，干燥、浓缩，得白色固体环丙基二甲醇环亚硫酸酯（3-1）20g，GC88%，摩尔收率88%。MS(EI)m/z=149(M++1).
实施例4：环丙基二甲醇环亚硫酸酯（3-1）的制备
在氮气所保护下，将10g环丙基二甲醇（1-2）加入100mL甲苯中，搅拌溶解后再加入三乙胺20.0g，降温至0°C左右，缓慢滴加氯化亚砜11.7g，滴完后自然升温至30°C搅拌半小时，至TLC检测（PE:EA=1:3，高锰酸钾显色）原料点消失。将反应体系倒入150ml PH为7.2的缓冲液中（PH为7.2缓冲液：0.2摩尔的磷酸氢二钠为72％，0.2摩尔的磷酸二氢钠为28%）搅拌10分钟，分层，有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，干燥、浓缩，得白色固体环丙基二甲醇环亚硫酸酯（3-1）12g，GC90%，摩尔收率82%。谱图数据见实施例3。
实施例5：1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯（5-1）的制备
在氮气所保护下，将环丙基二甲醇环亚硫酸酯（3-1）50.0g加入到500mL二甲亚砜中,搅拌下加入硫代乙酸钾135g。反应混合物在0℃反应7小时，至TLC（PE:EA=5:1，高锰酸钾显色）显示原料点消失。反应完成后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯（5-1）44.6g，摩尔收率82%。1HNMR(CDCl3,500Hz)δ3.45(2H,d,J＝6.4Hz),3.01(2H,s),2.53(t b r,J=6.4Hz),2.39(3H,s);0.54(4H,m);MS(ESI)m/z=161(M++1).
实施例6：1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯（5-1）的制备
在氮气所保护下，将环丙基二甲醇环亚硫酸酯（3-1）20.0g加入到100mL的DMF中,搅拌下加入硫代乙酸钾25g。反应混合物在100℃反应4小时，至TLC（PE:EA=5:1，高锰酸钾显色）显示原料点消失。反应完成后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯（5-1）16.3g，摩尔收率75%。谱图数据见实施例5。
实施例7：1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯（5-1）的制备
在氮气所保护下，将环丙基二甲醇环亚硫酸酯（3-1）10.0g加入到50mL的DMSO中,搅拌下加入硫代乙酸钾15g。反应混合物在50℃反应6小时，至TLC（PE:EA=5:1，高锰酸钾显色）显示原料点消失。反应完成后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯（5-1）9.1g，摩尔收率84%。谱图数据见实施例5。
实施例8：1-甲磺酰氧甲基环丙基硫甲基乙酸酯（8-1）的制备
在氮气的保护下，将1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯（5-1）5.0g加入到50mL二氯甲烷中，体系降温至0℃，再加入三乙胺4.8g。保持0℃滴加甲磺酰氯4.3g，约30min加完。加完后保温0℃反应1h，至原料基本消失。加入50mL水分层，有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物1-甲磺酰氧甲基环丙基硫甲基乙酸酯（8-1）6.24g，摩尔收率83%。此化合物不是很稳定，直接投入下一步。MS(ESI)m/z=239(M++1)。
实施例9：1-巯乙酰基甲基环丙基乙腈（9-1）的制备
将1-甲磺酰氧甲基环丙基硫甲基乙酸酯（8-1）6.0g加入到50mL的DMF中，抽真空充氮气后，加入氰化钠1.85g，反应混合物在0℃搅拌4小时，至TLC（PE：EA=8:1磷钼酸显色）显示原料消失为止。反应体系中加入水和EA，分层。有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物1-巯乙酰基甲基环丙基乙腈（9-1）2.69g，摩尔收率63%。产物直接投入下一步水解。MS(ESI)m/z=170(M++1)。
实施例10：1-对甲苯磺酰氧甲基环丙基硫甲基乙酸酯（10-1）的制备
在氮气的保护下，将1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯（5-1）6.0g加入到40mL四氢呋喃中，体系降温至0℃，再加入三乙胺5.8g。用干冰丙酮浴将体系降至-78℃，然后缓慢滴加含对甲苯磺酰氯8.6g的20mL四氢呋喃溶液，约30min加完。加完后体系慢慢升温至0℃，反应2h，至原料基本消失。加入50mL水和50mL乙酸乙酯分层，有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物1-对甲苯磺酰氧甲基环丙基硫甲基乙酸酯（10-1）8.4g，摩尔收率85%。此化合物直接投入下一步。MS(ESI)m/z=315(M++1)。
实施例11：1-对甲苯磺酰氧甲基环丙基硫甲基乙酸酯（10-1）的制备
在氮气的保护下，将1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯（5-1）8.0g加入到50mL四氢呋喃中，再加入三乙胺7.8g。常温（20℃）下，缓慢滴加含对甲苯磺酰氯11.5g的30mL四氢呋喃溶液，约30min加完。反应2h，至原料基本消失。加入80mL水和80mL乙酸乙酯分层，有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物1-对甲苯磺酰氧甲基环丙基硫甲基乙酸酯（10-1）10.3g，摩尔收率78%。谱图数据见实施例10。
实施例12：1-巯乙酰基甲基环丙基乙腈（9-1）的制备
将1-对甲苯磺酰氧甲基环丙基硫甲基乙酸酯（10-1）8.4g加入到50mL的DMSO中，抽真空充氮气后，加入氰化钾2.1g，反应混合物在100℃搅拌2小时，至TLC（PE：EA=8:1磷钼酸显色）显示原料消失为止。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分层。有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物1-巯乙酰基甲基环丙基乙腈（9-1）2.6g，摩尔收率58%。产物直接投入下一步水解。MS(ESI)m/z=170(M++1)。
实施例13：1-巯乙酰基甲基环丙基乙腈（9-1）的制备
将1-对甲苯磺酰氧甲基环丙基硫甲基乙酸酯（10-1）10.3g加入到60mL的DMSO中，抽真空充氮气后，加入氰化钾2.6g，反应混合物在50℃搅拌3小时，至TLC（PE：EA=8:1磷钼酸显色）显示原料消失为止。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分层。有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物1-巯乙酰基甲基环丙基乙腈（9-1）3.6g，摩尔收率65%。产物直接投入下一步水解。MS(ESI)m/z=170(M++1)。
