KR20170129191A - (4s)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴의 생성 방법 - Google Patents

(4s)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴의 생성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴을 생성하기 위한 신규하고 개선된 방법 및 화학식 (I)의 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴의 결정 형태 (A)의 생성 및 용도에 관한 것이다.

Description

(4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴의 생성 방법
본 발명은 약제의 생성에서 사용되는 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴 및 그의 결정 형태 (A)의 생성하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
화합물 (4S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴은 WO 2009/080199 A1로부터 공지되어 있으며, 화학식 (I)에 대응한다:
Figure pct00001
.
화학식 (I)의 화합물은 인간 호중구 엘라스타제(HNE, hNE)로서도 알려진 인간 백혈구 엘라스타제(HLE, EC 3.4.21.37)의 저해제이다. 인간 백혈구 엘라스타제는 세린 프로테아제의 패밀리에 속한다. 단백질 분해 효소는 다형핵 백혈구(PMN 백혈구)의 아주르호성(azurophilic) 과립에서 발견된다. 세포내 엘라스타제는 식균작용을 통해 취해지는 외래 입자를 파괴함으로써 병원균에 대한 방어에서 중요한 역할을 한다. 활성화된 호중구 세포는 과립으로부터 호중구 세포막의 외부에 남아있는 유리 HNE의 일부(막-결합 HNE)인 세포외 공간(세포외 HNE) 내로 HNE를 방출한다. 고도로 활성인 효소는 다수의 결합조직 단백질, 예컨대 단백질 엘라스틴, 콜라겐 및 피브로넥틴을 파괴할 수 있다. 엘라스틴은 폐에서 그리고 동맥에서와 같이 고탄성을 나타내는 모든 조직 유형에서 고농도로 생긴다. 다수의 병리학적 과정(예컨대 조직 손상)에서, HNE는 조직 파괴 및 리모델링에서 어떤 역할을 한다. 더 나아가, HNE는 염증 과정에서 중요한 조절제이다. 예를 들어, HNE는 인터류킨-8(IL-8)의 고조된 유전자 발현을 유도한다.
따라서, HNE는 유래 및/또는 진행이 염증 발생 및/또는 증식적 및 비대성 조직 및 혈관 리모델링과 관련되는 다수의 질병, 손상 및 병리학적 변경에서 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다. 이들은 특히 폐 또는 심혈관계에 대한 질환 및/또는 손상이 있을 수 있거나, 또는 패혈증, 암 질병 또는 다른 염증 질환을 수반할 수 있다. HNE 저해제는 특히 폐 및 심혈관계의 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용된다.
WO 2009/080199 A1에서, 가장 가까운 선행기술로서 여겨지는 화학식 (I)의 화합물의 생성을 위한 방법이 또한 기재되어 있다. 이 경우에, 3-플루오로-4-메틸벤조나이트릴로부터 시작해서, 표적 화합물 (I)은 이론치의 4.45% 총 수율로 10단계로 생성된다. 화합물은 비정질 고체로서 크로마토그래피 분획의 농도에 의해 얻어지며; 정해진 결정 형태를 확립하기 위한 최종 단계의 정해진 결정화 방법은 아직 기재되어 있지 않다.
다음의 반응식은 WO 2009/080199 A1에서 수행되는 중간 단계를 상세하게 나타낸다.
반응식 1
Figure pct00002
상기 도시한 반응식은 다음과 같이 WO 2009/080199 A1에 기재되어 있다: 반응식 6 및 실시예 1A, 2A 방법 B, 3A 방법 B 및 4A 방법 B에서 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (III), (IV) 및 (V)의 화합물을 통해 화학식 (VI)의 화합물까지의 반응 순서; 및 반응식 1 및 실시예 3 및 4에서 화학식 (VI)의 화합물로부터 화학식 (IX)의 화합물을 통해 화학식 (X)의 화합물까지의 반응 순서; 및 반응식 2 및 실시예 5A, 5 및 6에서 화학식 (X)로부터 화학식 (XI) 및 (XII)의 화합물을 통해 화학식 (XIII)의 화합물까지의 반응 순서. 화학식 (I)의 화합물의 합성은 실시예 33 방법 B에 기재되어 있다.
거울상체 (IX)의 분리를 위해 1회의 카이랄 크로마토그래피 단계와 함께 4회의 크로마토그래피 정제가 사용된다.
WO 2009/080199 A1로부터 알려진 이 방법은 반응의 관리에서 다양한 문제점을 갖는데, 기술적 규모로 화학식 (I)의 화합물의 생성 동안 특히 바람직하지 않은 효과를 가진다.
이론치의 대략 4.45%에서의 전체 수율은 매우 낮다. 다수의 단계는 매우 높은 희석 및 매우 높은 시약 잉여가 생긴다. 따라서, 특히, 이 합성에서 중요한 역할을 하는 4-폼일-3-(메틸설폰일)벤조나이트릴(VI)의 나이트릴-알데하이드 중간체의 생성하기 위한 순서는 미시경제적 견지로부터 허용될 수 없다.
WO 2009/080199 A1에 따른 합성에서, 화학식 (IX)의 라세미 알릴 에스터는 거울상체 내로 카이랄 크로마토그래피에 의해 분리되고, S-거울상체(X)는 35% 수율로 단리되었다. 라세미체의 이러한 크로마토그래피 분리는 매우 비용이 들고, 시간 집약적이며, 따라서 큰 기술적 규모로 합성하는데 불리하다.
더 나아가, WO 2009/080199에 기재된 바와 같은 이 방법은 한편으로는 매우 비싼 시약, 예컨대 트라이플루오르아세트산 무수물 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)가 사용되기 때문에 기술적 규모로 전달될 수 없다. 트라이플루오르아세트산 무수물은 화학식 (XII)의 화합물을 화학식 (XIII)의 화합물로 전환하는 데 사용되고, HATU은 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물로 전환하는 데 사용된다. 기술적 규모에 대한 공정 중 어떤 것도 임의의 독성 시약의 사용을 허용하지 않는다. 이는 그 자체로는 불리하며, 더 나아가 이들 독성 물질은 조절적 이유에 기반하여 생성물에서 최대로 허용 가능한 한계 미만까지 최종 생성물 (I)로부터 제거되어야 하는데, 이는 추가적인 비용을 의미한다. 이는 특히 합성 순서에서 마지막 단계로서 5배 과량으로 요오드화 메틸에 의한 알킬화를 위한 것인데, 이는 발암성으로 인식되는 알킬화시약 요오드화메틸이 완전히 정제된다는 것을 보장하여야 하기 때문이다. 벤조트라이아졸, 예컨대 HATU의 사용은 또한 독성의 이유로 큰 기술적 규모로 금지된다. 게다가, 다수의 중간체 크로마토그래피 정제는 WO 2009/080199에 기재된 방법에 따라 수행되는데, 이는 일반적으로 매우 비용 집약적이다. 따라서, 높은 전반적 수율로, 낮은 생산 비용 및 고순도로 재현 가능한 방식으로 그리고 물질이 임상 시험에서 그리고 이후의 공인된 기록물에 대해 사용될 수 있도록 따라야 될 모든 규제 사항을 충족시키는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 실행 가능한 큰 기술적 규모 합성에 대한 필요가 있다. 또한 원치않는 거울상체를 이성질화하고 얻어진 라세미체를 상기 공정에 대해 다시 한번 복귀시키는 것이 유리하다.
놀랍게도, 앞서 언급한 사항을 충족시키는 화학식 (I)의 화합물을 생성하기 위한 현재 매우 효율적인 방법이 발견되었다. 본 발명에 따른 새로운 방법(방법 변형 (A))은 중간체의 크로마토그래피 정제 없이 이론적 전체 수율의 17% 초과로 8단계로 표적 화합물 (I)을 제공한다(이하의 반응식 7, 2 및 3 참조). 본 발명에 따른 방법의 대안의 방법 변형 (B)(이하의 반응식 7, 4, 5 및 6 참조)는 마찬가지로 전체 수율이 이하에 기재하는 바와 같이 반응 관리에 의존하는 중간체의 크로마토그래피 정제 없이 9 단계로 표적 화합물 (I)을 제공한다.
본 발명의 대상은 하기 단계들을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 생성 방법이다:
Figure pct00003
하기 화학식 (IX)의 화합물을
Figure pct00004
a-1) 메틸화제 및 염기의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00005
이어서,
a-2) 팔라듐 촉매 및 2차 아민 염기의 존재 하에서 화학식 (XVI)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (XXVI)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00006
(여기서 R1은 메틸을 나타냄),
또는
b-1) 이를 팔라듐 촉매 및 2차 아민 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 (XXVI)의 화합물을 형성하는 단계(이때, R1은 수소를 나타냄);
이어서,
c) 화학식 (XXVI)의 화합물(R1은 수소 또는 메틸을 나타냄)을 키나(cinchona) 알칼로이드 및 용매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 (XXVIII) 및 (XXIX)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00007
(여기서 화학식 (XXVIII)에서 그리고 화학식 (XXIX)에서 R1은 수소를 나타내거나, 또는 화학식 (XXVIII)에서 그리고 화학식 (XXIX)에서 R1은 메틸을 나타냄); 이어서,
d) 화학식 (XXVIII)의 화합물을 단리시키는 단계; 이어서
e) 강산의 존재 하에서 하기 화학식 (XXVIII)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (XXVII)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00008
(여기서 R1은 수소 또는 메틸을 나타냄); 이어서,
b-2) 화학식 (XXVII)의 화합물에서 R1이 수소를 나타내는 경우에, 할로겐화알릴 또는 설포네이트 및 염기의 존재 하에 화학식 (XXVII)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (X)의 화합물을 형성하는 단계
Figure pct00009
b-3) 메틸화제 및 염기의 존재 하에 화학식 (X)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (XXIII)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00010
이어서,
b-4) 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화학식 (XXIII)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (XXVII)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00011
(여기서, R1은 메틸을 나타낸다); 이어서,
f) 화학식 (XXVII)의 화합물(여기서, R1은 메틸을 나타냄)을 활성화 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (XIX)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00012
이어서,
g) 화학식 (XIX)의 화합물을 탈수화제의 존재 하에 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계;
및 필요하다면 반응 단계 c) 후에 하기 화학식 (XXIX)의 화합물을 단리시키고:
Figure pct00013
(여기서 R1은 수소를 나타냄), 강산의 존재 하에 단계 e)에 따라 이를 반응시켜 하기 화학식 (XXX)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00014
;
이어서, 할로겐화 알릴 또는 설포네이트 및 염기의 존재 하에 반응 단계 b-2)에 따른 화학식 (XXX)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (XXXI)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00015
;
이어서,
h) 용매 중에서 강한, 비친핵성 염기의 존재 하에 그리고 동시 가열 하에 화학식 (XXXI)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 라세미체를 형성하는 단계:
Figure pct00016
;
