CN103476763B - 以两步骤制备3,5-二氧代己酸酯 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种从Meldrum酸衍生物制备6-氯-3,5-二氧代己酸叔丁酯的方法，及其在制备(4R,6S)-(6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯(BHA)、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀中的用途。

Description

以两步骤制备3,5-二氧代己酸酯
技术领域
本发明公开了一种从Meldrum酸衍生物制备6-氯-3,5-二氧代己酸叔丁酯(tert-butyl6-chloro-3,5-dioxohexanoate)的方法，及其在制备(4R,6S)-(6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯(BHA)、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀中的用途。
背景技术
BHA是在制造瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)和阿托伐他汀(Atorvastatin)过程中的中间体，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀是相应的药物中所使用的治疗高胆固醇和相关病症并预防心血管疾病的药物活性成分。BHA由3,5-二氧代己酸酯制备。
EP1024139B公开了一种制备BHA的方法，该方法包括乙酸酯与羟基丁酸衍生物反应得到中间体3,5-二氧代己酸酯。
Tetrahedron55(1999)4783-4792公开了在Meldrum酸的辅助下3,6-和5,6-二烷基-4-羟基-2-吡喃酮的合成。
WO01/72706A公开了一种制备BHA的多步骤方法和相关联地公开了一种前体，该前体是β-酮丁酸衍生物与Meldrum酸的缩合产物；其水解产生相应的3,5-二氧代己酸衍生物，BHA的前体。下面相比于WO01/72706中所公开的方法讨论本发明的优点。
BHA制备过程中所使用的中间体3,5-二氧代己酸酯的制备的公知方法是多步骤方法，涉及含金属碱，例如，衍生自锂或镁的含金属碱。需要有一种用于制备中间体3,5-二氧代己酸酯的简化的方法，该方法只需较少的步骤、不使用衍生自锂或镁的含金属碱并提供了较高的产量和更纯的产品，该更纯的产品能够通过并不复杂的方式分离出来。令人惊讶的是，通过使用Meldrum酸中间体，发现了一种有效的方法。
发明内容
如果没有特别声明，就使用下列简称：
在下文中，除非另有规定，否则卤素指F、Cl、Br或I，优选Cl、Br或I，更优选Cl或Br；烷基指直链和支链的烷基。
本发明的主题是一种制备式(II)化合物的方法(B)；
R1是Cl、Br和CN；
方法(B)包括步骤(C)和步骤(B)；
步骤(B)在步骤(C)之后进行；
步骤(C)包括式(VI)化合物与化合物(C)的反应(C)，得到式(IV)化合物；
所述化合物(C)选自Cl2、Br2和ClBr；
步骤(B)包括在碱(B)存在下式(V)化合物与已在步骤(C)中制备的式(IV)化合物的反应(B)；
R1-IV和R3是相同或不同，并且彼此独立地选自Cl或Br；
碱(B)选自：N(R4)(R5)R6；1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；六甲基二硅基氮化物；Na的、K的或Li的C1-4醇盐、C1-10羧酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐或磷酸二氢盐；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；NaNH2；KNH2；NaH；KH；CaH2；吡啶；被用彼此独立地选自甲基、乙基和N(R14)R15中的1或2个相同或不同的取代基取代的吡啶；吗啉；甲基吗啉；甲基哌啶；咪唑；苯并咪唑；2-甲基咪唑；4-甲基咪唑；2-乙基咪唑；2-乙基-4-甲基咪唑；2-异丙基咪唑；2-苯基咪唑；4-苯基咪唑；甲基吡啶；CsCO3；NaOH；KOH；Ca(OH)2；正丁基锂(BuLi)；仲丁基锂；叔丁基锂；己基锂；甲基锂和它们的混合物；
R4，R5，R6是相同的或不同的，且彼此独立地选自H、C1-15烷基、C5-6环烷基、(C(R16)R17)mN(R12)R13和苯基，其前提是残基R4、R5或R6中的至少一个不为H；
R12和R13是相同的或不同的且彼此独立地选自H或C1-15烷基；
m为2、3、4、5或6；
R14和R15是相同的或不同的，并且彼此独立地选自甲基或乙基；
R16和R17是相同的或不同的，并且彼此独立地选自H、甲基和乙基；
前提是，如果式(II)中的R1是CN，那么步骤(B)附加地包括反应(B-附加)，在所述反应(B)后，进行所述反应(B)的反应产物与化合物(B)的所述反应(B-附加)；
化合物(B)选自氰化钠、氰化钾、Si(R9)(R10)(R11)CN、HCN、四丁基氰化铵、1-氰基苯并三唑和三硒二氰(triseleniumdicyanide)及它们的混合物；
R9、R10和R11是相同的或不同的，并且彼此独立地选自C1-4烷基和苯基。
式(IV)包括式(IV)化合物的所有可能的互变异构形式。
式(V)包括式(V)化合物的所有可能的互变异构形式。
碱(B)、式(IV)化合物和式(V)化合物可以以任何顺序加入。
