EA023490B1 - Получение 3,5-диоксогексаноата в 2 стадии - Google Patents

Получение 3,5-диоксогексаноата в 2 стадии Download PDF

Info

Publication number
EA023490B1
EA023490B1 EA201301110A EA201301110A EA023490B1 EA 023490 B1 EA023490 B1 EA 023490B1 EA 201301110 A EA201301110 A EA 201301110A EA 201301110 A EA201301110 A EA 201301110A EA 023490 B1 EA023490 B1 EA 023490B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
group
stage
acid
Prior art date
Application number
EA201301110A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301110A1 (ru
Inventor
Кристиан Ноти
Гюсянь Сюй
Барри Джексон
Original Assignee
Лонца Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лонца Лтд. filed Critical Лонца Лтд.
Publication of EA201301110A1 publication Critical patent/EA201301110A1/ru
Publication of EA023490B1 publication Critical patent/EA023490B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/04—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides onto unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C07C67/05—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides onto unsaturated carbon-to-carbon bonds with oxidation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/297—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C67/32—Decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

В изобретении описан способ получения трет-бутил-6-хлор-3,5-диоксогексаноата из производного кислоты Мельдрума и его применение для получения трет-бутил-(4R,6S)-(6-гидроксиметил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил)ацетата (БГА), росувастатина и аторвастатина.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения трет-бутил-6-хлор-3,5-диоксогексаноата из производного кислоты Мельдрума и к его применению для получения трет-бутил-(4К,6§)-(6гидроксиметил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил)ацетата (БГА), росувастатина и аторвастатина.
БГА является промежуточным продуктом для получения росувастатина и аторвастатина, которые являются активными фармацевтическими ингредиентами, использующимися для приготовления соответствующих лекарственных средств, предназначенных для уменьшения высокого уровня холестерина и лечения родственных патологических состояний и для предупреждения сердечно-сосудистого заболевания. БГА получают из 3,5-диоксогексаноата.
В ЕР 1024139 В раскрыт способ получения БГА, включающий реакцию ацетата с производным гидроксимасляной кислоты с получением промежуточного 3,5-диоксогексаноата.
В публикации ТскгаНсбгоп 55 (1999) 4783-4792 описан синтез 3,6- и 5,6-диалкил-4-гидрокси-2пиронов с помощью кислоты Мельдрума.
В АО 01/72706 А раскрыт многостадийный способ получения БГА и неявным образом раскрыт предшественник, который является продуктом конденсации производного β-кетомасляной кислоты и кислоты Мельдрума; его гидролиз дает соответствующее производное 3,5-диоксогексановой кислоты, предшественник БГ А. Преимущества настоящего изобретения по сравнению со способом, раскрытым в АО 01/72706 А, описаны ниже.
Известные способы получения промежуточного 3,5-диоксогексаноата, который используют для получения БГА, представляют собой многостадийные методики, включающие использование содержащих металл оснований, полученных, например, из лития или магния. Необходим упрощенный способ получения промежуточного 3,5-диоксогексаноата, требующий меньшее количества стадий, не включающий использование содержащих металл оснований, полученных из лития или магния и обеспечивающий более высокий выход и более чистые продукты, которые можно выделить простым путем. Согласно изобретению неожиданно обнаружен эффективный способ, в котором использутся промежуточная кислота Мельдрума.
Если не указано иное, используются следующие аббревиатуры.
В приведенном ниже описании галоген означает Р, С1, Вг или I, предпочтительно С1, Вг или I; более предпочтительно С1 или Вг; алкил означает линейный и разветвленный алкил; если не указано иное.
Объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II)
где К1 обозначает С1, Вг и СЫ;
способ включает стадию (С) и стадию (В); стадию (В) проводят после стадии (С);
стадия (С) включает реакцию на стадии (С) соединения формулы (VI) с соединением (С1) с получе-
соединение (С1) выбрано из группы, состоящей из С12, Вг2 и С1Вг;
стадия (В) включает реакцию на стадии (В) соединения формулы (IV), которое было получено на стадии (С), с соединением формулы (V) в присутствии основания, применяемого на стадии (В)
Κ.1-Γν и К3 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга обозначают С1 или Вг; Основание, применяемое на стадии (В), выбрано из группы, состоящей из Ν(Κ4)(Κ5)Κ6, 1,4диазабицикло[2.2.2]октана, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, пиридина, пиридина, содержащего 1 или 2 одинаковых или разных заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, этила, Ы,Ы-диметил-4-пиридинамина, морфолина, 4-метилморфолина, 1-метилпиперидина, имидазола, бензимидазола, 2-метилимидазола, 4-метилимидазола, 2-этилимидазола, 2-этил-4-метил- 1 023490 имидазола, 2-изопропилимидазола, 2-фенилимидазола, 4-фенилимидазола, пиколина и их смесей;
К4, К5, Кб являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С15-алкила, С5-Сб-циклоалкила, (С(К1б)К17)тЫ(К12)К13 и фенила, при условии, что по меньшей мере один из остатков К4, К5 или Кб не обозначает Н;
К12 и К13 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга обозначают Н или ЦС15-алкил;
т равно 2, 3, 4, 5 или б;
К1б и К17 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила;
при условии, что если К1 в формуле (II) обозначает СЫ, то стадия (В) дополнительно включает реакцию (В-айй) продукта реакции на стадии (В) с соединением (В1), реакцию (В-айй) проводят после реакции на стадии (В);
соединение (В1) выбрано из группы, состоящей из Ναί’Ν. КСЫ, §1(К9)(К10)(К11)СЫ, НСЫ, тетрабутиламмонийцианида, 1-цианобензотриазола и триселендицианида и их смесей;
К9, К10 и К11 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила и фенила.
Формула (IV) включает все возможные таутомерные формы соединения формулы (IV).
Формула (V) включает все возможные таутомерные формы соединения формулы (V).
Основание, применяемое на стадии (В), соединение формулы (IV) и соединение формулы (V) можно добавлять в любой последовательности.
Предпочтительно, если основание, применяемое на стадии (В), используют для депротонирования фрагмента СН2 соединения формулы (V).
Предпочтительно, если депротонированное соединение формулы (V) добавляют к соединению формулы (IV) или наоборот.
Продукт реакции на стадии (В), который вводят в реакцию с соединением (В1) при проведении реакции (В-айй) на стадии (В) после проведения реакции на стадии (В), представляет собой соединение формулы (П-К1-ГУ)
в которой К1-ГУ является таким, как определено выше, также включая все его предпочтительные варианты осуществления.
Формула (П-К1-ГУ) включает все возможные таутомерные формы соединения формулы (П-К1-ГУ).
Соединения формул (IV) и (V) являются известными соединениями и их можно получить по известным методикам.
Предпочтительно, если К1-ГУ и КЗ являются одинаковыми и обозначают С1 или Вг.
Предпочтительно, если К1-ГУ и КЗ обозначают С1.
Предпочтительно, если К4, К5, Кб являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из циклогексила, фенила, метила, этила, н-пропила, изопропила, нбутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила и (СН2)тЫ(К12)К13;
К12 и К13 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила;
т равно 2, 3 или 4.