实施例14：1-巯甲基环丙基乙酸（14-1）的制备
将1-巯乙酰基甲基环丙基乙腈（9-1）2.69g溶解于30mL甲苯中，抽真空，通入氮气反复置换三次，加入脱氧的5mol/L的NaOH水溶液32mL，该混合物在30℃搅拌10小时,至GC监测原料点消失，然后分出水相。水相加热至90℃反应12小时，再次用GC确认中间体消失，反应终止。降温至室温，体系中加入脱氧的正庚烷，用5mol/L的脱氧的硫酸氢钾调节PH至3，分去水层，用少量正庚烷萃取水相一遍，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液浓缩至干得料2.1g，加入2.5ml正庚烷，降温至0°C，析出白色固体，抽滤得白色固体1-巯甲基环丙基乙酸（14-1）1.7g，收率73%。1HNMR(CDCl3,500Hz)δ11.8(br s,1H)，2.64(d,2H),2.52(s,2H),1.36(t,1H),0.64-0.52(m,4H);MS(ESI)m/z=147(M++1).
由于现有技术中的各种方法都需要先合成1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)，而这个化合物的合成要么反应难操作，要么选择性不好。针对这个问题，本发明设计了新的合成路线，绕过1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)这个中间体，用硫代乙酸钾直接与环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)反应，再通过常规的反应得到最终产物。本工艺流程简单易行，可以大大降低生产成本，有利于工业化生产。
综上，本发明的1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法设计巧妙，起始原料便宜易得，工艺流程简单易行，可以大大降低生产成本，有利于工业化生产，适于大规模推广应用。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (8)
1.一种1-巯甲基环丙基乙酸（I）的制备方法，其特征在于，环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)用硫代乙酸钾开环得到化合物(IV)，化合物(Ⅳ)与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯进行磺酸酯化反应得到化合物(III)，化合物(III)通过氰基取代得到化合物(II)，化合物(II)在碱性条件下水解得到1-巯甲基环丙基乙酸(I)，
其中，R为甲基或对甲苯基。
2.根据权利要求1所述的1-巯甲基环丙基乙酸（I）的制备方法，其特征在于，开环所用的溶剂为二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，反应温度为0~100℃。
3.根据权利要求1所述的1-巯甲基环丙基乙酸（I）的制备方法，其特征在于，化合物(III)所示的磺酸酯为甲基磺酸酯或对甲苯磺酸酯。
4.根据权利要求1所述的1-巯甲基环丙基乙酸（I）的制备方法，其特征在于，磺酸酯化反应所用的溶剂为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃，并加入三乙胺作碱，反应温度为-78~20℃。
5.根据权利要求1所述的1-巯甲基环丙基乙酸（I）的制备方法，其特征在于，氰基来自氰化钠或氰化钾，氰基取代所用的溶剂是二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，反应温度为0~100℃。
6.一种环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)的制备方法，其特征在于，以二溴新戊二醇(VII)为起始原料，在锌粉的存在下环合得到环丙基二甲醇(VI)，然后环丙基二甲醇(VI)与氯化亚砜反应得到环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)，
7.根据权利要求6所述的环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)的制备方法，其特征在于，二溴新戊二醇(VII)与锌粉环合所用的溶剂为C1-4的醇，反应温度为回流。
8.根据权利要求6所述的环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)的制备方法，其特征在于，环丙基二甲醇(VI)与氯化亚砜反应所用的溶剂为甲苯或二氯甲烷，并加入三乙胺作碱，反应温度为0~30℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210246248.7A CN103539714A (zh) | 2012-07-16 | 2012-07-16 | 1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210246248.7A CN103539714A (zh) | 2012-07-16 | 2012-07-16 | 1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103539714A true CN103539714A (zh) | 2014-01-29 |
Family
ID=49963623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210246248.7A Pending CN103539714A (zh) | 2012-07-16 | 2012-07-16 | 1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103539714A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110256309A (zh) * | 2019-06-20 | 2019-09-20 | 威海迪素制药有限公司 | 1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法 |
| CN110386888A (zh) * | 2019-07-30 | 2019-10-29 | 上海红蓝医药科技有限公司 | 一种低成本、高收率的1-(巯甲基)环丙基乙酸生产工艺 |
| CN110483338A (zh) * | 2019-08-14 | 2019-11-22 | 苏州汉德创宏生化科技有限公司 | 一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法 |
| CN111100096A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 新乡医学院 | 用于合成二硫代赤藓醇的中间化合物及其应用和二硫代赤藓醇的合成方法 |
| CN115819300A (zh) * | 2022-11-25 | 2023-03-21 | 宿迁盛基医药科技有限公司 | 一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1219535A (zh) * | 1993-12-28 | 1999-06-16 | 麦克公司 | 白三烯拮抗剂的制备方法 |