优选地，碱(B)用于使式(V)化合物的CH2部分去质子化。
优选地，将去质子化的式(V)化合物加入到式(IV)化合物，反之亦然。
在所述反应(B)后，在步骤(B)的所述反应(B-附加)中与化合物(B)反应的所述反应(B)的所述反应产物是式(II-R1-IV)化合物；
其中R1-IV如上述所定义，所有其优选实施方式也如此。
式(II-R1-IV)包括式(II-R1-IV)化合物的所有可能的互变异构形式。
式(IV)化合物和(Ⅴ)化合物是已知的化合物，可以通过已知的方法来制备。
优选地，R1-IV和R3是相同的，并且是Cl或Br。
优选地，R1-IV和R3为Cl。
优选地，R4、R5、R6是相同的或不同的，并且彼此独立地选自环己基、苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和(CH2)mN(R12)R13；
R12和R13是相同的或不同的，并且彼此独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
m是2、3或4；
R14和R15是甲基。
更优选地，R4、R5、R6是相同的或不同的，并且彼此独立地选自环己基、苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基和(CH2)mN(R12)R13；
R12和R13是相同的或不同的，并且彼此独立地选自H、甲基、乙基、正丙基和异丙基；
m是2、3或4；
R14和R15是甲基。
R4、R5、R6彼此独立地选自环己基、苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基和(CH2)mN(R12)R13；
R12和R13选自H、甲基、乙基、正丙基和异丙基；
m是2；
R14和R15是甲基。
特别地，R4、R5、R6是甲基、乙基和(CH2)mN(R12)R13；
R12和R13是H、甲基或乙基
m是2；
R14和R15是甲基。
碱(B)必须有使式(V)化合物的CH2部分去质子化的能力。优选地，对应的质子化形式的碱(B)的pKa值是从5到40，更优选为从6至18个，甚至更优选从6至13。
优选地，碱(B)选自：N(R4)(R5)R6；1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；六甲基二硅基氮化物；Na的、K的或Li的C1-4醇盐、C1-10羧酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐或磷酸二氢盐；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；NaNH2；KNH2；NaH；KH；CaH2；吡啶；被1或2个独立地选定的相同或不同的C1-2烷基残基取代的吡啶；N,N-二甲基-4-吡啶胺；吗啉；4-甲基吗啉；1-甲基哌啶；咪唑；苯并咪唑；2-甲基咪唑；4-甲基咪唑；2-乙基咪唑；2-乙基-4-甲基咪唑；2-异丙基咪唑；2-苯基咪唑；4-苯基咪唑；甲基吡啶；CsCO3；NaOH；KOH；Ca(OH)2和它们的混合物；
R4、R5和R6如本文所定义，它们的优选实施方式也如此。
更优选的是，碱(B)选自：N(R4)(R5)R6；1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；六甲基二硅基氮化物；Na的、K的或Li的C1-4醇盐、C1- 10羧酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐或磷酸二氢盐；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；吡啶；被1或2个独立地选定的相同或不同的C1-2烷基残基取代的吡啶；N,N-二甲基-4-吡啶胺；吗啉；4-甲基吗啉；1-甲基哌啶；咪唑；苯并咪唑；2-甲基咪唑；4-甲基咪唑；2-乙基咪唑；2-乙基-4-甲基咪唑；2-异丙基咪唑；2-苯基咪唑；4-苯基咪唑；甲基吡啶；NaOH；KOH；Ca(OH)2和它们的混合物；
R4、R5、R6是甲基或乙基和(CH2)mN(R12)R13；
R12和R13是H、甲基或乙基；
m是2；
R14和R15是甲基。
甚至更优选地，碱(B)选自：N(R4)(R5)R6；1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；六甲基二硅基氮化物；Na的、K的或Li的C1-4醇盐、C1- 10羧酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐或磷酸二氢盐；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；吡啶；被1或2个独立地选定的相同或不同的C1-2烷基残基取代的吡啶；N,N-二甲基-4-吡啶胺；吗啉；咪唑；苯并咪唑；2-甲基咪唑；4-甲基咪唑；2-乙基咪唑；2-乙基-4-甲基咪唑；2-异丙基咪唑；2-苯基咪唑；4-苯基咪唑；甲基吡啶；NaOH；KOH；Ca(OH)2和它们的混合物；
R4、R5、R6是甲基或乙基和(CH2)mN(R12)R13；
R12和R13是H、甲基或乙基；
m是2；
R14和R15是甲基。
特别地，碱(B)选自NEt3、四甲基乙二胺和N,N-二甲基-4-吡啶胺以及它们的混合物。
优选地，R9、R10和R11是相同的，并选自C1-4烷基。
更优选地，R9、R10和R11是甲基。