Более предпочтительно, если К4, К5, Кб являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из циклогексила, фенила, метила, этила, н-пропила, изопропила и (СН2)тЫ(К12)К13;
К12 и К13 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, н-пропила и изопропила; т равно 2, 3 или 4.
Еще более предпочтительно, если К4, К5, Кб выбраны из группы, состоящей из циклогексила, фенила, метила, этила, н-пропила, изопропила и (СН2)тЫ(К12)К13;
К12 и К13 выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, н-пропила и изопропила; т равно 2.
Особенно предпочтительно, если К4, К5, Кб обозначают метил или этил и (СН2)тЫ(К12)К13;
К12 и К13 обозначают Н, метил или этил; т равно 2.
Основание должно обладать способностью депротонировать фрагмент СН2 соединения формулы (V). Предпочтительно, если значение рКа соответствующей протонированной формы основания, применяемого на стадии (В), составляет от 5 до 40, более предпочтительно от б до 18, еще более предпочтительно от б до 13.
- 2 023490
Предпочтительно, если основание, применяемое на стадии (В), выбрано из группы, состоящей из Ν(Ρ4)(Ρ5)Ρ6, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, пиридина, пиридина, замещенного 1 или 2 независимо выбранными одинаковыми или разными С1 -С2-алкильными остатками, N,N-диметил-4-пиридинамина, морфолина, 4-метилморфолина, 1-метилпиперидина, имидазола, бензимидазола, 2-метилимидазола, 4-метилимидазола, 2-этилимидазола, 2-этил-4-метилимидазола, 2изопропилимидазола, 2-фенилимидазола, 4-фенилимидазола, пиколина и их смесей;
Р4, Р5, Р6 обозначают метил или этил и (СН2)тИ(Р12)Р13;
Р12 и Р13 обозначают Н, метил или этил; т равно 2.
Еще более предпочтительно, если основание, применяемое на стадии (В), выбрано из группы, состоящей из Ν(Ρ4)(Ρ5)Ρ6, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, пиридина, пиридина, замещенного 1 или 2 независимо выбранными одинаковыми или разными С1-С2-алкильными остатками, НИ-диметилЛ-пиридинамина, морфолина, имидазола, бензимидазола, 2-метилимидазола, 4метилимидазола, 2-этилимидазола, 2-этил-4-метилимидазола, 2-изопропилимидазола, 2-фенилимидазола, 4-фенилимидазола, пиколина и их смесей;
Р4, Р5, Р6 обозначают метил или этил и (СН2)тИ(Р12)Р13;
Р12 и Р13 обозначают Н, метил или этил; т равно 2.
Особенно предпочтительно, если основание, применяемое на стадии (В), выбрано из группы, состоящей из ΝΕΐ3, тетраметилэтилендиамина и НИ-диметил-4-пиридинамина и их смесей.
Предпочтительно, если Р9, Р10 и Р11 являются одинаковыми и выбраны из числа С1-С4-алкилов.
Более предпочтительно, если Р9, Р10 и Р11 обозначают метил.
Предпочтительно, если соединение (В1) представляет собой NаСN или КСИ.
Реакцию на стадии (В) можно провести в растворителе, применяемом на стадии (В). Предпочтительно, если растворитель, применяемый на стадии (В), выбран из группы, состоящей из гексанов, гептанов, дихлорметана, дихлорэтана, хлороформа, тетрахлорид углерода, толуола, ксилола, мезитилена, диоксана, метил-трет-бутилового эфира и их смесей.
Предпочтительно, если растворителем, применяемым на стадии (В), является дихлорметан.
Предпочтительно, если температура проведения реакции на стадии (В) составляет от -78 до 100°С, более предпочтительно от -50 до 50°С, еще более предпочтительно от -25 до 25°С, особенно предпочтительно от -15 до 25°С.
Предпочтительно, если реакцию на стадии (В) проводят при давлении в диапазоне от атмосферного давления до 60 бар, более предпочтительно от атмосферного давления до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 2 бар, особенно предпочтительно при атмосферном давлении.
Предпочтительно, если время проведения реакции на стадии (В) составляет от 5 мин до 24 ч, более предпочтительно от 5 мин до 12 ч, еще более предпочтительно от 1 до 5 ч, особенно предпочтительно от 2 до 3 ч.
Предпочтительно, если количество соединения формулы (V) составляет от 0,5 до 10 мол.экв., более предпочтительно от 0,9 до 5 мол.экв., еще более предпочтительно от 0,95 до 1,25 мол.экв., особенно предпочтительно от 0,98 до 1,05 мол.экв. в пересчете на 1 моль соединения формулы (IV).
Предпочтительно, если масса растворителя, применяемого на стадии (В), в 1-100 раз, более предпочтительно в 5-50 раз, еще более предпочтительно в 5-20 раз, особенно предпочтительно в 5-15 раз больше массы соединения формулы (IV).
Предпочтительно, если молярное содержание основания, применяемого на стадии (В), в 0,5-10 раз, более предпочтительно в 0,95-3 раза превышает молярное содержание соединения формулы (V).
Предпочтительно, если реакцию на стадии (В) проводят в инертной атмосфере.
После проведения реакции на стадии (В) соединение формулы (II) можно выделить из реакционной смесей, полученной при проведении реакции на стадии (В), по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники, таким как подкисление, фильтрование, выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывка, сушка, концентрирование, кристаллизация, перегонка и любая их комбинация.
Любую органическую фазу необязательно можно сушить, предпочтительно над сульфатом магния или сульфатом натрия.
Соединение формулы (II) необязательно можно выделить из реакционной смеси путем добавления кислоты, применяемой на стадии (В).
Поэтому другим объектом настоящего изобретения является способ, который дополнительно включает стадию (АСГО); стадию (АСГО) проводят после стадии (В);
стадия (АСГО) включает объединение реакционной смеси, полученной на стадии (В), с кислотой, применяемой на стадии (В).
На стадии (АСГО) реакционную смесь, полученную на стадии (В), можно добавить к кислоте, применяемой на стадии (В), или наоборот.
- 3 023490
Кислота, применяемая на стадии (В), выбрана из группы, состоящей из полимерной смолы на основе сульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, НС1, Н28О4, лимонной кислоты, винной кислоты, уксусной кислоты, хлорида аммония, щавелевой кислоты, фосфорной кислоты и их смесей, предпочтительно, если кислота, применяемая на стадии (В), представляет собой полимерную смолу на основе сульфоновой кислоты.
В случае, если кислоту, применяемую на стадии (В), добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (В), то предпочтительно, если кислоту, применяемую на стадии (В), используют без добавления воды или, по меньшей мере, в виде смеси лишь с небольшим количеством воды, например, в виде газа в случае НС1, без кристаллической воды в случае, например, лимонной или винной кислоты или в виде концентрированной Н2§О4 в случае серной кислоты.
В этом случае содержание воды в кислоте, применяемой на стадии (В), предпочтительно составляет от 0 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0 до 2,5 мас.%, еще более предпочтительно от 0 до 2 мас.%, значения в мас.% указаны в пересчете на полную массу кислоты, применяемой на стадии (В).