이어서, 상기 기재된 반응 단계 b-1), c), d), e), b-2), b-3), b-4), f) 및 g)에 따른 화학식 (IX)의 화합물을 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계;
및 필요하다면 화학식 (XXIX)의 화합물의 단리, 강산의 존재 하에 반응 단계 e)에 의한 그의 반응으로 화학식 (XXX)의 화합물을 형성하는 단계, 할로겐화 알릴 또는 설포네이트 및 염기의 존재 하에 반응 단계 b-2)에 따라 화학식 (XXX)의 화합물의 후속 반응으로 화학식 (XXXI)의 화합물을 형성하는 단계, 및 이어서, 반응 단계 h), b-1), c), d), e), b-2), b-3), b-4), f) 및 g)의 수행은 1회 이상 반복되는 반응 단계들.
본 발명에 따른 방법은 두 방법의 변형에 기재되어 있다. 방법 변형 (A)는 상기 기재한 단계들 a-1), a-2), c), d), e), f) 및 g)를 포함한다. 라세미체 분할, 중요한 합성 단계는 화학식 (XXVI)의 화합물의 단계에서 방법 변형 (A)에서 일어나고, 이때 R1은 메틸을 나타낸다. 방법 변형 (B)는 상기 기재한 단계 b-1), c), d), e), b-2), b-3), b-4), f) 및 g)를 포함한다. 라세미체 분할, 중요한 합성 단계 화학식 (XXVI)의 화합물의 단계에서 방법 변형 (B)에서 일어나며, 이때 R1은 수소를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 화학식 (XXVI), (XXVII), (XXVIII) 및 (XXIX)의 R1은 메틸을 나타내고, 상기 방법은 상기 기재된 반응 단계 a-1), a-2), c), d), e), f) 및 g)를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 화학식 (XXVI), (XXVII), (XXVIII) 및 (XXIX)의 R1은 수소를 나타내고, 상기 방법은 상기 기재된 반응 단계 b-1), c), d), e), b-2), b-3), b-4), f) 및 g)를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 화학식 (XXVI), (XXVII), (XXVIII) 및 (XXIX)의 R1은 수소를 나타내고, 상기 방법은 상기 기재된 반응 단계 b-1), c), d), e), b-2), b-3), b-4), f) 및 g)를 포함하며, 반응 단계 c) 후에 화학식 (XXIX)의 화합물이 단리되고, 이는 강산의 존재 하에 반응 단계 e)에 따라 반응되어 화학식 (XXX)의 화합물을 형성하고; 이어서, 화학식 (XXX)의 화합물은 할로겐화 알릴 또는 설포네이트 및 염기의 존재 하에 반응 단계 b-2)에 따라 반응되어 화학식 (XXXI)의 화합물을 형성하는 단계; 이어서
h) 화학식 (XXXI)의 화합물을 용매 중에서 강한, 비친핵성 염기의 존재 하에 그리고 동시 가열 하에 반응시켜 화학식 (IX)의 라세미체 분할을 형성하는 단계; 이어서
화학식 (IX)의 화합물을 상기 기재된 반응 단계 b-1), c), d), e), b-2), b-3), b-4), f) 및 g)에 따라 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계;
및 필요하다면 화학식 (XXIX)의 화합물의 단리 단계, 강산의 존재 하에 반응 단계 e)에 의한 그의 반응으로 화학식 (XXX)의 화합물을 형성하는 단계, 할로겐화 알릴 또는 설포네이트 및 염기의 존재 하에 반응 단계 b-2)에 따라 화학식 (XXX)의 화합물의 후속 반응으로 화학식 (XXXI)의 화합물을 형성하는 단계, 및 상기 기재한 반응 단계 h), b-1), c), d), e), b-2), b-3), b-4), f) 및 g)는 1회 이상의 반복된다.
반응 단계 a-1) 및 b-3)를 위해 사용될 수 있는 메틸화제는, 예를 들어, 요오드화메틸, 다이메틸 설페이트, 다이메틸 카보네이트, 톨루엔 설폰산 메틸 에스터 또는 메탄 설폰산 메틸 에스터이며, 요오드화메틸 및 다이메틸 설페이트가 바람직하다. 반응 단계 a-1) 및 b-3)에 대해 사용될 수 있는 염기는, 예를 들어, 수소화나트륨, 나트륨 헥사메틸 다이실라잔 및 리튬 헥사메틸 다이실라잔이며, 나트륨 헥사메틸 다이실라잔 및 리튬 헥사메틸 다이실라잔이 바람직하다. 반응 단계 a-1)에 대한 용매로서, 테트라하이드로퓨란(THF)은 화학식 (IX)의 화합물의 중량에 대해 4 내지 6배 과량으로 사용된다. 반응 온도는 -70 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃이다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 반응 단계 a-1) 및 b-3)은 메틸화제로서 2 당량의 다이메틸 설페이트(Me2SO4) 및 염기로서 비스(트라이메틸실릴)아마이드(NaHMDS) 나트륨을 사용한다.
WO 2009/080199 A1은 또한 알릴 에스터 단계(X)만큼 빨리 메틸기를 도입할 수 있게 하는 합성 경로를 기재한다. LiHMDS를 이용하여, -78℃의 온도에서 탈보호가 수행되고, 이어서, 메틸기는 5 당량의 요오드화메틸을 첨가함으로써 도입되었다. 가공 및 크로마토그래피 정제 후에 메틸화된 S-알릴 에스터는 59% 수율로 얻어졌다(실시예 122). 대응하는 산 (XVIII)에 대한 비누화가 마찬가지로 기재된다(실시예 35A). 그러나, 아마이드(XIX)를 통해 화학식 (I)의 최종 생성물을 형성하기 위한 추가 반응이 본 명세서에 기재된다.
최종 단계에서 요오드화메틸에 의한 알킬화를 피하기 위한 목적으로, 본 발명의 방법의 일 실시형태에 따르면, 화학식 (IX)의 라세미 알릴 에스터는 WO 2009/080199 A1에 기재된 합성과 유사하게 메틸화된다(실시예 122). WO 2009/080199 A1에 기재된 합성과 달리, 본 발명의 방법에서 알릴 에스터의 메틸화는 라세미체 분할 단계에서 일어난다. 본 발명에 따른 반응은 선행 기술에 비해 상당한 개선을 가진다. 염기로서 NaHMDS의 사용 덕분에, 반응은 화학식 (IX)의 화합물의 총 중량에 대해 4 내지 6배 과량의 THF 중에서 20℃의 온도에서 수행될 수 있다. 이는 큰 기술적 규모로 합성에 대해 중요한데, 현재 비용 집약적 저온 반응기가 필요하지 않기 때문이다. 더 나아가, 다소 덜 비싼 메틸화제 요오드화메틸은 경제적 알킬화 시약 다이메틸 설페이트로 대체될 수 있다. 2 당량의 다이메틸 설페이트를 사용한다. 과량의 메틸화제는 수성 암모늄 용액을 첨가함으로써 반응의 마지막 후에 제거된다. 생성물 (XVI)은 물 침전에 의해 반응 혼합물로부터 직접 단리될 수 있다. 단리 후에, 건조는 진공에서 수행된다. 이 반응 수율은 일반적으로 이론치가 80% 초과이다.
반응 단계 a-2), b-1) 및 b-4)에 따라 화학식 (XVI), (IX) 또는 (XXIII)의 알릴 에스터의 비누화를 위해 사용될 수 있는 팔라듐 촉매는, 예를 들어, 팔라듐-(O)-포스판 복합체, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(Pd(PPh3)4) 및 팔라듐-아세테이트/트라이페닐포스핀(PdOAc2/PPh3)이며, Pd-아세테이트/트라이페닐포스핀이 바람직하다. 반응 단계 a-2)에 대해 사용될 수 있는 2차 아민 염기는, 예를 들어, 몰폴린, 피페리딘, 다이아이소프로필 아민 및 N-메틸-피페라진이며, 몰폴린 및 N-메틸-피페라진이 바람직하다. 반응 단계 a-2), b-1) 및 b-4)에 대한 용매로서, 테트라하이드로퓨란(THF)은, 예를 들어 화학식 (XVI), (IX) 또는 (XXIII)의 화합물의 중량에 대해 3 내지 5배 과량으로 사용된다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 반응 단계 a-2), b-1) 및 b-4)에서 팔라듐 아세테이트(PdOAc2)는 팔라듐 촉매로서 사용되고, 트라이페닐포스핀(PPh3)은 리간드로서 사용되며, 몰폴린은 염기로서 사용된다.
라세미 알릴 에스터 (XVI)의 유리산 (XVII)로의 비누화는 WO 2009/080199 A1에 공개된 바와 같은 프로토콜에 따라 수행된다(실시예 5A, 본 명세서에서 S-거울상체의 단계에서). 본 발명에 따른 반응은 선행 기술 이상으로 상당한 개선을 가진다.
예를 들어, 상대적으로 비싸고, 공기 민감성인 촉매 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀은 리간드로서 트라이페닐포스핀의 첨가에 의해 안정한 팔라듐 아세테이트로 대체된다. 더 나아가, 촉매량은 또한 0.05 당량으로부터 0.003 당량으로 감소될 수 있다. 팔라듐-촉매 알릴 에스터 절단은 염기로서 몰폴린의 첨가에 의해 1 내지 3시간에 40 내지 60℃의 온도에서 화학식 (XVI)의 화합물의 중량에 대해 3 내지 5배 과량의 THF 중에서 수행된다. THF-용매화물로서 생기는 생성물 (XVII)은 물 침전에 의해 반응 혼합물로부터 직접적으로 단리될 수 있다. 단리 후에, 이를 진공 하에 건조시킨다. 이 반응 수율은 일반적으로 이론치가 95% 초과이다.
본 발명의 반응 단계 c)에 따라 화학식 (XXVI)의 산의 라세미체 분할 혼합물의 분할(R1은 수소 또는 메틸임)은 화학식 (I)의 화합물의 생성을 위해 본 발명의 방법에서 중요한 단계이다. 반응 단계 c)에 대해 사용될 수 있는 키나 알칼로이드(라세미체 분할)는 퀴닌, 퀴니딘, 신콜린 및 신콜리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 퀴닌 및 퀴니딘이 바람직하다. 반응 단계 c)에 대해 사용될 수 있는 용매는, 예를 들어 수성 알코올 시스템, 바람직하게는 9:1의 비로 아이소프로판올/물, 특히 바람직하게는 아이소프로판올/물이다. 더 나아가, 아세트산의 에스터는 반응 단계 c)에 대한 용매, 바람직하게는 C2 내지 C5 알킬 아세테이트, 특히 바람직하게는 n-뷰틸 아세테이트로서 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 반응 단계 c)에 대한 키나 알칼로이드는 퀴닌 및 퀴니딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 반응 단계 c)에 대한 용매는 아세트산의 C2-C5 알킬 에스터, C1-C6 알코올 및 C1-C6 알코올과 물의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 반응 단계 c)에 대해서 화학식 (XXVI)의 화합물(R1은 메틸을 나타냄)의 반응의 경우에 키나 알칼로이드로서 퀴니딘 및 용매로서 n-뷰틸 아세테이트의 조합물이 사용된다. 화학식 (XXVI)의 화합물의 부분입체이성질체 퀴니딘염(이때 R1은 메틸을 나타냄)은 용매, 예컨대 아세트산의 에스터, 바람직하게는 C2 내지 C5 치환된 에스터, 특히 바람직하게는 n-뷰틸 아세테이트 중에서 본 발명의 방법에 따라 서로로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (XXVI)의 라세미 화합물(이때 R1은 메틸을 나타냄)은 화학식의 화합물(XXVI, R1=메틸)의 중량에 대해 4 내지 6배 과량의 뷰틸 아세테이트 중에서 반응되는 한편, 40℃ 내지 60℃에서 1.0 내지 1.1 당량의 퀴니딘을 첨가하였다. 이 경우에, S-산의 부분입체이성질체 퀴니딘염(화학식 (XX)의 화합물)은 대부분 결정화되는 한편, R-형태(화학식 (XXI)의 화합물)는 용액 중에 남아있다.
반응 단계 d)에서 화학식 (XXVIII)의 화합물(여기서 R1은 수소 또는 메틸을 나타냄)의 단리를 위해, 고체는 여과되고, 반응 단계 c)에서 사용되는 용매로 세척되며, 진공 중에서 건조된다.
반응 단계 e)에 대해 사용될 수 있는 강산은, 예를 들어, 수성 염산, 수성 브롬화수소산 및 수성 황산이다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, pH 1까지의 산성화는 수성 염산을 이용하여 반응 단계 e)에서 수행된다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 반응 단계 e)에서 부분입체이성질체-순수 퀴니딘 염(화학식 (XX)의 화합물)은 수 중에서 현탁되어 산을 방출시킨다. 수성 염산을 이용하는 산성화 후에(pH = 1까지), 퀴니딘 보조 염기는 염산으로서 용액 중에서 남아있는 한편, 거울상체-순수 산(화학식 (XXVII)의 화합물, 이때 R1은 메틸을 나타냄)은 침전된다. 단리 후에, 진공 중에서 건조가 수행된다. S-산(화학식 (XXVII)의 화합물, 이때 R1은 메틸을 나타냄)을 형성하기 위한 이 라세미체 분할 및 유리의 수율은 일반적으로 이론치가 40% 초과이며, 거울상체 과잉률은 98% 초과이다.