也可以使用充当为化合物(B)所列出的那些物质的等同物质的其他的CN源。
优选地，化合物(B)是NaCN或KCN。
反应(B)在溶剂(B)中进行。优选地，溶剂(B)选自：己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二恶烷、甲基叔丁基醚以及它们的混合物。
优选地，所述溶剂(B)是二氯甲烷。
优选地，反应(B)的反应温度是在-78℃至100℃之间，更优选在-50℃至50℃之间，甚至更优选在-25℃至25℃之间，特别是在-15℃至25℃之间。
优选地，反应(B)在大气压至60巴之间的压强下进行，更优选为在大气压至10巴之间的压强下进行，甚至更优选在大气压至2巴之间的压强下进行，尤其是在大气压强下进行。
优选地，反应(B)的反应时间在5分钟至24小时之间，更优选在5分钟至12小时之间，甚至更优选在1小时至5小时之间，特别是在2小时至3小时之间。
优选地，式(V)化合物的量为式(IV)化合物的摩尔量的0.5至10摩尔当量，更优选为0.9至5摩尔当量，甚至更优选为0.95至1.25摩尔当量，特别是从0.98至1.05摩尔当量。
优选地，溶剂(B)的量为式(IV)化合物重量的1至100倍，更优选为5至50倍，甚至更优选为5至20倍，尤其是为5至15倍。
优选地，碱(B)的摩尔量为式(V)化合物的摩尔量的0.5至10倍，更优选为0.95至3倍。
优选地，反应(B)在惰性气氛下进行。
在反应(B)后，可以利用本领域技术人员已知的标准方法，将式(II)化合物从由反应(B)得到的反应混合物中分离出来，该标准方法如酸化、过滤、蒸发挥发性组分、萃取、洗涤、干燥、浓缩、结晶、蒸馏和它们的任意组合。
可选地，可以优选用硫酸镁或硫酸钠干燥任何有机相。
可选地，式(II)化合物可以通过加入酸(B)从反应混合物中分离出来。
因此本发明的进一步的主题是一种进一步包括步骤(ACID)的方法(B)；
步骤(ACID)在步骤(B)后进行；
步骤(ACID)包括将酸(B)与在步骤(B)中制备的反应混合物合并。
在步骤(ACID)中，可以向酸(B)中加入在步骤(B)中制备的反应混合物或反之亦然。
酸(B)选自聚合磺酸树脂、对甲苯磺酸、HCl、H2SO4、柠檬酸、酒石酸、乙酸、氯化铵、草酸、磷酸和它们的混合物，优选地，酸(B)是聚合磺酸树脂。
优选地，当将酸(B)添加到步骤(B)的反应混合物中时，使用没有水的酸(B)，或者至少以酸(B)与仅仅少量水的混合物的方式使用酸(B)，例如在为HCl情况下，以气体方式使用酸(B)，在为例如柠檬酸或酒石酸的情况下，使用没有结晶水的酸(B)，或为硫酸的情况下以浓H2SO4的方式使用酸(B)。
在这种情况下，基于酸(B)的总重量，酸(B)中的水含量优选重量百分比在0至5％之间，更优选在0至2.5％之间，更优选在0至2％之间。
当将步骤(B)的反应混合物加入酸(B)中时，酸(B)优选以与水的混合物的方式使用，并且酸(B)中的水含量优选重量百分比在0.5至99％之间。
优选地，在步骤(B)中没有水加入。当在步骤(ACID)中没有水加入时，可以在步骤(ACID)后加入水或酸(B)与水的混合物。
优选地，在酸(B)不是聚合磺酸树脂的情况下，酸(B)的量为0.5至10摩尔当量，更优选为1至3摩尔当量，甚至更优选为1.2至2摩尔当量，然而，在酸(B)是聚合磺酸树脂的情况下，以0.5至10摩尔当量的、更优选为1至5摩尔当量的、更优选为1.3至2摩尔当量的酸(B)的磺酸基团的量使用酸(B)，这些摩尔当量是以碱(B)的摩尔量为基础的。
优选地，加入酸(B)，加入的量使得pH被调整到0至7，更优选被调整到0.5至7，甚至更优选被调整到1至7，特别被调整到1至4，更特别地被调整到1至2。
聚合磺酸树脂优选是酸性阳离子交换树脂，更优选为强酸性阳离子交换树脂，例如，如在非均相酸催化过程中所使用的。
优选地，所述聚合磺酸树脂具有介于1000至1000000D之间的平均分子量；和/或
优选地，酸位点(acidsites)的浓度为1至15当量每千克树脂，更优选为1至11.6当量每千克树脂，甚至更优选为1至10当量每千克树脂，特别为1至8当量每千克树脂，更特别为1至7当量每千克树脂；和/或
优选地，酸值(acidnumber)为1至650，更优选为1至560，甚至更优选为1至450，特别是从1至350，更特别是从50至650，更特别是从1至560，甚至更特别是50至450，更特别是50至350；和/或
优选地，颗粒尺寸为4至800目，更优选为4至400目。
所述酸位点的浓度通过MasterTestMethodMTM0232(Edition1.4,RohmandHaasCompany,1998)测定，其中催化剂挥发性(CATALYSTVOLATILES)由MasterTestMethodMTM0126(Edition1.6,RohmandHaasCompany,2000)测定。
所述酸值根据DINENISO3682测定。关于酸值的进一步的解释以及对于酸值与酸位点的浓度的关系，参见"BASFHandbuchLackiertechnik",ArturGoldschmidt和Hans-JoachimStreitberger,VincentzVerlag,2002,ISBN3-87870-324-4,2.3.2.2章(272页至273页)。根据其中的教导，1当量/kg的酸位点浓度等于酸值56，因此4.7当量/kg的酸中心浓度等于酸值263。
特别是，聚合磺酸树脂选自磺化聚苯乙烯树脂、与二乙烯基苯交联的磺化聚苯乙烯树脂和聚(2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙磺酸)。