Если реакционную смесь, полученную на стадии (В), добавляют к кислоте, применяемой на стадии (В), то кислоту, применяемую на стадии (В), предпочтительно используют в виде смеси с водой и содержание воды в кислоте, применяемой на стадии (В), предпочтительно составляет от 0,5 до 99 мас.%.
Предпочтительно, если на стадии (В) не добавляют воду. Если на стадии (ЛСГО) не добавляют воду, то воду или смесь кислоты, применяемой на стадии (В), с водой можно добавить после проведения стадии (ЛСГО).
Предпочтительно, если количество кислоты, применяемой на стадии (В), составляет от 0,5 до 10, более предпочтительно от 1 до 3, еще более предпочтительно от 1,2 до 2 мол.экв. в случае, если кислотой, применяемой на стадии (В), не является полимерная смола на основе сульфоновой кислоты, тогда как в случае, если кислотой, применяемой на стадии (В), является полимерная смола на основе сульфоновой кислоты, то кислоту, применяемую на стадии (В), используют в таком количестве, что содержание сульфоновых групп, содержащихся в кислоте, применяемой на стадии (В), составляет от 0,5 до 10, более предпочтительно от 1 до 5, еще более предпочтительно от 1,3 до 2 мол.экв., значения в мол.экв. указаны в пересчете на молярное содержание основания, применяемого на стадии (В).
Предпочтительно, если кислоту, применяемую на стадии (В) добавляют в таком количестве, что обеспечивается значение рН, равное от 0 до 7, более предпочтительно от 0,5 до 7, еще более предпочтительно от 1 до 7, особенно предпочтительно от 1 до 4, еще более предпочтительно от 1 до 2.
Полимерной смолой на основе сульфоновой кислоты предпочтительно является кислотная катионообменная смола, более предпочтительно сильно кислотная катионообменная смола, например, такая, как использующаяся в кислотном гетерогенном катализе.
Предпочтительно, если полимерная смола на основе сульфоновой кислоты обладает средней молекулярной массой, равной от 1000 до 1000000 Да; и/или предпочтительно обладает концентрацией кислых центров, составляющей от 1 до 15, более предпочтительно от 1 до 11,6, еще более предпочтительно от 1 до 10, особенно предпочтительно от 1 до 8, еще более предпочтительно от 1 до 7 экв./кг смолы; и/или предпочтительно обладает кислотным числом, равным от 1 до 650, более предпочтительно от 1 до 560, еще более предпочтительно от 1 до 450, особенно предпочтительно от 1 до 350, более предпочтительно от 50 до 650, еще более предпочтительно от 1 до 560, особенно предпочтительно от 50 до 450, еще более предпочтительно от 50 до 350; и/или предпочтительно обладает средним размером частиц, равным от 4 до 800 меш, более предпочтительно от 4 до 400 меш.
Концентрацию кислых центров определяют по методике Маз1ег Тез! Мебюб МТМ 0232, Εάίίίοη 1.4, © Κοίιιη апб Нааз Сотрапу, 1998, в которой содержание летучих веществ в катализаторе определяют по методике Маз1ег Тез! Мебюб МТМ 0126, Εάίίίοη 1.6, © Κοίιιη апб Нааз Сотрапу, 2000.
Кислотное число определяют в соответствии со стандартом ΌΙΝ ΕΝ ΙδΟ 3682. Дополнительная информация о кислотном числе и его взаимосвязи с концентрацией кислых центров приведена в публикации ΒΑδΡ НапбЬисН ЬасЫепесЬтк, Лг1иг Со1бзс1ишб1 апб НапзПоасЫт 81геНЬегдег. УшсеШ/ Уег1ад, 2002, ΙδΒΝ 3-87870-324-4, с!ар1ег 2.3.2.2 (радез 272-273). В соответствии с приведенным в ней описанием концентрация кислых центров, равная 1 экв./кг, соответствует кислотному числу, равному 56, поэтому концентрация кислых центров, равная 4,7 экв./кг, соответствует кислотному числу, равному 263.
Особенно предпочтительно, если полимерная смола на основе сульфоновой кислоты выбрана из группы, состоящей из сульфонированных полистирольных смол, сульфонированных полистирольных смол, сшитых дивинилбензолом и поли(2-акриламидо-2-метил-1-пропансульфоновой кислотой).
Сульфонированные полистирольные смолы, сшитые дивинилбензолом, также называют сополимером дивинилбензола со стиролсульфоновой кислотой.
Одним примером полимерной смолы на основе сульфоновой кислоты является ЛтЬег1уз1® 15 ΌΚΥ.
После добавления кислоты, применяемой на стадии (В), смесь можно профильтровать.
Предпочтительно, если любые летучие компоненты реакционной смеси удаляют путем выпаривания при пониженном давлении.
Любое концентрирование предпочтительно проводят путем перегонки предпочтительно при пони- 4 023490 женном давлении.
Еще более предпочтительно, если реакционную смесь подкисляют, органическую фазу отделяют и концентрируют.
Особенно предпочтительно, если кислота, применяемая на стадии (В), представляет собой полимерную смолу на основе сульфоновой кислоты и растворитель, применяемый на стадии (В) выбирают таким образом, что кислота, применяемая на стадии (В), не растворима в растворителе, применяемом на стадии (В). Таким образом, после подкисления путем добавления полимерной смолы на основе сульфоновой кислоты реакционную смесь можно профильтровать, отфильтровывая при этом смолу, и выделить соединение путем выпаривания растворителя, применяемого на стадии (В). При этом нет необходимости добавлять воду.
Соединение формулы (II) можно очистить по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники, предпочтительно путем кристаллизации или перегонки при пониженном давлении.
Соединение формулы (VI) является известным соединением и его можно получить по известным методикам.
Предпочтительно, если соединение (С1) представляет собой С12 или Вг2, более предпочтительно С12.
Еще более предпочтительно, если соединение (С1) представляет собой С12, К1-РУ и КЗ обозначают С1 и К1 обозначает С1 или СЫ.
Реакцию на стадии (С) можно провести в растворителе, применяемом на стадии (С). Предпочтительно, если растворитель, применяемый на стадии (С), выбран из группы, состоящей из гексана, гептана, дихлорметана, дихлорэтана, хлороформа, тетрахлорид углерода, толуола, ксилола, мезитилена, диоксана, метил-трет-бутилового эфира и их смесей.
Предпочтительно, если растворителем, применяемым на стадии (С), является дихлорметан.
Предпочтительно, если температура проведения реакции на стадии (С) составляет от -78 до 100°С, более предпочтительно от -40 до 40°С, еще более предпочтительно от -25 до 25°С, особенно предпочтительно от -20 до 20°С.
Предпочтительно, если реакцию на стадии (С) проводят при давлении в диапазоне от атмосферного давления до 60 бар, более предпочтительно от атмосферного давления до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 2 бар, особенно предпочтительно при атмосферном давлении.
Предпочтительно, если время проведения реакции на стадии (С) составляет от 1 мин до 24 ч, более предпочтительно от 1 мин до 12 ч, еще более предпочтительно от 1 мин до 6 ч, особенно предпочтительно от 10 мин до 2 ч.