다른 이성질체는 마찬가지로 농축 및 후속적 수성 산성화 과정에 의해 라세미체 분할의 모액으로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 따르면, 반응 단계 c)에 대해서 화학식 (XXVI)의 화합물(이때 R1은 수소를 나타냄)의 반응에서 키나 알칼로이드로서 퀴닌 및 용매로서 아이소프로판올과 물의 혼합물의 조합물이 사용된다. 화학식 (XXVI)의 산(이때 R1은 수소를 나타냄)의 부분입체이성질체 퀴닌염은 수성 알코올 시스템, 바람직하게는 9:1의 비로 아이소프로판올/물, 특히 바람직하게는 아이소프로판올/물 중에서 서로로부터 분리된다. 본 실시형태에 따르면, 화학식 (XXVI)의 라세미산(이때 R1 수소를 나타냄)은 화학식 (XXVI)의 화합물의 중량에 대해 6 내지 10배 과량의 아이소프로판올/물 중에서 반응되는 한편, 40℃ 내지 60℃에서 1.0 내지 1.1 당량의 퀴닌을 첨가하였다. 주로 S-산(화학식 (XXIV)의 화합물)의 부분입체이성질체 퀴닌염은 이 과정에서 결정화되는 한편, R-형태(화학식 (XXV)의 화합물)는 용액 중에 남아있다.
반응 단계 d)에 따라 화학식 (XXIV)의 화합물을 단리시키기 위해, 고체를 여과시키고 나서, 아이소프로판올/물을 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다.
단계 e)에 따라, 화학식 (XXVII)의 산(R1은 수소를 나타냄)을 유리시키기 위해, 부분입체이성질체-순수 퀴닌 염(XXIV)은 수 중에서 현탁된다. 수성 염산을 이용하는 산성화 후에(pH = 1까지), 퀴닌 보조 염기는 염산으로서 용액 중에 남아있는 한편, 거울상체-순수 산은 침전된다. 단리 후에, 진공 중에서 건조가 수행된다. 화학식 (XXVII)(이때 R1은 수소를 나타냄)의 S산을 형성하기 위한 이 라세미체 분할 및 유리의 수율은 일반적으로 이론치가 45% 초과이며, 거울상체 과잉률은 98% 초과이다. 이 반응 순서의 총 수율은 18%이다.
농축하고, 후속적 수성 산성화 처리에 의해 라세미체 분할의 모액으로부터 마찬가지로 다른 이성질체가 얻어질 수 있다.
이러한 라세미체 분할의 성공은 물질에 고도로 의존하며, 예측될 수 없다. 따라서 반응 단계 c)에 기재된 바와 같은 라세미체 분할에 대한 본 발명에 따른 방법은 놀랍다.
화학식 (XXVII)의 화합물의 메틸화(이때 R1은 수소를 나타냄)는 화학식 (XXVII, R1=수소)의 유리 카복실산에 의해 직접적으로 수행될 수 없다. 따라서, 화학식(XXVII, R1=수소)의 카복실산은 대응하는 에스터, 바람직하게는 다시 화학식 (X)의 알릴 에스터로 처음에 전환되어야 한다. 이는 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 용매, 예컨대 아세톤 중에서 할로겐화 알릴 또는 설포네이트, 예컨대 브롬화알릴, 염화알릴, 요오드화알릴, 알릴 메탄 설포네이트 또는 알릴 톨루엔 설포네이트에 의한 알킬화에 의해 본 발명의 반응 단계 b-2)에 따라 당업자에게 기본적으로 공지된 방법에 의해 행해진다. 이런 방법으로, 카복실산 (XI)은 대응하는 알릴 에스터 (X)로 95% 수율로 전환될 수 있다. 표적 화합물 (I)에 대한 다음의 단계는 변형 (A)에 기재된 방법과 유사하게 수행된다.
일 실시형태에 따르면, 탄산칼륨의 존재 하에 브롬화알릴이 반응 단계 b-2)에 대해 사용된다.
산으로부터 아마이드의 형성은 상당히 비용이 드는 아마이드 결합 시약 O-(7-아자벤조트라이아졸로-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)의 보조에 의해 WO 2009/080199 A1에 따른 합성에서 수행되었다. 아마이드는 크로마토그래피 정제 후에만 얻을 수 있다. 이러한 방법은 큰 기술적 규모로 실현될 수 없고, 따라서 대안의 절차에 대한 필요가 있다는 것은 분명하다.
놀랍게도, THF 중에서 화학식 (XXVII, R1=메틸)의 카복실산의 반응 동안, 화학식 (XIX)의 아마이드는 물 침전 후에 직접적으로 반응 용액 밖으로 결정화되고, 고수율 및 순도로 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 이를 위하여, 본 발명에 따른 반응 단계 f)에서, 화학식 (XXVII, R1=메틸)의 카복실산은 활성화 시약과 처음에 반응되어 이미다졸라이드를 형성한다. 활성화 시약은, 예를 들어, 암모니아와 함께 1,1'-카보닐 다이이미다졸 또는 헥사메틸 다이실라잔과 함께 1,1'-카보닐 다이이미다졸일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 화학식 (XXVII, R1=메틸)의 카복실산은 THF 중에서 20 내지 50℃의 온도에서 THF 중에서 1.2 내지 1.7 당량, 바람직하게는 1.4 내지 1.5 당량의 1,1'-카보닐 다이이미다졸과 처음에 반응되어 이미다졸라이드를 형성한다. 바람직한 기술로서, 20℃에서 추가 1 내지 2시간 동안 처음에 교반시키는 것으로 발견되었고, 이어서, 50℃에서 2 내지 3시간 동안 추가적으로 교반시켰다. 활성화의 마지막 후에, 5 내지 20 당량, 바람직하게는 10 당량의 수성 암모니아 용액을 첨가하고, 16 내지 24시간 동안, 바람직하게는 16시간 동안 실온에서 교반시킨다. 간단한 가열에 의해, 과량의 암모니아는 반응 혼합물로부터 탈기될 수 있다. 처리를 위해, 반응 용액은 물에 서서히 첨가된다. 이 과정에서, 생성물 침전물은 여과 또는 원심분리에 의해 단리될 수 있다. 이어서 이를 물을 이용하여 세척하며 나서, 승온에서(30 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 70℃) 진공에서 건조시킨다. 수율은 매우 높으며, 일반적으로 이론치가 90% 초과이다.
아마이드로부터 나이트릴의 형성은 THF 중에서 2 당량의 트라이플루오르아세트산 무수물을 이용하여 이를 탈수함으로써 WO 2009/080199 A1에 따른 합성에서 수행하였다. 나이트릴은 크로마토그래피 정제 후에만 얻을 수 있었다. 이러한 방법은 큰 기술적 규모로 실현될 수 없고, 따라서 대안의 절차에 대한 큰 필요가 있다는 것이 분명하다.
본 발명의 방법의 반응 단계 g)에 따른 나이트릴을 형성하기 위한 아마이드를 탈수소화하기 위한 적합한 탈수소화제는, 예를 들어, 1-프로판 포스폰산 무수물(T3P) 및 트라이플루오르아세트산 무수물이다. 특히, 1-프로판 포스폰산 무수물(T3P)은 이 반응 단계에 대해 제대로 작용하는 것으로 증명되었다. 이 시약은 에틸 아세테이트 중에서 50% 용액으로서 바람직할 수 있다. 극도로 가수분해-민감성 트라이플루오르아세트산 무수물보다 조절이 상당히 더 용이하다. 이를 위하여, 화학식 (XIX)의 아마이드는 다이아이소프로필에틸아민(휴니그 염기)와 처음에 혼합하고, 이어서 1-프로판 포스폰산 무수물(T3P)과 반응된다. 반응을 완료하기 위해, 간단히 환류 가열된다. 반응의 마지막 후에, 혼합물을 물과 혼합하고, 추출하였다. 이 후에, 유기상을 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 유기상을 분리시킨다.
화학식 (I)의 화합물은 정제 형태로 개발될 것이기 때문에, 화학식 (I)의 단리된 화합물이 정해진 결정질 형태로 재현 가능한 방식으로 단리되어야 하는 큰 요구가 있으며, 따라서, 재현 가능한 생체 이용 가능성을 보장할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 또한 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물이 있으며, 화합물의 X-선 회절 패턴은 7.5, 12.4, 15.1, 18.5, 18.7, 22.9, 24.7 및 26.5의 2쎄타 각도의 최대 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 방법은 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 화학식 (I)의 화합물의 X-선 회절 패턴은 7.5, 12.4, 15.1, 18.5, 18.7, 22.9, 24.7 및 26.5에서 2쎄타 각도의 최대 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시형태는 또한 화합물의 라만 스펙트럼이 3075, 2928, 2918, 2236, 2216, 1646, 1605, 1195 및 1004㎝-1에서 최대 밴드를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 방법은 화합물의 라만 스펙트럼이 3075, 2928, 2918, 2236, 2216, 1646, 1605, 1195 및 1004㎝-1에서 최대 밴드를 나타낸다는 것을 특징으로 하는 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태는 화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 결정 형태로 존재하거나 또는 용매화물로서 알코올 중에서, 바람직하게는 에탄올 중에서 결정화되는 것을 특징으로 하는 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물의 생성 방법이며, 이후에 얻어진 결정 페이스트는 50 내지 80℃로 가열되고, 이 온도에서 2 내지 5시간 동안 추가로 교반된다.
본 발명의 일 실시형태는 질병의 치료를 위해 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태는 폐 및 심혈관계의 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서 사용하기 위해 그리고 상처, 특히 만성 상처에 대해 치유를 촉진시키기 위한 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태는 폐동맥 고긴장(PAH) 및 다른 형태의 폐 고긴장(PH)의, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의, 급성 폐 손상(ALI)의, 급성 호흡 질환 증후군(ARDS)의, 폐기종의, 알파-1-항트립신 결핍증(AATD)의, 낭포성 섬유증(CF)의, 기관지 확장증의 치료 및/또는 예방을 위한 그리고 상처, 특히 만성 상처의 치유를 촉진시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태는 화학식 (I)의 함유된 화합물의 총량에 대해 90중량% 초과로 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제이다.
본 발명의 일 실시형태는 폐 및 심혈관계의 질환의 치료를 위한 그리고 상처, 특히 만성 상처의 치유를 촉진시키기 위한 약제를 생성하기 위한 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
본 발명의 일 실시형태는 유효량의 화학식 (I) 결정 형태 (A)의 화합물을 투여함으로써 폐 및 심혈관계의 질환의 치료를 위한 그리고 상처, 특히 만성 상처의 치유를 촉진시키기 위한 방법이다.
본 발명의 다른 실시형태는 본 발명의 방법에 따른 화학식 (I)의 화합물을 생성하며, 알코올, 바람직하게는 에탄올 중에서 본 발명의 방법의 반응 단계 g)로부터의 유기상으로부터 화학식 (I)의 화합물을 결정화시키고, 이어서, 얻어진 결정 페이스트를 50 내지 80℃로 가열하고, 이 온도에서 이를 다른 2 내지 5시간 동안 교반시키는 것을 특징으로 하는 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물의 생성 방법이다.
최종 결정화 방법을 위해, GMP-기술적 이유로, 에틸 에스터 중의 생성물 용액에 처음에 입자 여과가 실시되고, 이어서, 에탄올을 이용하여, 바람직하게는 톨루엔 변성된 에탄올을 이용하여 환류 온도(60℃ 내지 80℃)에서 반응되었다. 에탄올(톨루엔-변성)의 지속적 첨가 하에서, 에틸 에스터를 증류시킨다. 화학식 (I)의 화합물을 결정화시킨다. 더 양호한 여과 능력을 보장하기 위해, 결정 페이스트를 60℃ 내지 80℃로 가열하고, 이 온도에서 다른 4시간 동안 교반시켰다. 이를 20℃로 냉각시키고, 이어서, 결정을 단리시키고 나서, 진공에서 40 내지 50℃에서 건조시켰다. 수율은 일반적으로 이론치가 80% 초과이다. 99.2% 초과의 화학적 순도를 달성하였고, 대략 100% 함량은 ICH 가이드라인에 따라 상업적 제품에 대한 기준을 충족시킨다. 잔여 용매(이 경우에 에탄올)의 양은 0.1% 미만이다. 광학적 순도는 99% e.e 훨씬 초과이다.
결정화 방법은 매우 강하며, 재현 가능한 방식(융점 232℃)으로 목적으로 하는 결정 형태 (A)를 제공한다. 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 미분화되며, 약학에서 정제로 제형화된다. 높은 습도에서조차 결정 형태 (A)가 매우 양호한 안정성 특성을 가지며, 안정성의 상실 없이 3년 초과 동안 저장될 수 있다는 것이 발견되었다.