与二乙烯基苯交联的磺化聚苯乙烯树脂也被称为二乙烯基苯-苯乙烯磺酸共聚物。
聚合磺酸树脂的一个例子是15DRY。
在加入酸(B)后，可将混合物过滤。
优选地，通过在减压下蒸发，去除反应混合物中的任何挥发性组分。
任何浓缩优选通过蒸馏进行，该蒸馏优选在减压下进行。
甚至更优选地，将反应混合物酸化，将有机相分离并浓缩。
特别是，酸(B)是聚合磺酸树脂，并且选择溶剂(B)使得酸(B)不溶于溶剂(B)。因而，在通过加入聚合磺酸树脂进行酸化后，可以将反应混合物过滤，从而过滤除去该树脂，并通过蒸发溶剂(B)而将该化合物分离出来。由此，不需要添加水。
通过本领域技术人员已知的标准方法，优选通过结晶或在减压下蒸馏的方法，可以纯化式(II)化合物。
式(VI)化合物是已知的化合物，可以通过已知的方法来制备。
优选地，化合物(C)为Cl2或Br2，更优选为Cl2。
甚至更优选地，化合物(C)是Cl2，R1-IV和R3为Cl，R1为Cl或CN。
反应(C)可以在溶剂(C)中进行。优选地，溶剂(C)选自：己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二恶烷、甲基叔丁基醚以及它们的混合物。
优选地，所述溶剂(C)是二氯甲烷。
优选地，反应(C)的反应温度是介于-78℃至100℃之间，更优选介于-40℃到40℃之间，甚至更优选介于-25℃至25℃之间，尤其介于-20℃至20℃之间。
优选地，反应(C)在介于大气压至60巴之间的压强下进行，更优选在介于大气压至10巴之间的压强下进行，甚至更优选在介于大气压至2巴之间的压强下进行，尤其是在大气压强下进行。
优选地，反应(C)的反应时间在1分钟至24小时之间，更优选在1分钟至12小时之间，甚至更优选在1分钟至6小时之间，特别是在10分钟至2小时之间。
优选地，化合物(C)的量为式(VI)化合物的摩尔量的0.9至10摩尔当量，更优选为0.95至2摩尔当量，甚至更优选为0.98至1.05摩尔当量。
优选地，溶剂(C)的量为式(VI)化合物重量的1至100倍，更优选为5至50倍，甚至更优选为5至20倍，尤其是为5至15倍。
优选地，反应(C)在惰性气氛下进行。
在反应(C)后，可以利用本领域技术人员已知的标准方法，将式(IV)化合物从由反应(C)得到的反应混合物中分离出来，该标准的方法如酸化、过滤、蒸发挥发性组分、萃取、洗涤、干燥、浓缩、结晶、蒸馏和它们的任意组合。
式(IV)化合物也可以不分离出来，不经分离直接用于下一步反应。
可选地，可以优选用硫酸镁或硫酸钠干燥将任何有机相干燥。
优选的是，方法(B)进一步包括步骤(A)，方法(B)如本文所定义，所有其优选实施方式也如此；
步骤(A)在步骤(B)后进行；
步骤(A)包括式(III)化合物与已在步骤(B)中制备的式(II)化合物的反应(A)，得到式(I)化合物；
R2是C1-4烷基。
式(I)包括式(I)化合物的所有可能的互变异构体形式。
式(II)包括式(II)化合物的所有可能的互变异构形式。
式(I)化合物的可能的互变异构体尤其包括式(I-a)化合物、式(I-b)化合物和式(I-c)化合物。
式(II)化合物的可能的互变异构体尤其包括式(II-a)化合物、式(II-b)化合物与式(II-c)化合物。
优选地，R1是Cl或CN。
更优选地，化合物(C)是Cl2，R1-IV和R3为Cl，并且R1是Cl或CN。
优选地，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
更优选地，R2为乙基或叔丁基；
甚至更优选的是，R2为叔丁基。
特别是，R1为Cl或CN，R2为叔丁基。
更特别的是，R1为Cl或CN，R2为叔丁基，化合物(C)是Cl2，R1-IV和R3为Cl。
反应(A)可以在溶剂(A)中进行。原则上可以使用不干扰该反应并且有优选为50℃或以上的沸点的任何溶剂。
优选地，溶剂(A)选自选自：己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二恶烷、N,N-二-C1-4烷基C1-4单羧酸酰胺(N,N-di-C1-4alkylC1-4monocarboxamide)、二-C1-2烷基亚砜和它们的混合物。
优选地，式(III)化合物也用作溶剂(A)。
优选地，式(III)化合物也用作溶剂(A)，并且不使用其他溶剂(A)。
优选地，反应(A)的反应温度介于-40℃至180℃之间，更优选介于20℃至100℃之间，甚至更优选介于20℃至150℃之间，特别介于30℃至90℃之间，更特别介于40℃至85℃之间。
优选地，反应(A)在介于大气压至60巴之间的压强下进行，更优选在介于大气压至10巴之间的压强下进行，甚至更优选在介于大气压至2巴之间的压强下进行，尤其是在大气压强下进行。
优选地，反应(A)的反应时间在5分钟至48小时之间，更优选在5分钟至24小时之间，甚至更优选在1小时至8小时之间，甚至更优选在1小时至3小时之间。
优选地，化合物(III)的量为式(II)化合物的摩尔量的1至200摩尔当量，更优选为1至100摩尔当量，甚至更优选为1至50摩尔当量。
优选地，溶剂(A)的量为式(II)化合物重量的0.1至100倍，更优选为0.1至50倍，甚至更优选为0.1至20倍，尤其是为0.1至10倍。
一般地，溶剂(A)的量为式(II)化合物重量的至少2倍或5倍，因此，进一步的可能范围优选为式(II)化合物重量的2倍至100倍之间，更优选在2倍至50倍之间，甚至更优选在2倍至20倍之间，特别是在2倍至10倍之间；或