Предпочтительно, если количество соединения (С1) составляет от 0,9 до 10 мол.экв., более предпочтительно от 0,95 до 2 мол.экв., еще более предпочтительно от 0,98 до 1,05 мол.экв. в пересчете на 1 моль соединения формулы (VI).
Предпочтительно, если масса растворителя, применяемого на стадии (С) в 1-100 раз, более предпочтительно в 5-50 раз, еще более предпочтительно в 5-20 раз, особенно предпочтительно в 5-15 раз больше массы соединения формулы (VI).
Предпочтительно, если реакцию на стадии (С) проводят в инертной атмосфере.
После проведения реакции на стадии (С) соединение формулы (IV) можно выделить из реакционной смеси, полученной при проведении реакции на стадии (С), по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники, таким как подкисление, фильтрование, выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывка, сушка, концентрирование, кристаллизация, перегонка и любая их комбинация.
Соединение формулы (IV) также можно не выделять, а использовать в следующей реакции, не выделяя.
Любую органическую фазу необязательно можно сушить предпочтительно над сульфатом магния или сульфатом натрия.
Предпочтительно, если способ дополнительно включает стадию (А), где способ является таким, как определено в настоящем изобретении, также включая все их предпочтительные варианты осуществления; стадию (А) проводят после стадии (В);
стадия (А) включает реакцию на стадии (А) соединения формулы (II), которое было получено на стадии (В), с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (I)
К2 обозначает Щ-С4-алкил.
Формула (I) включает все возможные таутомерные формы соединения формулы (I).
Формула (II) включает все возможные таутомерные формы соединения формулы (II).
Возможными таутомерами соединения формулы (I) являются, в частности, соединение формулы (I- 5 023490
а), соединение формулы (Ι-Ь) и соединение формулы (1-с).
Возможными таутомерами соединения формулы (II) являются, в частности, соединение формулы (ΙΙ-а), соединение формулы (ΙΙ-Ь) и соединение формулы (ΙΙ-с).
Предпочтительно, если К.1 обозначает С1 или ΟΝ.
Более предпочтительно, если соединение (С1) представляет собой С12, Κ1-Ιν и КЗ обозначают С1 и К1 обозначает С1 или СК
Предпочтительно, если К2 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила; более предпочтительно, если К2 обозначает этил или трет-бутил; еще более предпочтительно, если К2 обозначает трет-бутил.
Особенно предпочтительно, если К1 обозначает С1 или СК, и К2 обозначает трет-бутил.
Еще более предпочтительно, если К1 обозначает С1 или СК, К2 обозначает трет-бутил, соединение (С1) представляет собой С12 и Κ1-Ιν и КЗ обозначают С1.
Реакцию на стадии (А) можно провести в растворителе, применяемом на стадии (А). В принципе, можно использовать любой растворитель, который не мешает протеканию реакции и обладает температурой кипения, равной 50°С или выше.
Предпочтительно, если растворитель, применяемый на стадии (А), выбран из группы, состоящей из гексана, гептана, дихлорметана, дихлорэтана, хлороформа, толуола, ксилола, мезитилена, диоксана, Ν,Νди-С1-С4-алкил-С1-С4-монокарбоксамида, ди-С3-С2-алкилсульфоксида и их смесей.
Предпочтительно, если соединение формулы (ΙΙΙ) также выступает в качестве растворителя, применяемого на стадии (А).
Предпочтительно, если соединение формулы (ΙΙΙ) также выступает в качестве растворителя, применяемого на стадии (А), и не используют другой растворитель, применяемый на стадии (А).
Предпочтительно, если температура проведения реакции на стадии (А) составляет от -40 до 180°С, более предпочтительно от 20 до 100°С, еще более предпочтительно от 20 до 150°С, особенно предпочтительно от 30 до 90°С, еще более предпочтительно от 40 до 85°С.
Предпочтительно, если реакцию на стадии (А) проводят при давлении в диапазоне от атмосферного давления до 60 бар, более предпочтительно от атмосферного давления до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 2 бар, особенно предпочтительно при атмосферном давлении.
Предпочтительно, если время проведения реакции на стадии (А) составляет от 5 мин до 48 ч, более предпочтительно от 5 мин до 24 ч, более предпочтительно от 1 до 8 ч, еще более предпочтительно от 1 до З ч.
Предпочтительно, если количество соединения формулы (ΙΙΙ) составляет от 1 до 200 мол.экв., более предпочтительно от 1 до 100 мол.экв., еще более предпочтительно от 1 до 50 мол.экв. в пересчете на 1 моль соединения формулы (ΙΙ).
Предпочтительно, если масса растворителя, применяемого на стадии (А), в 0,1-100 раз, более предпочтительно в 0,1-50 раз, еще более предпочтительно в 0,1-20 раз, особенно предпочтительно в 0,1-10 раз больше массы соединения формулы (ΙΙ).
- 6 023490
Обычно масса растворителя, применяемого на стадии (А), по меньшей мере в 2 или 5 раз больше массы соединения формулы (II), поэтому другими возможными диапазонами количества растворителя являются следующие: предпочтительно в 2-100 раз, более предпочтительно в 2-50 раз, еще более предпочтительно в 2-20 раз, особенно предпочтительно в 2-10 раз больше массы соединения формулы (II); или предпочтительно в 5-100 раз, более предпочтительно в 5-50 раз, еще более предпочтительно в 5-20 раз, особенно предпочтительно в 5-10 раз больше массы соединения формулы (II).
Если соединение формулы (III) не используют в качестве растворителя, то предпочтительно, если количество соединения формулы (III) составляет от 1 до 2 мол.экв., более предпочтительно от 1 до 1,5 мол.экв., еще более предпочтительно от 1,1 до 1,5 мол.экв. в пересчете на 1 моль соединения формулы (II).
Реакцию на стадии (А) можно провести в присутствии кислоты, применяемой на стадии (А).
Предпочтительно, если кислота, применяемая на стадии (А), выбрана из группы, состоящей из полимерной смолы на основе сульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, НС1, Н2§04, лимонной кислоты, винной кислоты, уксусной кислоты, хлорида аммония, щавелевой кислоты, фосфорной кислоты и их смесей, предпочтительно, если кислотой, применяемой на стадии (А), является НС1.
Предпочтительно, если масса кислоты, применяемой на стадии (А), в 0,1-100 раз, более предпочтительно в 0,1-50 раз, еще более предпочтительно в 0,1-20 раз, особенно предпочтительно в 0,1-10 раз больше массы соединения формулы (II).
Кислоту, применяемую на стадии (А), используют без добавления воды или в виде смесей с водой, например в виде водного раствора НС1 или водного раствора Н2§04, или концентрированной Н2§04.
Содержание воды в кислоте, применяемой на стадии (А), предпочтительно составляет от 0 до 99 мас.%, значения в мас.% указаны в пересчете на полную массу кислоты, применяемой на стадии (А).
Предпочтительно, если реакцию на стадии (А) проводят в инертной атмосфере.
После проведения реакции на стадии (А) соединение формулы (I) можно выделить из реакционной смеси, полученной при проведении реакции на стадии (А), по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники, таким как фильтрование, выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывка, сушка, концентрирование, кристаллизация, перегонка и любая их комбинация.