상기 기재한 바와 같이, 화학식 (XXXI)의 NH-알릴 에스터는 화학식 (XXX)의 화합물을 형성하기 위한 강산의 존재 하에 반응 단계 e)에 따라 화학식 (XXIX)의 화합물의 단리 및 이어서, 할로겐화 알릴 또는 설포네이트 및 염기의 존재 하에 반응 단계 b-2)에 따라 화학식 (XXX)의 화합물의 반응에 의해 생성된다. 놀랍게도 화학식 (XXXI)의 이런 NH-알릴 에스터는 라세미화될 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서, 다량으로 라세미 형태로 다시 누적되는 원치않는 거울상체를 전환시킬 수 있고, 따라서 그것을 다시 공정으로 복귀시킬 수 있다. 이를 위하여, 주로 R을 포함하는 라세미체 분할의 모액으로부터 얻은 카복실산은 처음에 본 발명에 따른 단계 b-2)와 유사한 상기 기재한 조건 하에서 알릴 에스터로 전환된다. 용매, 예컨대 THF 중에서 강한, 비친핵성 염기, 예컨대 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 강한, 비친핵성 염기에 의한 처리에 의해, 주로 R-함유 혼합물은 몇 시간 동안 환류 하에 가열에 의해 거의 완전하게 라세미화될 수 있다. 물에 반응 혼합물을 첨가한 후에, 화학식 (IX)의 라세미 알릴 에스터는 침전되고 나서, 단리되고, 건조된다. 이어서, 화학식 (IX)의 알릴 에스터는 반응 단계 b-1)에 따라 상기 기재한 조건 하에 1회 더 비누화되어 화학식 (XXVI, R1 = 수소)의 산을 형성한다. 이 방법에 의해, 라세미체 분할을 위해 사용된 화학식 (XXVI, R1 = 수소)의 양의 40%를 회복할 수 있다. 회복 주기에 의해, 본래의 18% 내지 25%로부터 반응 순서의 총 수율을 촉진시킬 수 있었다.
본 발명의 다른 실시형태는 하기 단계들을 특징으로 하는 화학식 (XXVII)의 화합물의 생성 방법이다:
Figure pct00017
c) 키나 알칼로이드 및 용매의 존재 하에 하기 화학식 (XXVI)의 화합물을 반응시켜 화학식 (XXVIII) 및 (XXIX)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00018
Figure pct00019
;
d) 이어서, 화학식 (XXVIII)의 화합물을 단리시키는 단계; 이어서,
e) 강산의 존재 하에 화학식 (XXVIII)의 화합물을 반응시켜 화학식 (XXVII)의 화합물을 형성하는 단계;
화학식 (XXVI), (XXVII), (XXVIII) 및 (XXIX)의 화합물의 R1은 수소 또는 메틸을 나타낸다.
이 반응 서열에 대한 반응 조건은 상기 기재한 바와 같다.
본 발명의 다른 실시형태는 하기 화학식 (VI)의 화합물의 생성 방법으로서,
Figure pct00020
40 내지 60℃에서 NaSO2Me 및 DMSO 또는 설폴란의 존재 하에 하기 화학식 (XV)의 화합물을 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계를 특징으로 하는 특징으로 한다:
Figure pct00021
.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 화학식 (VI)의 화합물을 형성하기 위한 화학식 (XV)의 화합물의 반응은 화학식 (XV)의 화합물의 중량에 대해 3 내지 5배 과량의 DMSO 또는 설폴란 중에서 수행된다.
반응 배취에서 이런 고농도의 화학식 (XV)의 화합물의 한 가지 이점은 본 방법의 증가된 경제성이다.
화학식 (VI)의 4-폼일-3-(메틸설폰일)벤조나이트릴에 대한 출발 물질로서, 당업자에게 익숙한 방법에 의해 공지된 방식으로 화학식 (XV)의 화학식 (XIV)의 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드를 사용하는 데, 이는 처음에 3-플루오로-4-폼일벤조나이트릴로 전환된다(Synth. Commun. 1994, 887-890, Angew. Chemie 2003, 1700-1703, Tetrahedron Lett. 2007, 2555-2557, Tetrahedron Lett. 2004, 1441-1444, JACS 2003, 125, 2890-2891, Journal of Organometallic Chemistry 689 (2004), 4576-4583). 사이아나이드 공급물로서 헥사사이아노철산칼륨 * 3 H2O와 팔라듐-촉매된 반응을 수행하는 것이 특히 유리한 것으로 증명되었다(Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090). 이를 위하여, 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(XIV)는 DMF(화학식 (XIV)의 화합물의 중량에 대해 4 내지 6배 과량) 중에 넣고, 0.22 당량의 헥사사이아노철산칼륨 * 3 H2O 및 1 당량의 탄산수소나트륨이 제공되며, 이어서, 0.005 당량의 팔라듐 아세테이트가 첨가된다. 3시간 동안 120℃에서 이를 가열하였다. 용액을 20℃로 냉각시키고, 이어서, 물 및 MtBE를 첨가한다. 유기상을 분리시키고 나서, 수성상을 다시 MtBE로 세척하고, 이어서, 합한 MtBE 상을 농축시키는 한편, 물을 첨가한다. 생성물이 침전되었다. 단리 후에, 진공 하에 생성물을 건조시킨다. 이 반응의 수율은 일반적으로 이론치가 75% 초과이다. 한편으로, 3-플루오로-4-폼일벤조나이트릴 (XV)은 또한 상업적으로 입수 가능하게 되었다.
2-플루오로-치환된 벤조알데하이드 내로 메틸설폰일기의 도입은, 예를 들어 WO 2004/52858(ELI LILLY)에서 기재되었다. 100℃에서 16시간 동안 DMSO 중에서 메탄설핀산나트륨에 의한 2-플루오로벤조알데하이드의 반응은 목적으로 하는 생성물을 제공하였지만, 단지 50% 수율이었다. 놀랍게도, 3-플루오로-4-폼일벤조나이트릴(XV)은 메탄 설핀산나트륨에 의한 반응에 의해 화학식 (XV)의 화합물의 중량에 대해 3 내지 5배 과량의 DMSO 중에서 상대적으로 온화한 반응 조건(40 내지 60℃, 바람직하게는 50℃, 4시간) 하에서조차 목적으로 하는 4-폼일-3-(메틸설폰일)벤조나이트릴 (VI)로 전체적으로 전환된다는 것을 발견하였다. 물 침전에 의해 반응 혼합물로부터 직접적으로 생성물을 단리시킬 수 있었다. 단리 후에, 생성물을 진공에서 건조시킨다. 이 반응 수율은 일반적으로 이론치가 90% 초과이다.
따라서, 4-폼일-3-(메틸설폰일)벤조나이트릴 (VI)의 중간체에 대해 매우 효율적인 접근이 발견되었다.
WO 2009/080199 A1에서 공개한 바와 같은 합성 프로토콜에 따라 4-폼일-3-(메틸설폰일)벤조나이트릴(VI), 1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]유레아(VII) 및 알릴-3-옥소뷰타노에이트(VIII)로부터 비지넬리(Biginelli) 반응, (rac)-알릴 4-(4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트(IX)의 축합 생성물을 생성할 수 있었다. 본 명세서에서 마찬가지로, 64% 내지 87% 수율을 상당히 촉진시킬 수 있었다.
본 발명의 대상은 또한 화학식 (XXVII)의 화합물(이때 R1은 수소를 나타냄)뿐만 아니라 그의 염 및 용매화물이다:
Figure pct00022
.
다음의 반응식 2는 방법 변형 (A)의 중간 단계에서 상세하게 나타낸다.
반응식 2
Figure pct00023
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 다음의 반응식 3에 나타낸 단계를 방법 변형 (A)와 관련하여 라세미체의 분할 동안 수행한다.
반응식 3
Figure pct00024
다음의 반응식 4는 방법 변형 (B)의 중간 단계를 상세하게 나타낸다.
반응식 4
Figure pct00025
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 다음의 반응식 5에 나타낸 단계는 방법 변형 (B)와 관련하여 라세미체 분할 동안 수행된다.
반응식 5
Figure pct00026
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 다음의 반응식 6에 나타낸 단계를 방법 변형 (B)와 관련하여 라세미체의 분할 동안 수행하되, 원치않는 R-이성질체가 라세미화되며, 공정으로 복귀된다. 이 반응 순서는 원한다면 1회 또는 수회 수행될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00027
화학식 (IX)의 화합물을 형성하기 위한 화학식 (XIV)의 4-브로모-2-플루오로벤조알데하이드의 합성을 위한 반응 순서를 다음의 반응식 7에 나타낸다:
반응식 7
Figure pct00028
본 발명에 따른 새로운 합성에 따라, 고도로 효율적인 방식으로 표적 화합물 (I)을 생성할 수 있다. 상기 방법은 확장성 및 기술적 절차에 대해 선행 기술 이상으로 실질적인 이점을 얻는다. 전체 수율은 공개된 데이터보다 상당히 더 높으며, 활성 물질이 달성된다. 새로운 방법은 선행 기술에서 이전에 기재하지 않은 정해진결정 형태 (A)의 재현 가능한, 경제적 제조를 가능하게 한다. 본 명세서에 제시된 본 발명의 방법에 의해, 몇 ㎏의 물질은 임상 시험을 위해 이미 성공적으로 생성되었다.
약어:
AllBr 알릴 브로마이드
aq. 수성, 수용액
c 농도
cat. 촉매적으로
CDI N,N'-카보닐 다이이미다졸
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCI 직접적 화학적 이온화(MS 동안)
dest. 증류
DIEA N,N-다이아이소프로필 에틸 아민
DMAP 4-N,N-다이메틸아미노피리딘
DMF 다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
d. Th. (수율에 대한) 이론치
ee 거울상체 과잉률
ent 거울상체-순, 거울상체
eq. 당량(등)
ESI 전기분무 이온화(MS 동안)
Et 에틸
GC-MS 기체 크로마토그래피-결합 질량 스펙트럼
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트라이아졸로-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
konz. 농축됨
LC-MS 액체 크로마토그래피-결합 질량 스펙트럼
Me 메틸
min 분(들)
MS 질량 스펙트럼
MTBE 메틸-tert.-뷰틸 에터
NaHMDS 나트륨-비스(트라이메틸실릴)아마이드
NMR 핵 자기 공명 스펙트럼
Ph 페닐
quant. (수율에 대해) 정량적
rac 라세미, 라세미체 분할
RT 실온
Rt 체류 시간(HPLC에서)
Schmp 융점
TFAA 트라이플루오로아세트산 무수물
THF 테트라하이드로퓨란
T3P 1-프로판 포스폰산 무수물
UV 자외선 분광법
v/v (용액의) 용적 대 용적비
예시적인 실시형태:
실시예 1
4-폼일-3-플루오로벤조나이트릴 (XV)
2.0ℓ의 DMF 중의 용액으로서 400g(1.97㏖)의 4-브로모-2-플루오로벤조알데하이드(XIV)를 183g(0.433㏖)의 헥사사이아노철산칼륨(K4[Fe(CN)6]) 및 165.5 g(1.97㏖)의 탄산수소나트륨과 합하고 나서, 2.2g(9.85m㏖)의 팔라듐 아세테이트를 첨가하였다. 결과물을 2.5시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 이를 20℃로 냉각시키고, 이어서, 2.0ℓ의 물을 배취에 첨가하였다. 4.0ℓ의 MtBE를 이용하여 추출을 수행하고 나서, 1.5ℓ의 MtBE를 이용하여 수성상을 다시 세척하였다. 유기상을 합하고 나서, 2ℓ의 물과 혼합하였다. MtBE를 약간 진공에서 30℃에서 대부분을 증류시켰다. 생성물을 결정화시켰다. 3℃로 냉각시키고 나서, 1시간 동안 이 온도에서 교반시킨다. 생성물을 여과시키고 나서 물로 다시 세척하였다(2회 각각 0.8ℓ). 진공 하에 40℃에서 건조를 수행하였다. 수율: 베이지색 고체의 241g(이론치의 80%).
MS (EIpos): m/z = 150 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 10.25 (s, 1H).
실시예 2
4-폼일-3-메틸설폰일벤조나이트릴(VI)
200g(1.34㏖)의 4-폼일-2-플루오로벤조나이트릴(XV)을 0.8ℓ의 DMSO 중에서 용액으로서 제공하였고, 192g(1.88㏖)의 메탄 설핀산의 나트륨염을 첨가하였다. 4시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 결과를 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 8.0ℓ의 물에 첨가하였다. 생성물을 결정화시켰다. 이를 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성물을 여과시키고 나서, 물로 세척하였다(2회, 0.1ℓ). 40℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다. 수율: 베이지색 고체의 256g(이론치의 91%).