优选为式(II)化合物重量的5倍至100倍之间，更优选在5倍至50倍之间，甚至更优选在5倍至20倍之间，特别是在5倍至10倍之间。
如果式(III)化合物不作为溶剂使用，则优选式(III)化合物的量是式(II)化合物的摩尔量的1至2摩尔当量，更优选为1至1.5摩尔当量，甚至更优选为1.1至1.5摩尔当量。
反应(A)可以在酸(A)的存在下进行。
优选地，酸(A)选自聚合磺酸树脂、对甲苯磺酸、HCl、H2SO4、柠檬酸、酒石酸、乙酸、氯化铵、草酸、磷酸和它们的混合物，酸(A)优选为HCl。
优选地，酸(A)的量为式(II)化合物重量的0.1至100倍，更优选为0.1至50倍，甚至更优选为0.1至20倍，尤其是为0.1至10倍。
使用没有水的酸(A)，或以与水的混合物的方式使用酸(A)，例如，以HCl水溶液、或以H2SO4水溶液或浓H2SO4等方式使用酸(A)。
酸(A)的水含量按重量百分比计算优选为0至99％，该重量百分比是以酸(A)的总重量为基础的。
优选地，反应(A)在惰性气氛下进行。
在反应(A)之后，可以利用本领域技术人员已知的标准方法，将式(I)化合物从由反应(A)得到的反应混合物中分离出来，该标准的方法如过滤、蒸发挥发性组分、萃取、洗涤、干燥、浓缩、结晶、蒸馏和它们的任意组合。
可选地，通过现有公知的活性炭处理方法(例如通过用活性炭处理)可以将反应(B)和/或反应(A)的反应混合物的有色杂质去除。
可选地，可以优选用硫酸镁或硫酸钠干燥任何有机相。
优选地，通过减压蒸发将反应混合物中的任何挥发性组分除去。
任何浓缩优选通过蒸馏进行，该蒸馏优选在减压下进行。
可优选通过结晶或减压蒸馏将式(I)化合物纯化。
步骤(ACID)在步骤(B)之后且在步骤(A)之前进行。
优选地，步骤(B)、可选的步骤(ACID)、和其后的步骤(A)连续进行而不分离式(II)化合物。
优选地，可选的溶剂(B)和可选的溶剂(A)是相同的。
更优选地，步骤(B)和步骤(A)在一锅(onepot)中进行，并且可选的溶剂(B)和可选的溶剂(A)是相同的。
优选地，步骤(C)和步骤(B)连续进行而不分离式(IV)化合物。
优选地，可选的溶剂(C)和可选的溶剂(B)是相同的。
更优选地，步骤(C)和步骤(B)在一锅中进行，并且可选的溶剂(C)和可选的溶剂(B)是相同的。
优选地，步骤(C)、步骤(B)和步骤(A)连续进行而不分离式(IV)和式(II)化合物。
优选地，可选的溶剂(C)、可选的溶剂(A)和可选的溶剂(B)是相同的。
更优选地，步骤(C)、步骤(B)和步骤(A)在一锅中进行，并且可选的溶剂(C)、可选的溶剂(A)和可选的溶剂(B)是相同的。
在另一个优选的实施方案中，在步骤(B)后，进行步骤(ACID)后，将式(II)化合物分离，接着进行步骤(A)且溶剂(A)是式(III)化合物；优选地，酸(B)为聚合磺酸树脂，并选择溶剂(B)使得酸(B)不溶于溶剂(B)。
步骤(C)、(B)、(A)和可选的步骤(ACID)中的每个可以在流动反应器中连续进行。步骤(C)和(B)，或步骤(C)、(B)、(A)和可选的步骤(ACID)也可以在流动反应器中连续地和连贯地进行，而不分离任何中间体。
合适的流动反应器在本领域中是已知的，对于连续执行步骤(C)、(B)或(A)中的任何步骤的合适流动反应器无特殊要求。
本发明的另一主题是一种用于制备选自式(X)化合物、式(Ⅺ)化合物与式(XII)化合物、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀中的化合物的方法(PREP)；
方法(PREP)包括步骤(C)和步骤(B)；
步骤(C)、步骤(B)和R1如本文所定义，它们的所有优选实施方式也如此；
R2如本文所定义，其所有优选实施方式也如此；
R7是O-C(O)CH3、OH或CH2-NH2。
在一种优选的实施方式中，方法(PREP)还包括步骤(ACID)。
在另一种优选的实施方式中，方法(PREP)还包括步骤(A)。
在另一种优选的实施方式中，方法(PREP)还包括步骤(ACID)和步骤(A)。
式(X)化合物、式(XI)化合物、式(XII)化合物、式(XIII)化合物、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀是已知的化合物。
使用式(II)化合物作为中间体制备式(X)化合物的、式(XI)化合物的、式(XII)化合物的、式(XIII)化合物的、瑞舒伐他汀的和阿托伐他汀的方法都是已知的。
本发明的方法并不是一定要使用金属衍生的碱。本发明提供了高产量和高纯度的式(I)和式(II)化合物，这些化合物具有明亮的、白的颜色。可以用简单的方法在反应后分离出式(II)化合物，特别是，有机相和水相的混合物快速而明显地分成两相，从而大大促进了分离。分离化合物的另一种简单的方法是加入酸，优选加入不溶性聚合磺酸树脂，过滤和蒸发溶剂，从而能够不使用水。
该方法对环境无害；其不使用有毒物质。
进一步的优点在于以下事实：所公开的方法可以在远高于-78℃的温度下完成，-78℃是常规方法使用的温度，其中通过C4前体与乙酸酯衍生物的反应(例如通过醛醇缩合反应和类似的反应)，形成式(I)化合物的C6支架。
反应(A)的进一步的优点是副产品：只产生二氧化碳和丙酮作为副产品，因此，反应(A)是环境友好的方法。丙酮甚至可以被分离并用于其他目的。
WO01/72706A在实施例1.4和1.5中公开了包括6个步骤的方法，从起始C2结构单元开始计算，起始C2结构单元可被用于制备式(I)化合物，式(I)化合物是BHA的前体：1.将氯乙酸转化成其酰氯，2.然后与Meldrum酸反应，3.然后通过水解转化成相应的丁酸衍生物，4.然后再次转化成酰氯，5.与Meldrum酸进行第二次反应，以及6.最后通过酯化反应转化成相应的式(I)化合物的衍生物。Meldrum酸、氯、碱和醇中的每一种需要2当量。