Окрашенные примеси необязательно можно удалить путем обычной известной обработки древесным углем, например, путем обработки реакционной смеси, полученной при проведении реакции на стадии (В) и/или полученной при проведении реакции на стадии (А), древесным углем.
Любую органическую фазу необязательно можно сушить предпочтительно над сульфатом магния или сульфатом натрия.
Предпочтительно, если любые летучие компоненты реакционной смеси удаляют путем выпаривания при пониженном давлении.
Любое концентрирование предпочтительно проводят путем перегонки предпочтительно при пониженном давлении.
Соединение формулы (I) можно очистить предпочтительно путем кристаллизации или перегонки при пониженном давлении.
Стадию (АСГО) проводят после стадии (В) и до стадии (А).
Предпочтительно, если стадию (В), необязательно стадию (АСГО) и затем стадию (А) проводят последовательно без выделения соединения формулы (II).
Предпочтительно, если необязательный растворитель, применяемый на стадии (В), и необязательный растворитель, применяемый на стадии (А), являются одинаковыми.
Более предпочтительно, если стадию (В) и стадию (А) проводят в одном реакторе и необязательный растворитель, применяемый на стадии (В), и необязательный растворитель, применяемый на стадии (А), являются одинаковыми.
Предпочтительно, если стадию (С) и стадию (В) проводят последовательно без выделения соединения формулы (IV).
Предпочтительно, если необязательный растворитель, применяемый на стадии (С), и необязательный растворитель, применяемый на стадии (В), являются одинаковыми.
Более предпочтительно, если стадию (С) и стадию (В) проводят в одном реакторе и необязательный растворитель, применяеемый на стадии (С), и необязательный растворитель, применяемый на стадии (В), являются одинаковыми.
Предпочтительно, если стадию (С), стадию (В) и стадию (А) проводят последовательно без выделения соединений формул (IV) и (II).
Предпочтительно, если необязательный растворитель, применяемый на стадии (С), необязательный растворитель, применяемый на стадии (В), и необязательный растворитель, применяемый на стадии (А), являются одинаковыми.
Более предпочтительно, если стадию (С), стадию (В) и стадию (А) проводят в одном реакторе и необязательный растворитель, применяемый на стадии (С), необязательный растворитель, применяемый на стадии (В), и необязательный растворитель, применяемый на стадии (А), являются одинаковыми.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (АСГО) проводят после стадии (В), выделяют соединение формулы (II) и затем проводят стадию (А), растворителем, применяемым на ста- 7 023490 дии (А). является соединение формулы (III); более предпочтительно, если кислота, применяемая на стадии (В), представляет собой полимерную смолу на основе сульфоновой кислоты и растворитель, применяемый на стадии (В), выбирают таким образом, что кислота, применяемая на стадии (В), не растворима в растворителе, применяемом на стадии (В).
Каждую из стадий (С), (В), (А) и необязательную стадию (АСГО) можно провести последовательно в проточном реакторе. Стадии (С) и (В) или стадии (С), (В), (А) и необязательную стадию (АСГО) также можно провести последовательно и без перерывов в проточном реакторе без выделения какого-либо промежуточного продукта.
Подходящие проточные реакторы известны в данной области техники, отсутствуют особые требования, предъявляемые к проточному реактору, подходящему для непрерывного проведения любой из стадий (С), (В) или (А).
В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, не требуется обязательное использование полученных из металлов оснований. Способ обеспечивает получение соединений формул (I) и (II) с высоким выходом и высокой чистотой, соединения обладают ярким белым цветом. После проведения реакции соединение формулы (II) можно выделить простым путем, в частности, в смеси органической и водной фазы происходит быстрое и явное разделение двух фаз, что существенно облегчает выделение. Другой простой методикой выделения соединений является добавление кислоты, предпочтительно нерастворимой полимерной смолы на основе сульфоновой кислоты, фильтрование и выпаривание растворителя, при этом можно не использовать воду.
Способ не приводит к вредному воздействию на окружающую среду; в нем не используют токсичные вещества.
Другим преимуществом является тот факт, что раскрытые способы можно осуществлять при температуре намного выше -78°С, которую обычно используют в методиках, в которых ядро С6 соединения формулы (I) образуется при реакции предшественника С4 с производным эфира уксусной кислоты, например при альдольной конденсации и аналогичных реакциях.
Другими преимуществами реакции на стадии (А) являются побочные продукты: в качестве побочных продуктов образуются только диоксид углерода и ацетон, поэтому реакция на стадии (А) является экологически благоприятной методикой. Ацетон даже можно выделить и использовать для других целей.
В νθ 01/72706 А в примерах 1.4 и 1.5 раскрыт способ, включающий 6 стадий, начиная с получения исходного структурного блока С2, который можно использовать для получения соединения формулы (I), которое является предшественником БГА: 1) хлоруксусную кислоту превращают в ее хлорангидрид, затем 2) вводят в реакцию с кислотой Мельдрума, затем 3) путем гидролиза превращают в соответствующее производное масляной кислоты, затем 4) повторно превращают в хлорангидрид кислоты, 5) повторно вводят в реакцию с кислотой Мельдрума и в заключение 6) путем этерификации превращают в соответствующее производное соединения формулы (I). Требуется по 2 экв. кислоты Мельдрума, хлора, основания и спирта.
Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, обеспечивает получение соединения формулы (I), которое является предшественником БГА, по 4-стадийной методике: 1) уксусную кислоту превращают в дикетен, 2) дикетен с помощью С12 превращают в производное хлорангидрида хлорированной масляной кислоты, затем 3) вводят в реакцию с кислотой Мельдрума и в заключение 4) путем этерификации превращают в соединение формулы (I). Требуется только по 1 экв. кислоты Мельдрума, хлора, основания и спирта.
Кроме того, в отличие от способа, представленного в νθ 01/72706 А на схеме 2 или на его стадии Ь), описанной в п.8 формулы изобретения, не требуются основания, образованные из магния или лития.
Кроме того, хлорирующим реагентом, использующимся в настоящем изобретении, является С12, который является недорогим по сравнению с оксалилхлоридом, тионилхлоридом или РС15, которые раскрыты в качестве возможных хлорирующих реагентов в νθ 01/72706 А, стр. 8. На стадии добавления хлора к предшественнику не образуются отходы или побочные продукты, такие как СО2, СО, §О2, 8О3 или производные фосфора.
Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, обеспечивает последовательное проведение реакции на стадии (С) и реакции на стадии (В) без выделения промежуточного соединения формулы (IV), две реакции можно провести в одном и том же растворителе и даже в одном реакторе.
Можно легко использовать непрерывный режим проведения реакции.
Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, обеспечивает получение ярких белых твердых веществ с высоким выходом, твердые вещества получают в виде суспензий, которые обладают хорошими характеристиками фильтрования.
В отличие от νθ 01/72706 А не образуется промежуточная свободная кислота, которая по своей природе обладает повышенной растворимостью в воде, что затрудняет ее выделение из органической фазы, использующейся в реакции. В способе, раскрытом в νθ 01/72706 в примерах 1.4 и 1.5 и на схеме 1, в качестве исходного вещества используют свободную С2-карбоновую кислоту и другую свободную С4-карбоновую кислоту выделяют в виде промежуточного продукта.