| CN101321732A (zh) * | 2005-11-04 | 2008-12-10 | 埃斯特维化学股份有限公司 | 制备白细胞三烯拮抗剂的方法及其中间体 |
| CN101880270A (zh) * | 2009-05-07 | 2010-11-10 | 上海华升化工科技有限公司 | 一种制备1,1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法 |
-
2012
- 2012-07-16 CN CN201210246248.7A patent/CN103539714A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1219535A (zh) * | 1993-12-28 | 1999-06-16 | 麦克公司 | 白三烯拮抗剂的制备方法 |
| CN101321732A (zh) * | 2005-11-04 | 2008-12-10 | 埃斯特维化学股份有限公司 | 制备白细胞三烯拮抗剂的方法及其中间体 |
| CN101880270A (zh) * | 2009-05-07 | 2010-11-10 | 上海华升化工科技有限公司 | 一种制备1,1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| XINCHAO CHEN ET AL.: "Revision of Absolute Configuration of Enantiomeric (Methylenecyclopropyl)carbinols Obtained from (R)-(-)- and (S)-(+)-Epichlorohydrin and Methylenetriphenylphosphorane. Implications for Reaction Mechanism and Improved Synthesis of Antiviral", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110256309A (zh) * | 2019-06-20 | 2019-09-20 | 威海迪素制药有限公司 | 1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法 |
| CN110256309B (zh) * | 2019-06-20 | 2020-12-08 | 迪嘉药业集团有限公司 | 1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法 |
| CN110386888A (zh) * | 2019-07-30 | 2019-10-29 | 上海红蓝医药科技有限公司 | 一种低成本、高收率的1-(巯甲基)环丙基乙酸生产工艺 |
| CN110483338A (zh) * | 2019-08-14 | 2019-11-22 | 苏州汉德创宏生化科技有限公司 | 一种大环类抑制剂中间体环庚烷基磺酰氯的合成方法 |
| CN111100096A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 新乡医学院 | 用于合成二硫代赤藓醇的中间化合物及其应用和二硫代赤藓醇的合成方法 |
| CN115819300A (zh) * | 2022-11-25 | 2023-03-21 | 宿迁盛基医药科技有限公司 | 一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103539714A (zh) | 1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法 | |
| CN103025727B (zh) | HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法 | |
| CN104130258B (zh) | 一种二聚体的转化方法 | |
| CN101812062A (zh) | 一种新的米诺膦酸重要中间体的制备方法 | |
| CN104177331B (zh) | 比拉斯汀的制备方法 | |
| CN105085544A (zh) | 一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法 | |
| CN102070586B (zh) | 一种合成4-位杂原子取代环己烯基卤代物的工艺方法 | |
| CN103664923B (zh) | 硝呋太尔的制备方法 | |
| CN103724358B (zh) | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 | |
| CN102180843A (zh) | 2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-三苯甲氧亚氨基乙酸的制备方法 | |
| CN105622380B (zh) | 一种阿普斯特的制备方法及其中间体 | |
| CN103387584B (zh) | 一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法 | |
| CN103665084A (zh) | 一种制备醋酸阿比特龙的方法 | |
| CN103073525B (zh) | 一种合成制备(s)-(3,4-二氟苯基)环氧己烷的方法 | |
| CN103936703A (zh) | 一种5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮及其中间体的制备方法 | |
| CN103113357B (zh) | 一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法 | |
| CN111349007B (zh) | 一种(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其制备中间体的制备方法 | |
| CN105085469A (zh) | 一种5-氯噻吩-2-羧酸的制备方法 | |
| CN101475541B (zh) | 4-甲基噻唑-5-羧酸的一种制备方法 | |
| JP5574476B2 (ja) | 炭酸エステルの製造方法 | |
| CN104327029A (zh) | 一种含氧杂环化合物的制备方法 | |
| CN111138269A (zh) | 一种制备2-丁酮酸钠盐的工艺方法 | |
| CN103012261B (zh) | 一种孟鲁司特钠及其中间体的制备方法 | |
| CN103476763B (zh) | 以两步骤制备3,5-二氧代己酸酯 | |
| CN103183592A (zh) | 2-氯-1，1，1-三烷氧基乙烷的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140129 |