本发明的方法使得式(I)化合物(其为BHA的前体)能用4个步骤的方法制备：1.将乙酸转化成双烯酮，2.使用Cl2将双烯酮转化成氯代丁酸氯衍生物，3.然后与Meldrum酸反应，4.最后通过酯化反应转化成相应的式(I)化合物。Meldrum酸、氯、碱和醇都只需要1当量。
此外，本发明不需要任何镁或锂衍生的碱，如同在WO01/72706A中根据方案2所述的方法或根据其权利要求8的步骤b)的情况一样。
此外，本发明的氯化剂是Cl2，相比于草酰氯、亚硫酰氯或PCl5，Cl2是不贵的，在WO01/72706A的第8页上，公开了草酰氯、亚硫酰氯或PCl5作为可能的氯化剂。当氯作为前体被引进使用时，在反应步骤中，没有诸如CO2、CO、SO2、SO3或磷衍生物这样的废料或副产品产生。
本发明的方法可以使反应(C)和反应(B)连续进行，而不用分离中间体式(IV)化合物，两个反应可以在相同的溶剂并且甚至在一锅中进行。
可以容易地应用连续反应模式。
本发明的方法提供了高收率的明亮的白色固体，得到的该固体作为悬浮体，显示出良好的过滤性能。
相比于WO01/72706A，没有出现作为中间体的游离酸，游离酸在水中自然具有增大的溶解度，因此使得其与反应中所用的有机相的分离复杂化。WO01/72706在实施例1.4和1.5和方案1中公开的方法从使用游离的C2-羧酸开始，并且进一步的游离的C4羧酸作为中间体被分离出来。
实施例
缩写和原料的清单
15DRYCAS39389-20-3；二乙烯基苯-苯乙烯磺酸共聚物，用于非均相酸催化反应的强酸性阳离子交换树脂；适合非水催化反应，并具有至少4.7当量/千克的酸位点浓度。15DRY是罗门哈斯(RohmandHaas)的产品，并按2005年8月的规格使用。
DBU1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DMAPN,N-二甲基-4-吡啶
TMEDA四甲基乙二胺
eq当量
实施例1a
在-15℃下，在30分钟期间，向式(VI)化合物(5.25克，62.4毫摩尔)在二氯甲烷(50mL)中的-15℃的溶液中加入Cl2(4.43克，62.4毫摩尔)，形成式(1)化合物的溶液。
然后将该式(1)化合物的溶液在45分钟的时间之内加入由式(V)化合物(9克，62.4毫摩尔)、NEt3(12.65克，124.9毫摩尔)和二氯甲烷(50mL)组成的-15℃的混合物中。将得到的反应混合物在0℃下搅拌2小时。加入15DRY(18克)，且不再将反应混合物冷却，而让其温热至室温。过滤掉15DRY，向滤液中加入HCl水溶液(1M，100mL)。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到式(2)化合物，其为固体(15.1克，92％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.75(s,6H),4.26(s,2H),4.29(s,2H),14.8(s,1H)
实施例1b
在120分钟的期间，向式(VI)化合物(17.5克，0.21摩尔)在二氯甲烷(90mL)中的-15℃的溶液中加入Cl2(14.76克，0.21摩尔)。将反应混合物在-10℃下搅拌45分钟。形成式(1)化合物的溶液。然后在60分钟的时间之内向该式(1)化合物的溶液中加入由式(V)化合物(30克，0.21摩尔)、NEt3(42.13克，0.42摩尔)和二氯甲烷(100mL)组成的-15℃的混合物。将得到的反应混合物在0℃下搅拌16小时。将反应混合物在室温下用HCl(1M，100mL)酸化，得到暗棕色混合物。不能清楚地观察到这两个相，因此根据各预期相的所计算的预期体积将各相分离。分离各相，萃取有机相3次，并用Na2SO4干燥。将固体滤出，过滤速度慢。在真空中除去其它的溶剂，得到式(2)化合物，其为暗棕色固体(52.2克，96％)。
实施例1c
在35分钟的期间，向式(VI)化合物(5.25克，62.4毫摩尔)在二氯甲烷(50mL)中的-15℃的溶液中加入Cl2(4.43克，62.4毫摩尔)。形成式(1)化合物的溶液。然后在-15℃下，在60分钟的时间之内，将该式(1)化合物的溶液加入由式(V)化合物(9克，62.4毫摩尔)、NEt3(12.65克，124.9毫摩尔)和二氯甲烷(54mL)组成的混合物。将得到的反应混合物在0℃下搅拌2.5小时。加入15DRY(18克)，并继续搅拌30分钟。然后让反应混合物温热至室温。过滤掉15DRY；用过滤反应混合物并最后浓缩至干，得到式(2)化合物，其为固体(14.2克，87％)。
实施例1d
在105分钟的期间，向式(VI)化合物(10.5克，0.13摩尔)在二氯甲烷(108mL)中的在-20℃的溶液中加入Cl2(8.86克，0.13摩尔)。形成式(1)化合物的溶液。然后在-15℃下，在90分钟的时间之内，将该式(1)化合物的溶液加入由式(V)化合物(18克，0.13摩尔)、NEt3(25.28克，0.25摩尔)和二氯甲烷(110毫升)组成的混合物。将得到的反应混合物在-10℃下搅拌2.5小时。加入15DRY(32克)，并在0℃下继续搅拌30分钟。然后将反应混合物用硅胶过滤；接着在2℃下用HCl(1M，150mL)酸化。将各相分离，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到式(2)化合物，其为固体(28.3克，86％)。