- 8 023490
Примеры
Список аббревиатур и исходных веществ.
АтЬег1ук1 15® ΌΚΥ СА8 39389-20-3; сополимер дивинилбензола со стиролсульфоновой кислотой, сильно кислая катионообменная смола, использующаяся в кислотном гетерогенном катализе, является подходящим для катализа в неводной среде и обладает концентрацией кислых центров, равной по меньшей мере 4,7 экв./кг. АтЬег1ук1 15® ΌΚΥ является продуктом, выпускающимся фирмой Ко Вт апй Наак, и его использовали в соответствии со спецификациями, опубликованными в августе 2005 г.
ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен,
ДМАП - Ы,П-диметил-4-пириди намин,
ТМЭДА - тетраметилэтилендиамин, экв. - эквивалент(ы).
Пример 1а.
К раствору соединения формулы (VI) (5,25 г, 62,4 ммоль) в дихлорметане (50 мл), обладающему температурой, равной -15°С, при -15°С в течение 30 мин добавляли С12 (4,43 г, 62,4 ммоль). Образовывался раствор соединения формулы
Затем этот раствор соединения формулы (1) в течение 45 мин добавляли к смеси, содержащей соединение формулы (V) (9 г, 62,4 ммоль), ΝΕ13 (12,65 г, 124,9 ммоль) и дихлорметан (50 мл), обладающей температурой, равной -15°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли АтЬег1ук1® 15 ΌΚΥ (18 г) и охлаждение реакционной смесей прекращали и ей давали нагреться до комнатной температуры. АтЬег1ук1® 15 ΌΚΥ отфильтровывали и к фильтрату добавляли водный раствор НС1 (1М раствор, 100 мл). Фазы разделяли, органическую фазу сушили над Ν;·ι28Ο4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали соединение формулы (2) в виде твердого вещества (15,1 г, 92%).
'Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, СЭС13): (1,75 (к, 6Н), 4,26 (к, 2Н), 4,29 (к, 2Н), 14,8 (к, 1Н).
Пример 1Ь.
К раствору соединения формулы (VI) (17,5 г, 0,21 моль) в дихлорметане (90 мл) при -15°С в течение 120 мин добавляли С12 (14,76 г, 0,21 моль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 45 мин. Образовывался раствор соединения формулы (1). Затем к этому раствору соединения формулы (1) в течение 60 мин добавляли смесь, содержащую соединение формулы (V) (30 г, 0,21 моль), ΝΕΐ3 (42,13 г, 0,42 моль) и дихлорметан (100 мл), обладающую температурой, равной -15°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 16 ч. Реакционную смесь при комнатной температуре подкисляли с помощью НС1 (1М раствор, 100 мл) и получали темно-коричневую смесь. Невозможно было однозначно распознать 2 фазы, поэтому разделение фаз проводили, исходя из рассчитанных предполагаемых объемов ожидаемых фаз. Фазы разделяли, органическую фазу 3 раза экстрагировали и сушили над Ν;·ι28Ο.·|. Твердые вещества отфильтровывали, фильтрование происходило медленно. Оставшийся растворитель удаляли в вакууме и получали соединение формулы (2) в виде темно-коричневого твердого вещества (52,2 г, 96%).
Пример 1с.
К раствору соединения формулы (VI) (5,25 г, 62,4 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при -15°С в течение 35 мин добавляли С12 (4,43 г, 62,4 ммоль). Образовывался раствор соединения формулы (1). Затем этот раствор соединения формулы (1) при -15°С в течение 60 мин добавляли к смеси, содержащей соединение формулы (V) (9 г, 62,4 ммоль), ΝΕΐ3 (12,65 г, 124,9 ммоль) и дихлорметан (54 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. Добавляли АтЬег1ук1® 15 ΌΚΥ (18 г) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. АтЬег1ук1® 15 ΌΚΥ отфильтровывали; реакционную смесь фильтровали через целит® и в заключение концентрировали досуха и получали соединение формулы (2) в виде твердого вещества (14,2 г, 87%).
Пример 1й.
К раствору соединения формулы (VI) (10,5 г, 0,13 моль) в дихлорметане (108 мл) при -20°С в течение 105 мин добавляли С12 (8,86 г, 0,13 моль). Образовывался раствор соединения формулы (1). Затем этот раствор соединения формулы (1) при -15°С в течение 90 мин добавляли к смеси, содержащей соеди- 9 023490 нение формулы (V) (18 г, 0,13 моль), ΝΕΐ3 (25,28 г, 0,25 моль) и дихлорметан (110 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 2,5 ч. Добавляли АтЬег1у51® 15 ΌΚΥ (32 г) и перемешивание продолжали при 0°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через диоксид кремния; затем при 2°С подкисляли с помощью НС1 (1М раствор, 150 мл). Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл) и объединенные органические фазы сушили над Να28Ο.·|. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали соединение формулы (2) в виде твердого вещества (28,3 г, 86%).
Пример 1е.
К раствору соединения формулы (VI) (7,87 г, 0,09 моль) в дихлорметане (77 мл) при -15°С в течение 60 мин добавляли С12 (6,44 г, 0,09 моль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 75 мин. Образовывался раствор соединения формулы (1). Затем к этому раствору соединения формулы (1) в течение 60 мин добавляли смесь, содержащую соединение формулы (V) (10,8 г, 0,07 моль), ΝΕΐ3 (16,68 г, 0,16 моль) и дихлорметан (80 мл), обладающую температурой, равной -15°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 16 ч. Реакционную смесь при 5°С подкисляли до рН 1 газообразным НС1 (6 г) и получали желто-коричневую реакционную смесь. Добавляли воду (120 мл) и фазы разделяли и сушили над Να28Ο4. Растворитель удаляли в вакууме и получали соединение формулы (2) в виде желтого твердого вещества (19,7 г, 80%).
Пример 1£.
К раствору соединения формулы (VI) (7,87 г, 0,09 моль) в дихлорметане (77 мл) при -15°С в течение 60 мин добавляли С12 (6,44 г, 0,09 моль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 75 мин. Образовывался раствор соединения формулы (1). Затем к этому раствору соединения формулы (1) в течение 60 мин добавляли смесь, содержащую соединение формулы (V) (10,8 г, 0,07 моль), ΝΕΐ3 (16,68 г, 0,16 моль) и дихлорметан (80 мл), обладающую температурой, равной -15°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 16 ч. Реакционную смесь при 5°С подкисляли до рН 1 концентрированной Н2§04 (13,3 г) и получали желто-коричневую смесь. Добавляли воду (120 мл) и фазы разделяли и сушили над Να28Ο4. Растворитель удаляли в вакууме и получали соединение формулы (2) в виде коричневого твердого вещества (16,3 г, 66%).
Пример 1д.