MS (ESIpos): m/z (%) = 191.1 (15) [M-18]+, 161.0 (100).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.57 (s, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
실시예 3
( rac )-4-[4- 사이아노 -2-( 메틸설폰일 )페닐]-6- 메틸 -2-옥소-1-[3- 트라이플루오로 )페닐]-1,2,3,4-테트라 하이드로피리 미딘 -5- 실산, 알릴에스터 (IX)
인산 트라이에틸 에스터(124.3g, 683m㏖)에 20℃에서 3부분 다이포스포러스 펜톡사이드(64.6g, 455m㏖)를 첨가하고 나서, 3시간 동안 40℃에서 교반을 행하였다. 이어서, THF(115㎖)를 이용하여 희석시키고 나서, 30분 동안 20℃에서 교반시키고 나서, 4-폼일-3-(메틸설폰일)벤조나이트릴(VI)(119g, 569m㏖) 및 1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]유레아(VII)(116g, 569m㏖)를 첨가하였다. 이 후에, 알릴 아세토아세테이트(VIII)(121g, 852m㏖)를 20분 동안 나누고, 그 결과 온도를 대략 60℃로 증가시켰다. 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 처리를 위해, 물(115㎖)을 40℃에서 첨가하고 나서, 이를 30분 동안 25℃에서 교반시켰다. 생성물을 여과시키고 나서, 물(280㎖)로 세척하였다. 잔사를 MtBE(280㎖)를 이용하여 20분 동안 교반시키고, 다시 여과시키고 나서, MtBE(220㎖)로 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다. 수율: 베이지색 고체의 259 g(이론치의 87%).
MS (ESIpos): m/z (%) = 520.2 (100) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (br. s, 1H), 8.10 (br. d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (s, 1H).
실시예 4
(rac)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산, 알릴 에스터 (XVI)
(rac)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산 알릴 에스터 (IX) (500g, 0.962㏖)를 20℃에서 THF(2.51) 중에서 제조하고 나서, THF 중의 헥사메틸다이실라자이드 나트륨(NaHMDS)의 1M 용액(203 g; 1.107㏖)과 합하였다. 10분의 교반 후에, 다이메틸설페이트(243 g; 1.925㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 3ℓ의 물 중에서 26% 수성 암모니아 용액(315 g; 4.812㏖)의 용액에 반응 혼합물을 첨가하고 나서, 250㎖의 THF를 이용하여 린스하였다. 밤새 교반시키고, 5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고 나서, 물(1ℓ)로 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다.
수율: 443 g(이론치의 86%)의 베이지색 고체.
MS (ESIpos): m/z ( % ) = 534.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 532.1 (100) [M-H]-.
1H -NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 5,03 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 8.15 (br. d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
실시예 5
(rac)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 THF-용매화물 (XXVI)
(rac)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산, 알릴 에스터 (XVI)(485.6g, 0.910㏖)를 THF(2.275ℓ) 중에서 20℃에서 제조하고 나서, 몰폴린(118.9 g; 1.365㏖)과 합하였다. 질소를 1시간 동안 반응 혼합물에 대해 수행하였다. 이어서, 혼합물을 50℃로 가열하고 나서, 팔라듐-(II)-아세테이트(511㎎; 2.275m㏖) 및 트라이페닐포스핀(2388㎎; 9.102m㏖)과 합하고, 2시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 4.5ℓ의 물에 넣었다. 2N 염산을 사용하여 pH = 2로 조절하고 나서, 얻어진 결정물을 밤새 교반시켰다. 생성물을 여과시키고 나서, 물(1.8ℓ)로 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다. 수율: 504g(모노-THF 용매화물에 대해 이론치의 98%)의 베이지색 고체.
MS (ESIpos): m/z (%) = 494.0 (100) [M+H]+.
1H -NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (m, 4 H; THF), 2.08 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.60 (m, 4H, THF), 6.72 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 8.11 (br. d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.75 (br. s, 1H).
실시예 6
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산, 퀴니딘염 (XXVIII)
(rac)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 THF-용매화물 (XXVI)(555g, 0.910㏖)을 20℃에서 뷰틸 아세테이트(2.22ℓ) 중에서 제조하고 나서, (+)-퀴니딘(334.3g; 1.03㏖)과 합하였다. 이어서, 이를 50℃로 가열하고 나서, 1시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 5℃로 냉각시킨 후에, 여과를 수행하고 나서, 필터 케이크를 뷰틸 아세테이트(1.2ℓ)와 함께 교반시키고 나서, 다시 여과시키고, 뷰틸 아세테이트(0.7ℓ)를 이용하여 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다. 수율: 361 g(이론치의 45%)의 크림색 고체.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.58 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.53 (br. s, 1H), 6.09 (ddd, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 8.11 (br. d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.75 (br. s, 1H).
실시예 7
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 (XXVII)
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산(XXVIII)(360g, 0.405㏖)의 퀴니딘 염을 물(3.9ℓ)및 아이소프로판올(0.4ℓ)의 혼합물 중에서 60℃에서 현탁시키고 나서, 2 N의 염산을 이용하여 pH = 1로 조절하고, 1시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 20℃로 냉각시킨 후에, 결과물을 여과시키고 나서, 물(0.6ℓ)로 세척하고, 필터 케이크를 물(1.2ℓ)과 함께 교반시키고 나서, 다시 여과시키고, 물(1.2ℓ)을 이용하여 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 행하였다. 수율: 196 g(이론치의 92%)의 크림색 고체.
MS (ESIpos): m/z (%) = 494.0 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 8.11 (br. d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.75 (br. s, 1H).
실시예 8
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]- 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카바마이드(XIX)
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산(XXVII)(390.5g, 0.791㏖)을 THF(3.9ℓ)중에서 용해시켰다. 잔여 미량의 물을 제거하기 위해, 2ℓ의 THF를 80℃ 욕 온도에서 증류시켰다. 이를 1,1-카보닐다이이미다졸(192.5g, 1.187㏖)과 0℃에서 합하고 나서, 1시간 동안 20℃에서 그리고 2시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 이어서, 26% 수성 암모니아 용액(518g, 7.91㏖)을 25℃에서 나누고 나서, 결과물을 16시간 동안 교반을 행하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하고 나서, 과량의 암모니아를 탈기시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 7.8ℓ의 물에 서서히 첨가하고 나서, 얻어진 결정을 밤새 교반시켰다. 생성물을 여과시키고 나서 물(2.4ℓ)로 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다. 수율: 361g(이론치의 92%)의 크림색 고체.
MS (ESIpos): m/z (%) = 493.0 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.73 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.34 (br. s, 1H), 7.48 (br. s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
실시예 9
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보나이트릴 (I)
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카바마이드(XIX)(400g, 0.812㏖)를 에틸 아세테이트(1.6ℓ)중에서 용해시켰다. 이를 N-에틸다이아이소프로필아민(262.4g, 2.031㏖)과 20℃에서 합하고 나서, 15분 동안 20℃에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트(1.137kg, 1.79㏖) 중의 1-프로판 포스폰산 무수물의 50% 용액을 이어서 2℃, 26%에서 나누고 나서, 환류 하에 가열하고, 2시간 동안 교반시켰다. 이를 20℃로 냉각시키고, 3.4ℓ의 물을 배취에 첨가하였다. 상 분리 후에, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액(1.2ℓ)으로 세척하였다. 유기상을 60℃로 가열하고 나서, 약간 진공 하에 증류시키는 한편, 동시에 에탄올(톨루엔 변성)을 첨가하였다. 생성물을 결정화시켰다. 결정화가 완료되었을 때, 결과물을 환류 하에 가열하고, 4시간 동안 교반시켰다. 이를 20℃로 냉각시키고 나서, 이 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과시키고 나서, 물(1.2ℓ)로 1회 및 에탄올(톨루엔 변성)(0.4ℓ)로 1회 세척하였다. 50℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다. 수율: 융점 232℃로 안정한 결정 형태(A)의 344 g(이론치의 89%)의 백색 결정, 순도: 99.4 %, 함량: 99.3%
MS (ESIpos): m/z (%) = 475.1 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,81 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 7.65 - 8.40 (m, 6H), 8.46 (s, 1H).
실시예 10
(rac)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산 (XXII)