实施例1e
在60分钟的期间，向式(VI)化合物(7.87克，0.09摩尔)在二氯甲烷(77毫升)中的在-15℃的溶液中加入Cl2(6.44克，0.09摩尔)。将反应混合物在-10℃下搅拌75分钟。形成式(1)化合物的溶液。然后在60分钟的时间之内，向该式(1)化合物的溶液中加入由式(V)化合物(10.8克，0.07摩尔)、NEt3(16.68克，0.16摩尔)和二氯甲烷(80mL)组成的-15℃的混合物。将得到的反应混合物在-10℃下搅拌16小时。在5℃下，用气态HCl(6克)将反应混合物酸化至pH为1，得到棕黄色反应混合物。加入水(120毫升)，分离各相，并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到式(2)化合物，其为黄色固体(19.7克，80％)。
实施例1f
在60分钟的期间，向式(VI)化合物(7.87克，0.09摩尔)在二氯甲烷(77毫升)中的在-15℃的溶液中加入Cl2(6.44克，0.09摩尔)。将反应混合物在-10℃下搅拌75分钟。形成式(1)化合物的溶液。然后在60分钟的时间之内，向该式(1)化合物的溶液中加入由式(V)化合物(10.8克，0.07摩尔)、NEt3(16.68克，0.16摩尔)和二氯甲烷(80mL)组成的-15℃的混合物。将得到的反应混合物在-10℃下搅拌16小时。在5℃下，用浓H2SO4(13.3克)将反应混合物酸化至pH为1，得到棕黄色反应混合物。加入水(120毫升)，分离各相，并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到式(2)化合物，其为棕色固体(16.3克，66％)。
实施例1g
在120分钟的期间，向式(VI)化合物(39.4克，0.469摩尔)在二氯甲烷(340mL)中的在-15℃的溶液中加入Cl2(33.3克，469摩尔)。将反应混合物在-10℃下搅拌180分钟。形成式(1)化合物的溶液。然后在120分钟的时间之内，向该式(1)化合物的溶液中加入由式(V)化合物(52克，0.361摩尔)、TMEDA(83.9克，0.722摩尔)和二氯甲烷(340毫升)组成的-5℃的混合物。将得到的反应混合物在-5℃下搅拌4小时。在5℃下，将反应混合物转移到HCl水溶液(以HCl水溶液的总重量(658克)计，HCl的重量百分比为5％)中，得到黄棕色的混合物，pH值低于2。分离各相后，在真空下将溶剂除去，得到式(2)化合物，其为棕色固体，纯度为80％(101克，收率86％)。
实施例2a
将叔丁醇(75毫升，0.81摩尔)和根据实施例1制备的式(2)化合物(7.5克，28.3毫摩尔)的混合物在回流下搅拌2.5小时。将所得反应混合物用硅胶过滤，并在减压下浓缩，得到式(3)化合物(6.4克，96％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：烯醇式(-ef)/酮式(-kf)比率＝86：14(面积:面积)；δ1.48(s,9H-ef),1.49(s,9H-kf),3.31(s,2H-ef),3.49(s,2H-kf),3.92(s,2H-kf),4.06(s,2H-ef),4.20(s,2H-kf),5.97(s,1H-ef)
实施例2b
将叔丁醇(52毫升，0.55摩尔)和根据实施例1制备的式(2)化合物(5.2克，19.8毫摩尔)的混合物在回流下搅拌2.5小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，得到式(3)化合物(4.5克，97％)。
实施例2c
将叔丁醇(56克，0.76摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(0.66克，4毫摩尔)及根据实施例1制备的式(2)化合物(20克，76毫摩尔)的混合物在50℃下搅拌3.5小时。将所得的反应混合物溶解在DCM(150毫升)中并用水(150毫升)洗涤。将有机相与水(150毫升)混合，加入NaOH水溶液(25％w/w)直至pH为8.0至9.0，相分离后，加入0.5NHCl水溶液，直至pH为2.5至3.5，并将混合物在减压下浓缩，得到式(3)化合物(14g，收率63％)。

Claims (15)

1.一种用于制备式(II)化合物的方法(B)；
R1是Cl、Br和CN；
方法(B)包括步骤(C)和步骤(B)；
步骤(B)在步骤(C)之后进行；
步骤(C)包括式(VI)化合物与化合物(C)的反应(C)，得到式(IV)化合物；
所述化合物(C)选自Cl2、Br2和ClBr；
步骤(B)包括在碱(B)存在下式(V)化合物与已在步骤(C)中制备的所述式(IV)化合物的反应(B)；
R1-IV和R3是相同的或不同的，并且彼此独立地选自Cl或Br；
碱(B)选自：N(R4)(R5)R6；1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；六甲基二硅基氮化物；Na的、K的或Li的C1-4醇盐、C1-10羧酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐或磷酸二氢盐；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；NaNH2；KNH2；NaH；KH；CaH2；吡啶；被彼此独立地选自甲基、乙基和N(R14)R15中的1或2个相同或不同的取代基取代的吡啶；吗啉；甲基吗啉；甲基哌啶；咪唑；苯并咪唑；2-甲基咪唑；4-甲基咪唑；2-乙基咪唑；2-乙基-4-甲基咪唑；2-异丙基咪唑；2-苯基咪唑；4-苯基咪唑；甲基吡啶；CsCO3；NaOH；KOH；Ca(OH)2；正丁基锂；仲丁基锂；叔丁基锂；己基锂；甲基锂和它们的混合物；
R4、R5、R6是相同的或不同的，且彼此独立地选自H、C1-15烷基、C5-6环烷基、(C(R16)R17)mN(R12)R13和苯基，其前提是残基R4，R5或R6中的至少一个不为H；
R12和R13是相同的或不同的且彼此独立地选自H或C1-15烷基；
m为2、3、4、5或6；
R14和R15是相同的或不同的，并且彼此独立地选自甲基或乙基；
R16和R17是相同的或不同的，并且彼此独立地选自H、甲基和乙基；
前提是，如果式(II)中的R1是CN，那么步骤(B)附加地包括反应(B-附加)，在所述反应(B)后，进行化合物(B)与所述反应(B)的反应产物的所述反应(B-附加)；
化合物(B)选自氰化钠、氰化钾、Si(R9)(R10)(R11)CN、HCN、四丁基氰化铵、1-氰基苯并三唑和三硒二氰以及它们的混合物；
R9、R10和R11是相同的或不同的，并且彼此独立地选自C1-4烷基和苯基；
其中方法(B)包括步骤(ACID)；
步骤(ACID)在步骤(B)之后进行；
步骤(ACID)包括将酸(B)与在步骤(B)中制备的所述反应混合物合并；其中酸(B)是聚合磺酸树脂。
2.根据权利要求1所述的方法(B)，其中，R1-IV和R3是相同的，并且是Cl或Br。
3.根据权利要求1或2所述的方法(B)，其中
碱(B)选自：N(R4)(R5)R6；1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；六甲基二硅基氮化物；Na的、K的或Li的C1-4醇盐、C1-10羧酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐或磷酸二氢盐；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；NaNH2；KNH2；NaH；KH；CaH2；吡啶；被1或2个独立地选定的相同或不同的C1-2烷基残基取代的吡啶；N,N-二甲基-4-吡啶胺；吗啉；4-甲基吗啉；1-甲基哌啶；咪唑；苯并咪唑；2-甲基咪唑；4-甲基咪唑；2-乙基咪唑；2-乙基-4-甲基咪唑；2-异丙基咪唑；2-苯基咪唑；4-苯基咪唑；甲基吡啶；CsCO3；NaOH；KOH；Ca(OH)2和它们的混合物；
其中，R4、R5和R6如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1或2所述的方法(B)，其中
R4、R5和R6是相同的或不同的，并且彼此独立地选自环己基、苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基以及(CH2)mN(R12)R13；
R12和R13是相同的或不同的，并且彼此独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
m是2、3或4；
R14和R15是甲基。
5.根据权利要求1或2所述的方法(B)，其中
碱(B)选自NEt3、四甲基乙二胺和N,N-二甲基-4-吡啶胺以及它们的混合物。
6.根据权利要求1或2所述的方法(B)，其中，
R9、R10和R11是相同的，并选自C1-4烷基。
7.根据权利要求1或2所述的方法(B)，其中，
化合物(B)是NaCN或KCN。
8.根据权利要求1或2所述的方法(B)，其中，
反应(B)在溶剂(B)中进行，溶剂(B)选自：己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二恶烷、甲基叔丁基醚以及它们的混合物。
9.根据权利要求1或2所述的方法(B)，其中，
化合物(C)是Cl2或Br2。
10.根据权利要求1或2所述的方法(B)，其中，
反应(C)在溶剂(C)中进行，溶剂(C)选自：己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二恶烷、甲基叔丁基醚以及它们的混合物。
11.根据权利要求1或2所述的方法(B)，其中，
化合物(C)是Cl2，R1-IV和R3为Cl，并且R1是Cl或CN。
12.一种制备式(I)化合物的方法，其中，
所述方法包括根据权利要求1或2所述的方法(B)以及进一步包括步骤(A)；
步骤(A)在如权利要求1中所限定的步骤(ACID)之后进行；
步骤(A)包括式(III)化合物与已在步骤(B)中制备的式(II)化合物的反应(A)，得到式(I)化合物；
R2是C1-4烷基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中
R1是Cl或CN。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中
R2是乙基或叔丁基。
15.一种制备选自式(X)化合物、式(XI)化合物、式(XII)化合物、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀中的化合物的方法(PREP)；
方法(PREP)包括步骤(C)和步骤(B)；
步骤(C)、步骤(B)和R1如权利要求1所定义；
R2如权利要求12所定义；
R7是O-C(O)CH3、OH或CH2-NH2；
其中方法(PREP)包括步骤(ACID)；步骤(ACID)如权利要求1中所定义。
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