К раствору соединения формулы (VI) (39,4 г, 0,469 моль) в дихлорметане (340 мл) при -15°С в течение 120 мин добавляли С12 (33,3 г, 469 моль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 180 мин. Образовывался раствор соединения формулы (1). Затем к этому раствору соединения формулы (1) в течение 120 мин добавляли смесь, содержащую соединение формулы (V) (52 г, 0,361 моль), ТМЭДА (83,9 г, 0,722 моль) и дихлорметан (340 мл), обладающую температурой, равной -5°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 4 ч. Реакционную смесь при 5°С переносили в водный раствор НС1 (5 мас.% НС1 в пересчете на полную массу водного раствора НС1, 658 г) и получали желтокоричневую смесь, обладающую значением рН ниже 2. После разделения фаз растворитель удаляли в вакууме и получали соединение формулы (2) в виде коричневого твердого вещества, обладающего чистотой, равной 80% (101 г, выход 86%).
Пример 2а.
Смесь соединения формулы (2) (7,5 г, 28,3 ммоль), полученного в соответствии с примером 1, и трет-бутанола (75 мл, 0,81 моль) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5
ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через диоксид кремния и концентрировали при пониженном давлении и получали соединение формулы (3) (6,4 г, 96%).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): соотношение енольная форма (еф)/кето-форма (кф) = 86:14 (площадь:площадь); δ 1,48 (5, 9Н-еф), 1,49 (5, 9Н-кф), 3,31 (5, 2Н-еф), 3,49 (5, 2Н-кф), 3,92 (5, 2Н-кф), 4,06 (5, 2Н-еф), 4,20 (5, 2Н-кф), 5,97 (5, 1Н-еф).
Пример 2Ь.
Смесь соединения формулы (2) (5,2 г, 19,8 ммоль), полученного в соответствии с примером 1, и трет-бутанола (52 мл, 0,55 моль) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали соединение формулы (3) (4,5 г, 97%).
Пример 2с.
Смесь соединения формулы (2) (20 г, 76 ммоль), полученного в соответствии с примером 1, третбутанола (56 г, 0,76 моль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,66 г, 4 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 3,5 ч. Полученную реакционную смесь растворяли в ДХМ (дихлорметан) (150 мл) и промывали водой (150 мл). Органическую фазу смешивали с водой (150 мл), добавляли водный раствор ΝαΟΗ (25% мас./мас.) до установления значения рН, равного 8,0-9,0, после разделения фаз добавляли
- 10 023490
0,5н. водный раствор НС1 до установления значения рН, равного 2,5-3,5, и смесь концентрировали при пониженном давлении и получали соединение формулы (3) (14 г, выход 63%).

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (II)
    К1 обозначает С1, Вг и СИ;
    способ включает стадию (С) и стадию (В);
    стадию (В) проводят после стадии (С);
    стадия (С) включает реакцию соединения формулы (VI) с соединением (С1) с получением соединения формулы (IV) соединение (С1) выбрано из группы, состоящей из С12, Вг2 и С1Вг;
    стадия (В) включает реакцию соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) в присутствии основания (В')
    К1-Ш и КЗ являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга обозначают С1 или Вг; основание (В') выбрано из группы, состоящей из Ν(Κ4)(Κ5)Κ6, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, пиридина, пиридина, замещенного 1 или 2 независимо выбранными одинаковыми или разными С1-С2-алкильными остатками, И,И-диметил-4-пиридинамина, морфолина, 4метилморфолина, 1-метилпиперидина, имидазола, бензимидазола, 2-метилимидазола, 4-метилимидазола, 2-этилимидазола, 2-этил-4-метилимидазола, 2-изопропилимидазола, 2-фенилимидазола, 4фенилимидазола, пиколина, и их смесей;
    К4, К5, К6 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С15-алкила, С5-С6-циклоалкила, (С(К16)К17)тИ(К12)К13 и фенила, при условии, что по меньшей мере один из остатков К4, К5 или К6 не обозначает Н;
    К12 и К13 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга обозначают Н или С1С15-алкил;
    т равно 2, 3, 4, 5 или 6;
    К16 и К17 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила;
    при условии, что если К1 в формуле (II) обозначает СИ, то стадия (В) дополнительно включает реакцию (В-абб) продукта реакции на стадии (В) с соединением (В1);
    соединение (В1) выбрано из группы, состоящей из ИаСИ, КСИ, δί(Κ9)(Κ10)(Κ11)ΟΝ, НСИ, тетрабутиламмонийцианида, 1-цианобензотриазола и триселендицианида и их смесей;
    К9, К10 и К11 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из С1-С4-алкила и фенила.
  2. 2. Способ по п.1, в котором К1-Ш и К3 являются одинаковыми и обозначают С1 или Вг.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором
    К4, К5, К6 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из циклогексила, фенила, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, вторбутила, трет-бутила и (СН2)тИ(К12)К13;
    К12 и К13 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила;
    т равно 2, 3 или 4.
  4. 4. Способ по п.1 или 2, в котором основание (В') выбрано из группы, состоящей из ΝΕΐ3, тетраметилэтилендиамина и И,И-диметил-4- 11 023490 пиридинамина и их смесей.
  5. 5. Способ по пп.1-4, в котором К.9, К10 и К11 являются одинаковыми и выбраны из числа С1-С4алкилов.
  6. 6. Способ по пп.1-5, в котором соединение (В1) представляет собой ЫаСЫ или КСЫ.
  7. 7. Способ по пп.1-6, в котором реакцию на стадии (В) проводят в растворителе (В), выбранном из группы, состоящей из гексанов, гептанов, дихлорметана, дихлорэтана, хлороформа, тетрахлорида углерода, толуола, ксилола, мезитилена, диоксана, метил-трет-бутилового эфира и их смесей.
  8. 8. Способ по пп. 1 -7, в котором соединение (С1) представляет собой С12 или Вг2.
  9. 9. Способ по пп.1-8, в котором реакцию на стадии (С) проводят в растворителе (С), выбранном из группы, состоящей из гексана, гептана, дихлорметана, дихлорэтана, хлороформа, тетрахлорида углерода, толуола, ксилола, мезитилена, диоксана, метил-трет-бутилового эфира и их смесей.
  10. 10. Способ по пп.1-9, в котором соединение (С1) представляет собой С12, К1-1У и КЗ обозначают С1 и К1 обозначает С1 или СЫ.