(rac)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-트라이플루오로)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산, 알릴 에스터 (IX)(420g, 0.808㏖)을 20℃에서 THF(2.1ℓ) 중에서 제조하고 나서, 몰폴린(105.6 g; 1.213㏖)과 합하였다. 질소를 1시간 동안 반응 혼합물에 수행하였다. 이어서, 이를 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(284㎎; 0.404m㏖) 및 트라이페닐포스핀(424㎎; 1.617m㏖)과 합하고 나서, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 이를 비스(트라이포스핀) 팔라듐-(II)-클로라이드(284㎎; 0.404m㏖) 및 트라이포스핀(424㎎; 1.617m㏖)과 다시 한번 합하고 나서, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 4ℓ의 물에 첨가하였다. 2 N 염산을 이용하여 pH=2로 조절하고 나서, 얻어진 결정을 밤새 교반시켰다. 생성물을 여과시키고 나서, 물(1.7ℓ)로 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다.
수율: 575 g(이론치의 97%) 의 베이지색 고체.
MS (ESIpos): m/z (%) = 480.0 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (br. s, 1H), 8.13 (br. d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 12.62 (br. s, 1H).
실시예 11
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산, 퀴닌염(XXIV)
(rac)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산(XXII)(563.7g, 1.176㏖)을 20℃에서 아이소프로판올/물(9:1; 4.2ℓ)의 혼합물 중에서 제조하고 나서, (-)-퀴닌(381.4 g; 1.176㏖)과 합하였다. 이어서, 이를 50℃로 가열하고 나서, 1시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 5℃로 냉각시킨 후에 이를 여과시키고 나서, 필터 케이크를 아이소프로판올/물(9:1; 1.2ℓ)의 혼합물로 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다.
수율: 432 g(이론치의 46%)의 크림색 고체.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.58 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.53 (br. s, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.90 (br. s, 1H), 8.11 (br. d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
실시예 12
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산 (XI)
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산, 퀴닌염(XXIV)(430g, 0.535㏖)을 물(4.2ℓ) 및 아이소프로판올(0.4ℓ)의 혼합물 중에서 60℃에서 현탁시키고 나서, 2 N 염산을 이용하여 pH=1로 조절하고 나서, 1시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 20℃로 냉각시킨 후에, 여과를 수행하고 나서, 필터 케이크를 물(0.6 ℓ)로 3회 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다.
수율: 251g(이론치의 98%)의 크림색 고체.
MS (ESIpos): m/z (%) = 480.0 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (br. s, 1H), 8.13 (br. d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 12.62 (br. s, 1H).
실시예 13
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산, 알릴 에스터(X)
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산(XI)(250g, 0.521㏖)을 20℃에서 아세톤(1.5ℓ) 중에서 제조하고 나서, 탄산칼륨(72g; 0.521㏖)과 합하였다. 10분 교반시킨 후에, 브롬화알릴을 첨가하고(79 g; 652㏖), 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 1.4ℓ의 물을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 이를 60분 동안 교반시켰다. 생성물을 여과시키고 나서, 물(0.6ℓ)로 2회, MtBE(0.6ℓ)로 2회 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다.
수율: 258 g(이론치의 95%)의 크림색 고체.
MS (ESIpos): m/z (%) = 534.1 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 8.15 (br. d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
실시예 14
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산, 알릴 에스터 (XXIII)
(S)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산, 알릴 에스터 (X)(250g, 0.481㏖)를 20℃에서 THF(1.25ℓ) 중에서 제조하고 나서, THF(102 g; 0.554㏖) 중에서 헥사메틸다이실라자이드나트륨(NaHMDS)의 1M 용액과 합하였다. 10분 교반시킨 후에, 다이메틸설페이트(122 g; 0.964㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 1.5ℓ의 물 중의 26% 수성 암모니아 용액(178 g; 2.4㏖)에 첨가하고 나서, 200㎖의 THF로 린스하였다. 이를 밤새 교반시키고 나서, 5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고 나서, 물(0.6ℓ)로 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다.
수율: 230 g(이론치의 89%) 의 베이지색 고체.
MS (ESIpos): m/z (%) = 534.1 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 8.15 (br. d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
실시예 15
(R)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산 (XXX)
(R)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐] -6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산(XXV)의 퀴닌염을 함유하는 실시예 11로부터의 합한 모액 및 세척액을 결정 페이스트로 농축시켰다. 이를 물(5.0ℓ)에서 취하고 나서, 2 N 염산을 이용하여 pH = 1로 조절하고, 1시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 20℃로 냉각시킨 후에, 여과를 수행하고 나서, 필터 케이크를 물(1.0ℓ)로 3회 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다.
수율: 293 g(XXII의 유입에 대해 이론치의 52%)의 크림색 고체. R-거울상체 대 S-거울상체의 비: 88:12.
MS (ESIpos): m/z (%) = 480.0 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (br. s, 1H), 8.13 (br. d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 12.62 (br. s, 1H).
실시예 16
(R)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산, 알릴 에스터 (XXXI)
(R)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산(XXX)(292g, 0.609㏖)을 20℃에서 아세톤(1.6ℓ) 중에서 제조하고 나서, 탄산칼륨(84 g; 0.609㏖)과 합하였다. 10분의 교반 후에, 브롬화알릴(92 g; 761㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 1.5ℓ의 물을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 이를 60분 동안 교반시켰다. 생성물을 여과시키고 나서, 물(0.6ℓ)로 2회 및 MtBE(0.6ℓ)로 2회 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 행하였다.
수율: 301 g(이론치의 95%)의 크림색 고체.
MS (ESIpos): m/z (%) = 534.1 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 8.15 (br. d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
실시예 17
(R)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산, 알릴 에스터(XXXI)의 (rac)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산, 알릴 에스터(IX)로 이성질화
(R)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라-하이드로피리미딘-5-카복실산, 알릴 에스터(XXXI)(292g, 0.609㏖)를 20℃에서 아세톤(1.6ℓ) 중에서 제조하고 나서, 탄산칼륨(84 g; 0.609㏖)과 합하였다. 10분의 교반 후에, 브롬화알릴(92 g; 761㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 6시간 동안 환류 하에 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 1.5ℓ의 물을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 결과물을 60분 동안 교반시켰다. 생성물을 여과시키고 나서, 물(0.6ℓ)로 2회, MtBE(0.6ℓ)로 2회 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조를 수행하였다.
수율: 301 g (이론치의 95%)의 크림색 고체.
MS (ESIpos): m/z (%) = 534.1 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 8.15 (br. d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
실시예 18
결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물의 물리화학적 특성규명
결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물에 대한 X선 회절 측정의 매개변수:
장치: PIXcel 계수기(다채널)를 지니는 투과 회절분석기 PANalytical X'Pert PRO
스캔축 2 쎄타-오메가
시작 위치 [°2Th.] 2.0000
최종 위치 [°2Th.] 37.9900
발산 다이어그램의 유형 고정
발산 다이어그램의 크기[°] 1.0000
측정 온도[℃] 25
애노드 물질 Cu
K-알파 1[Å] 1.54060
제너레이터 설정 40mA, 40㎸
회절기 유형 투과 회절분석기
고니오미터(Goniometer) 반경[㎜] 240.00
초점-발산(Focus-Div.) 다이어그램 사이의 거리[㎜] 91.00
1차 빔 모노크로메이터 집속 X-선 거울
샘플 회전 있음
Figure pct00029
결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물의 측정을 위한 라만 분광학에 대한 측정 조건:
장치 브루커 라만 RFS 100/S
스캔 수 64
해상도 2 내지 4㎝-1
레이저 파워 50㎽
레이저 파장 1064㎜
Figure pct00030
[도면의 간단한 설명]
도 1: 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물의 X선 회절 패턴을 도시한 도면
도 2: 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물의 라만 스펙트럼을 도시한 도면

Claims (23)

  1. 결정 형태 (A)의 하기 화학식 (I)의 화합물로서,
    Figure pct00031

    상기 화합물의 X-선 회절 패턴은 7.5, 12.4, 15.1, 18.5, 18.7, 22.9, 24.7 및 26.5에서 2쎄타 각도의 최대 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물.
  2. 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 화합물의 라만 스펙트럼은 3075, 2928, 2918, 2236, 2216, 1646, 1605, 1195 및 1004㎝-1에서 최대 밴드를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물.
  3. 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물의 생성 방법으로서, 하나 이상의 결정 형태에서 또는 용매화물로서 존재하는 화학식 (I)의 화합물은 알코올, 바람직하게는 에탄올 중에서 결정화되고, 이후에 얻어진 결정 페이스트는 50 내지 80℃로 가열되고, 다른 2 내지 5시간 동안 이 온도에서 교반되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 생성 방법.
  4. 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물.
  5. 폐 질환 및 심혈관계의 치료 및/또는 예방을 위한 그리고 상처, 특히 만성 상처의 치유를 촉진시키기 위한 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물.
  6. 폐동맥 고긴장(PAH)의 및 다른 형태의 폐 고긴장(PH)의, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의, 급성 폐 손상(ALI)의, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS)의, 폐기종의, 알파-1-항트립신 결핍증(AATD)의, 낭포성 섬유증(CF)의, 기관지 확장증의 치료 및/또는 예방을 위한 그리고 상처, 특히 만성 상처의 치유를 촉진시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 한 항의 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물을, 함유된 상기 화학식 (I)의 화합물의 총량에 대해 90중량% 초과로 함유하는 약제.
  8. 폐 및 심혈관계 질환의 치료를 위한 그리고 상처, 특히 만성 상처의 치유를 촉진시키기 위한 약제의 생성을 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  9. 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물을 투여함으로써, 폐 및 심혈관계 질환의 치료를 위한 그리고 상처, 특히 만성 상처의 치유를 촉진시키기 위한 방법.
  10. 화학식 (I)의 화합물의 생성 방법으로서, 하기 단계들을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 생성 방법:
    Figure pct00032

    하기 화학식 (IX)의 화합물을
    Figure pct00033

    a-1) 메틸화제 및 염기의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00034
    ;
    이어서,
    a-2) 팔라듐 촉매 및 2차 아민 염기의 존재 하에서 화학식 (XVI)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (XXVI)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00035

    (여기서 R1은 메틸을 나타냄);
    또는
    b-1) 이를 팔라듐 촉매 및 2차 아민 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 (XXVI)의 화합물을 형성하는 단계(이때, R1은 수소를 나타냄);
    이어서,
    c) 화학식 (XXVI)의 화합물(R1은 수소 또는 메틸을 나타냄)을 키나(cinchona) 알칼로이드 및 용매의 존재 하에 반응시켜 화학식 (XXVIII) 및 (XXIX)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00036

    (여기서 화학식 (XXVIII)에서 그리고 화학식 (XXIX)에서 R1은 수소를 나타내거나, 또는 화학식 (XXVIII)에서 그리고 화학식 (XXIX)에서 R1은 메틸을 나타냄); 이어서,
    d) 화학식 (XXVIII)의 화합물을 단리시키는 단계; 이어서
    e) 강산의 존재 하에서 하기 화학식 (XXVIII)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (XXVII)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00037

    (여기서 R1은 수소 또는 메틸을 나타냄); 이어서,
    b-2) 화학식 (XXVII)의 화합물에서 R1이 수소를 나타낸다면, 할로겐화알릴 또는 설포네이트 및 염기의 존재 하에 화학식 (XXVII)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (X)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00038

    이어서,
    b-3) 메틸화제 및 염기의 존재 하에 화학식 (X)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (XXIII)의 화합물을 형성하는 단계
    Figure pct00039
    ;
    이어서,
    b-4) 팔라듐 촉매 및 2차 아민 염기의 존재 하에서 화학식 (XXIII)의 화합물을 반응시켜 화학식 (XXVII)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00040

    (여기서, R1은 메틸을 나타낸다); 이어서,
    f) 화학식 (XXVII)의 화합물(여기서, R1은 메틸을 나타냄)을 활성화 시약의 존재 하에 반응시켜 화학식 (XIX)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00041
    ;
    이어서,
    g) 화학식 (XIX)의 화합물을 탈수화제의 존재 하에 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계;
    및 선택적으로 반응 단계 c) 후에 하기 화학식 (XXIX)의 화합물을 단리시키고:
    Figure pct00042

    (여기서 R1은 수소를 나타냄), 강산의 존재 하에 단계 e)에 따라 이를 반응시켜 하기 화학식 (XXX)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00043
    ;
    이어서, 할로겐화 알릴 또는 설포네이트 및 염기의 존재 하에 반응 단계 b-2)에 따른 화학식 (XXX)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (XXXI)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00044
    ;
    이어서,
    h) 화학식 (XXXI)의 화합물을 용매 중의 강한 비-친핵성 염기의 존재 하에 그리고 동시 가열 하에 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 라세미체를 형성하는 단계:
    Figure pct00045
    ;
    이어서, 상기 기재된 반응 단계 b-1), c), d), e), b-2), b-3), b-4), f) 및 g)에 따른 화학식 (IX)의 화합물을 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계;
    및 필요하다면 화학식 (XXIX)의 화합물의 단리, 강산의 존재 하에 반응 단계 e)에 따른 그의 반응으로 화학식 (XXX)의 화합물을 형성하는 단계, 할로겐화 알릴 또는 설포네이트 및 염기의 존재 하에 반응 단계 b-2)에 따라 화학식 (XXX)의 화합물의 후속 반응으로 화학식 (XXXI)의 화합물을 형성하는 단계, 및 이어서, 반응 단계 h), b-1), c), d), e), b-2), b-3), b-4), f) 및 g)의 수행은 1회 이상 반복되는 반응 단계들.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 (XXVI), (XXVII), (XXVIII) 및 (XXIX)의 R1은 메틸을 나타내고, 상기 방법은 반응 단계 a-1), a-2), c), d), e), f) 및 g)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 생성 방법.
  12. 제10항에 있어서, 화학식 (XXVI), (XXVII), (XXVIII) 및 (XXIX)의 R1은 수소를 나타내고, 상기 방법은 반응 단계 b-1), c), d), e), b-2), b-3), b-4), f) 및 g)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 생성 방법.
  13. 제12항에 있어서, 반응 단계 c) 후에, 화학식 (XXIX)의 화합물이 단리되고, 이는 강산의 존재 하에 반응 단계 e)에 따라 반응되어 화학식 (XXX)의 화합물을 형성한 다음; 화학식 (XXX)의 화합물은 할로겐화물 또는 설포네이트 및 염기의 존재 하에 반응 단계 b-2)에 따라 반응되어 화학식 (XXXI)의 화합물을 형성하는 단계; 이어서
    h) 화학식 (XXXI)의 화합물을 용매 중에서 강한, 비친핵성 염기의 존재 하에 그리고 동시에 가열 하에 반응시켜 화학식 (IX)의 라세미체를 형성하는 단계; 이어서
    화학식 (IX)의 화합물은 상기 기재된 반응 단계 b-1), c), d), e), b-2), b-3), b-4), f) 및 g)에 따라 반응되어 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계;
    및 필요하다면 화학식 (XXIX)의 화합물의 단리 단계, 강산의 존재 하에 반응 단계 e)에 의한 그의 반응으로 화학식 (XXX)의 화합물을 형성하는 단계, 할로겐화 알릴 또는 설포네이트 및 염기의 존재 하에 반응 단계 b-2)에 따라 화학식 (XXX)의 화합물의 후속 반응으로 화학식 (XXXI)의 화합물을 형성하는 단계, 및 이어서, 반응 단계 h), b-1), c), d), e), b-2), b-3), b-4), f) 및 g)의 수행은 1회 이상 반복되는 반응 단계들을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 생성 방법.
  14. 결정 형태 (A)의 화학식 (I)의 화합물의 생성 방법으로서, 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 생성하고, 알코올, 바람직하게는 에탄올 중에서 제10항 또는 제12항의 반응 단계 g)로부터의 유기상으로부터 화학식 (I)의 화합물을 결정화하고, 이어서, 얻어진 결정 페이스트를 50 내지 80℃로 가열하고, 이를 다른 2 내지 5시간 동안 이 온도에서 교반시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 생성 방법.
  15. 하기 화학식 (XXVII)의 화합물의 생성 방법으로서,
    Figure pct00046

    c) 하기 화학식 (XXVI)의 화합물을 키나 알칼로이드 및 용매의 존재 하에 반응시켜 화학식 (XXVIII) 및 (XXIX)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00047

    Figure pct00048
    ;
    d) 이어서, 화학식 (XXVIII)의 화합물을 단리시키는 단계; 이어서
    e) 강산의 존재 하에 화학식 (XXVIII)의 화합물을 반응시켜 화학식 (XXVII)의 화합물을 형성하는 단계를 특징으로 하며,
    화학식 (XXVI), (XXVII), (XXVIII) 및 (XXIX)의 화합물에서 R1은 수소 또는 메틸을 나타내는, 화학식 (XXVII)의 화합물의 생성 방법.
  16. 제10항 내지 제13항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 단계 c)에 대한 상기 키나 알칼로이드는 퀴닌 및 퀴니딘으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  17. 제10항 내지 제13항 및 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 단계 c)에 대한 상기 용매는 아세트산의 C2-C5 알킬 에스터, C1-C6 알코올, 및 C1-C6 알코올과 물의 혼합물로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 방법.
  18. 제10항 내지 제13항 및 제15항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (XXVI)의 화합물(R1=메틸임)의 반응의 경우에 반응 단계 c)에 대해, 퀴니딘이 키나 알칼로이드로서 그리고 n-뷰틸 아세테이트가 용매로서 사용되고, 화학식 (XXVI)의 화합물의 반응의 경우에, R1=수소이며, 퀴닌은 키나 알칼로이드로서 사용되고, 아이소프로판올과 물의 혼합물이 사용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  19. 제10항 내지 제13항 및 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a-1) 및 b-3) 다이메틸설페이트는 메틸화제로서 사용되고, 비스(트라이실릴)아마이드 나트륨은 염기로서 사용되는, 방법.
  20. 제10항 내지 제13항 및 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 단계 a-2) 및 b-4)에서 리간드로서 트라이포스핀과 함께 팔라듐 아세테이트는 팔라듐 촉매로서 사용되고, 몰폴린은 2차 아민 염기로서 사용되는, 방법.
  21. 하기 화학식 (VI)의 화합물의 생성 방법으로서,
    Figure pct00049

    40 내지 60℃에서 NaSO2Me 및 DMSO 또는 설폴란의 존재 하에 하기 화학식 (XV)의 화합물을 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (VI)의 화합물의 생성 방법:
    Figure pct00050
    .
  22. 제10항에 있어서, 상기 반응은 화학식 (XV)의 화합물의 중량에 대해 3 내지 5배 과량의 DMSO 또는 설폴란에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  23. 하기 화학식 (XXVII)의 화합물뿐만 아니라 이의 염 및 용매화물:
    Figure pct00051

    식 중, R1은 수소 또는 메틸을 나타낸다.
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