  11. 11. Способ по пп.1-9, в котором способ дополнительно включает стадию (А); стадию (А) проводят после стадии (В);
    стадия (А) включает реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (I)
EA201301110A 2011-04-01 2012-03-29 Получение 3,5-диоксогексаноата в 2 стадии EA023490B1 (ru)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161470548P 2011-04-01 2011-04-01
EP11002723 2011-04-01
US201161472820P 2011-04-07 2011-04-07
EP11002922 2011-04-07
US201161526307P 2011-08-23 2011-08-23
US201161526321P 2011-08-23 2011-08-23
EP11006872 2011-08-23
EP11006862 2011-08-23
EP11007606 2011-09-19
EP11007605 2011-09-19
EP12150868 2012-01-12
EP12150867 2012-01-12
PCT/EP2012/055581 WO2012130919A1 (en) 2011-04-01 2012-03-29 Preparation of 3,5-dioxo hexanoate ester in two steps

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301110A1 EA201301110A1 (ru) 2014-04-30
EA023490B1 true EA023490B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=46929511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301110A EA023490B1 (ru) 2011-04-01 2012-03-29 Получение 3,5-диоксогексаноата в 2 стадии

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8859786B2 (ru)
EP (1) EP2694490B1 (ru)
JP (1) JP5960243B2 (ru)
KR (1) KR101778345B1 (ru)
CN (1) CN103476763B (ru)
CA (2) CA2987775C (ru)
EA (1) EA023490B1 (ru)
ES (1) ES2669574T3 (ru)
HK (1) HK1188774A1 (ru)
IL (1) IL228519A (ru)
MX (1) MX337105B (ru)
TW (2) TW201245171A (ru)
WO (2) WO2012130920A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5960243B2 (ja) * 2011-04-01 2016-08-02 ロンザ リミテッドＬｏｎｚａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ２工程での３，５−ジオキソヘキサン酸エステルの製造

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3666793A (en) * 1968-04-24 1972-05-30 Lonza Ag Process for the production of {65 -chloroacetoacetic acid esters
WO2001072706A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-04 Biocon India Limited Synthesis of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
EP1609793A1 (en) * 2003-03-24 2005-12-28 ACS DOBFAR S.p.A. Novel crystal of 7- 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-hydroxyiminoa cetamido-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) and method for preparation thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN151753B (ru) * 1980-04-02 1983-07-23 Lonza Ag
DE3741509A1 (de) 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
JPH0484893A (ja) * 1990-07-27 1992-03-18 Chisso Corp 光学活性１，３―ジオキサン誘導体
DK1619191T3 (da) 1998-08-05 2011-01-31 Kaneka Corp Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 2-[6-hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]-eddikesyre-derivater
DE10208007A1 (de) 2002-02-26 2003-09-18 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur Herstellung von Alkoholen aus Substraten mittels Oxidoreduktasen, Zweiphasensystem umfassend eine wässrige Phase und eine organische Phase sowie Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
WO2005054207A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pyrimidine derivatives
JP5960243B2 (ja) * 2011-04-01 2016-08-02 ロンザ リミテッドＬｏｎｚａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ２工程での３，５−ジオキソヘキサン酸エステルの製造

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3666793A (en) * 1968-04-24 1972-05-30 Lonza Ag Process for the production of {65 -chloroacetoacetic acid esters
WO2001072706A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-04 Biocon India Limited Synthesis of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
EP1609793A1 (en) * 2003-03-24 2005-12-28 ACS DOBFAR S.p.A. Novel crystal of 7- 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-hydroxyiminoa cetamido-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) and method for preparation thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROWER P.L. ET AL.: "THE SYNTHESIS OF (4R-CIS)-1,1-DIMETHYLETHYL-6-CYANOMETHYL-2,2-DIMETHYL-1,3-DIOXANE-4-ACETATE, A KEY INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF CI-981, A HIGHLY POTENT, TISSUE SELECTIVE INHIBITOR OF HMG-COA REDUCTASE", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 33, no. 17, 21 April 1992 (1992-04-21), pages 2279-2282, XP000608146, ISSN: 0040-4039, DOI: DOI:10.1016/S0040-4039(00)74189-X the whole document *
WOLBERG M. ET AL.: "BIOCATALYTIC REDUCTION OF BETA-DELTA-DIKETO ESTERS: A HIGHLY STEREOSELECTIVE APPROACH TO ALL FOUR STEREOISOMERS OF A CHLORINATED BETA,DELTA-DIHYDROXY HEXANOATE", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, WILEY - V C H VERLAG GMBH & CO. KGAA, WEINHEIM, DE, vol. 7, no. 21, 1 January 2001 (2001-01-01), pages 4562-4571, XP001098851, ISSN: 0947-6539, DOI: DOI:10.1002/1521-3765(20011105)7:213.0.CO;2-4 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
IL228519A0 (en) 2013-12-31
CN103476763A (zh) 2013-12-25
CA2987775A1 (en) 2012-10-04
CA2987775C (en) 2019-01-08
TW201247640A (en) 2012-12-01
US9296718B2 (en) 2016-03-29
WO2012130920A1 (en) 2012-10-04
TWI551592B (zh) 2016-10-01
KR101778345B1 (ko) 2017-09-13
US8859786B2 (en) 2014-10-14
WO2012130919A1 (en) 2012-10-04
KR20140034175A (ko) 2014-03-19
US20140371451A1 (en) 2014-12-18
ES2669574T3 (es) 2018-05-28
US20140024842A1 (en) 2014-01-23
MX337105B (es) 2016-02-09
CA2830134A1 (en) 2012-10-04
CA2830134C (en) 2018-03-06
JP2014522377A (ja) 2014-09-04
EA201301110A1 (ru) 2014-04-30
TW201245171A (en) 2012-11-16
EP2694490A1 (en) 2014-02-12
HK1188774A1 (zh) 2014-05-16
IL228519A (en) 2015-08-31
CN103476763B (zh) 2016-02-03
JP5960243B2 (ja) 2016-08-02
MX2013011200A (es) 2014-03-12
EP2694490B1 (en) 2018-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Adibi et al. Iron (III) trifluoroacetate and trifluoromethanesulfonate: Recyclable Lewis acid catalysts for one-pot synthesis of 3, 4-dihydropyrimidinones or their sulfur analogues and 1, 4-dihydropyridines via solvent-free Biginelli and Hantzsch condensation protocols
CN111511357B (zh) 用于制备他品洛夫的方法
Saidalimu et al. Successive C–C bond cleavage, fluorination, trifluoromethylthio-and pentafluorophenylthiolation under metal-free conditions to provide compounds with dual fluoro-functionalization
EP3218351B1 (en) A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377
JP5266010B2 (ja) ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾール誘導体のスルホン酸塩化合物
KR20170129191A (ko) (4s)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴의 생성 방법
EA023490B1 (ru) Получение 3,5-диоксогексаноата в 2 стадии
CN106518865B (zh) 一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法
EP3658537A1 (en) Process for the preparation of glycopyrrolate tosylate
US5446166A (en) Preparation of pyrrol and oxazole compounds: formation of porphyrins and C-acyl-α-amino acid esters therefrom
KR101318092B1 (ko) 페닐 2-피리미디닐 케톤의 제조 방법 및 이의 신규 중간체
WO2017091453A1 (en) Novel processes for making substituted quinazoline compounds using hydrogen bonding catalysts
CA3126742A1 (en) Method for preparation of 1,4-sorbitan in aqueous medium
RU2069660C1 (ru) Способ получения производных 4-аминопиридина
CN117164462B (zh) 一种二芳基甲烷类化合物及其制备方法和应用
RU2686489C1 (ru) Способ получения α-диазокарбонильных соединений в водной среде
JP7117796B2 (ja) 化合物並びにブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）の中間体及び原薬の合成におけるその用途
JP4586116B2 (ja) ヒドロキシメチル化化合物の製法
CN104098537A (zh) 制备他汀类化合物的内酯化方法
WO2007086559A1 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
JP2007238524A (ja) １置換コハク酸イミドの製造方法
JPH0625091A (ja) β−ケトエステルの製法
JPS62158283A (ja) １Ｈ−ピラゾロ〔３，２−ｃ〕−１，２，４−トリアゾ−ル−７−カルボキシレ−ト系化合物の製造方法
JPH1149720A (ja) アズレン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU