JP5305593B2 - 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製 - Google Patents
高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製 Download PDFInfo
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Description
本発明は化学合成の分野に属し、タムスロシンの合成に関する。
より具体的には、本発明は、タムスロシンの調製方法及び純粋なタムスロシン塩酸塩を取得するためのその精製に関する。
タムスロシンは、前立腺の機能的疾患の治療に使用されるα１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストの群から得られる薬学的活性物質である。化学的には、タムスロシンは、ベンゼンスルホンアミド又はスルファモイルフェネチルアミン誘導体に属し、（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドである（式Ｉ）。
Ｒ−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（タムスロシン）の、（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体のラセミ混合物としての調製が、ＥＰ３４４３２に記載されている。
タムスロシンは、純粋な（Ｒ）−鏡像異性体（１ａ）の塩酸塩の形態で市販されており、良性前立腺過形成の治療用に使用されている。
タムスロシンの調製方法においては、最終産物に対して、又は以降の合成段階で極めて長く且つコストを要する精製を回避するために合成のできる限り初期段階の中間体に対して、９９％を上回る鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）とも称される。）の光学純度に到達することが望ましい。
このような高い光学純度を達成するのは困難であり、通常、非常に長く、労力を要する複雑な鏡像異性体分離工程が必要であるため、光学的に活性な所望の生成物の収率が低下することが当業者に公知である。従って、高レベルの光学純度（例えば、９０％超）を有する、（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドなどの、キラル中心を有する市販の中間体化合物は、光学的に純粋でない類縁体に比べて一般的に高価である。
光学的に活性な（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製が、ＥＰ３８０，１４４号に開示されている。本文献では、光学的に活性なアミンである（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２）を、臭素化されたエーテルである、１−（２−ブロモエトキシ）−２−エトキシベンゼン（３）と反応することによって、タムスロシンが調製される。しかしながら、ＥＰ３８０，１４４の方法は、同じく塩基として使用される光学的に活性な（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド中間体化合物のモル過剰の使用が必要である。さらに、ＥＰ３８０，１４４に開示されている反応プロセスは、副産物と不純物の形成が不可避的に生じるため、カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製することが必要である。
ＣＡ１，２８２，０７７では、化合物（２）と（３）の反応が開示されており、外部又は追加の塩基が存在する場合には、等モル量の試薬を使用することが好ましいと報告されている。何れの化合物の過剰量の可能性も展開されていない。
ＷＯ ０３／３５６０８は、外部塩基の存在下で、光学的に活性な式（２）のアミンを式（３）の臭素化されたエーテルと反応させることによって、タムスロシンが産生されるプロセスを開示している。ＷＯ ０３／３５６０８によれば、必要とされる過剰の光学的に活性な試薬（２）は、１：１ないし１：１．１の試薬（２）及び（３）の比率まで減少される。しかしながら、ＷＯ ０３／３５６０８のプロセスでは、ジアルキルアミド、ジアルキルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン及びスルホランなどの、より高価で、且つより環境負荷が大きな溶媒が使用される。
第一の実施形態において、本発明は、４−メトキシ−３−スルホンアミドベンゼンプロパン−２−アミンの、ビス−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル置換された誘導体である過剰アルキル化された生成物を０．１％未満含み、追加の２−（２−エトキシフェノキシ）エチル置換基がスルホンアミド窒素原子又はプロパンアミン窒素原子に結合されている、タムスロシン塩酸塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、有機溶媒中での、Ｒ−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの、過剰の１−（２−ブロモエトキシ）−２−エトキシベンゼンとの反応を含む、タムスロシン塩酸塩の調製方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、このような精製されたタムスロシン塩酸塩と薬学的に許容されるその他の賦形剤とを含む薬学的製剤に関する。
別の実施形態では、本発明は、良性前立腺過形成の治療用医薬の調製のための、このような精製されたタムスロシン塩酸塩の使用に関する。
驚くべきことに、（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２）及び１−（２−ブロモエトキシ）−２−エトキシベンゼン（３）からの（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製は、非キラル試薬である１−（２−ブロモエトキシ）−２−エトキシベンエン（３）のモル過剰の存在下で反応を実施することによって、塩基を一切添加する必要なしに、首尾よく達成され得ることが見出された。
非キラル中間体化合物である１−（２−ブロモエトキシ）−２−エトキシベンゼン（３）のモル過剰の存在下では、追加の塩基が存在しなくても、反応の平衡は、タムスロシンの形成の方向に移動することが見出された。
好ましい溶媒は、低級アルキルアルコールであり、より好ましくはメタノールである。
試薬（２）に対する試薬（３）の過剰は、約１．２：１の比を有効に上回り、約５：１、好ましくは約３：１まで増加され得る。より好ましい比は、約１．５：１ないし約２：１であり、最も好ましくは約１．７：１ないし約１．９：１である。
本発明のタムスロシンの製造方法は、優れた水準の純度で、粗生成物の優れた収率を提供することが可能である。反応変換から直接単離された該生成物は、約７５％ないし約９０％のタムスロシン塩酸塩を含み得る。予測される過剰アルキル化は限られた程度でしか起こらないことが驚くべきことに見出され、本発明の製造方法により、過剰アルキル化された産物（例えば、Ｎ−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（５）又は５−（２−ビス−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（４）又は過剰な１−（２−ブロモエトキシ）−２−エトキシベンゼン（３））のうち何れの一つも含量が６％を超えないタムスロシン塩酸塩の粗生成物が提供される。
タムスロシン塩酸塩は、エタノールＨＣＬでタムスロシン塩基を処理することによって得られる。
本発明の未精製タムスロシン塩酸塩は、５％ｗ／ｗ以下、好ましくは３％ｗ／ｗ以下のＮ−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（５）、６％ｗ／ｗ以下、好ましくは５％ｗ／ｗ以下の５−（２−ビス−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（４）、２％ｗ／ｗ以下、好ましくは１％ｗ／ｗ以下の（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２）、及び２％ｗ／ｗ以下、好ましくは１％ｗ／ｗ以下の１，２−ビス（２−エトキシフェノキシ）エタン（６）を含み得る。
試薬（３）の過剰の程度を調整することによって、所望のタムスロシン塩酸塩に対して同時に高い収率を維持しながら、粗生成物中の過剰アルキル化された生成物の含量を最小限に抑えることができる。好ましくは、約１：１．５ないし約１：２、より好ましくは約１：１．７５の試薬（２）：（３）の比を使用することができる。この比率では、タムスロシンの収率は、なお、実質的に減少しないが、過剰アルキル化された生成物（４）及び（５）の含量は２％未満に減少され得る。
この反応プロセスから直接得られた粗生成物は、生成物の溶液をさらに高温に加熱した後、生成物を再結晶するために混合物を冷却する熱的再結晶（ｔｈｅｒｍａｌ ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｓａｔｉｏｎ）などの慣用の精製方法を使用することによって、薬学的に許容される純度を有するタムスロシンを与えるために、さらに精製することができる。タムスロシン塩酸塩は、アルコールからの熱的再結晶によって再結晶することが可能であり、これによって不純物の一部が生成物から除去される。
驚くべきことに、エタノールとメタノールの混合物が再結晶溶媒として使用される未精製塩酸塩の精製の場合、不純物の高レベルな除去が達成されることが見出された。
より高い割合のエタノールとの混合物は非極性不純物をよりよく除去するのに対して、より低い割合のエタノールとの混合物はより低い極性の過剰アルキル化された生成物の除去に対してより有効であることが見出された。タムスロシン塩酸塩の再結晶の場合には、約１：１のメタノール：エタノール比が好ましい。全ての不純物を十分に低いレベルまで概ね均一に除去することが示されており、エタノールがより豊富な混合物を用いると生成物の回収が幾分向上するので、収率の向上も考慮に入れると、約１：１の比は好ましいものとして同定されている。
本発明の別の実施形態によれば、メタノール若しくはエタノール又はエタノールとメタノールの混合物中の溶液から、熱的再結晶によって、タムスロシンを再結晶することを含む、タムスロシン塩酸塩の精製方法が提供される。好ましくは、メタノールとエタノールの混合物は、約７：３ないし約３：７、より好ましくは約１：１のメタノール：エタノール比で使用される。
本発明の方法は、不純物が低含量になるまで精製されていない出発物質からでさえ、高い純度と優れた収率でタムスロシン塩酸塩の精製を可能とする。例えば、出発化合物、１−（２−ブロモエトキシ）−２−エトキシベンゼン（３）が最大約８％の１，２−ビス（２−エトキシフェノキシ）エタン（６）を含有することが可能であるが、本発明の方法によれば、最終生成物中に存在する前記不純物は０．２％以下であることが見出された。
エタノール／メタノール混合物からの再結晶によるタムスロシン塩酸塩の精製後、例えば、９０％の低純度、さらには８６％の低純度を有するタムスロシン塩酸塩から、僅か２回の結晶化の後に、９９．５％超の純度、さらには９９．８％超の純度を有するタムスロシン塩酸塩を取得し得る。
本発明の熱的再結晶によるタムスロシン塩酸塩の精製によって、僅か０．０８％ ｗ／ｗ、さらには僅か０．０６％ ｗ／ｗのＮ，ＳＯ２Ｎ−ジアルキル化された生成物、すなわちＮ−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（４）及び０．１％ ｗ／ｗ未満の全ての過剰アルキル化生成物を含む精製された生成物の産生を可能とする。
本発明の精製の効果によって、僅か２つの段階で、高品質の薬学的活性物質を得ることができるので、より安価な試薬（３）を過剰に用いたプロセスが、産業的製造のための経済的手順となり得る。
未精製タムスロシン塩酸塩を高品質まで精製するために、２以上、好ましくは２つの結晶化を実施することが好ましい。２以上の結晶化を行う場合、異なる溶媒中で各結晶化を実施することができる。このように、例えば、若干品質が劣る未精製試料の場合、約１：１の比のメタノール対エタノールの混合物中で第一の結晶化を実施するのに対して、より高い割合のメタノールとの混合物中又はメタノール単独中で第二の結晶化を実施するのに特に有効であり得る。
これらの化合物の標準では、不純物の存在と含量が明らかとなったが、調製用クロマトグラフィーを使用することによって、単純に得られない反応の副産物が母液から単離される。
本発明の方法の方法によって得られるタムスロシン塩酸塩は、任意の薬学的製剤における薬学的用途に適しており、この場合、ｄ（０．９）が１２０μｍ未満及びｄ（０．５）が５０μｍ未満のサイズの粒子を得るために、結晶をさらに破砕することができる。
次いで、任意の薬学的製剤中の本発明のタムスロシン塩酸塩を、両性前立腺過形成の治療のために使用することが可能である。
以下の実施例によって本発明を説明するが、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。
（実施例１）
１０ｇ（４１ｍｍｏｌ）の５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、１９ｇ（７７ｍｍｏｌ）の２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロミド及び１７０ｍＬのメタノールを、還流下で、４３時間加熱する。回転式蒸発器により、６０℃、真空下で、メタノールを蒸発させる。この残留物に、１７０ｍＬの水と１３０ｍＬの酢酸エチルを添加し、冷却及び撹拌を行いながら、１６ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液も添加する。両相の分離後、１００ｍＬの酢酸エチルで水相を２回抽出する。１３０ｍＬの水で、合わせた抽出物を２回洗浄し、回転式蒸発器により、６０℃、真空中で蒸発させる。この残留物を１００ｍＬのエタノール中に溶かし、冷却及び撹拌しながら、７ｍＬのエタノール性塩化水素溶液（３００ｍｇ ＨＣｌ／ｍＬ）を添加する。冷却しながら（０℃）、この混合物を４時間撹拌し、形成された未精製（−）−（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（ＴＨ）をろ過し、（約０℃の）２０ｍＬの冷却されたエタノールで洗浄し、４０℃、真空下で乾燥する。７．０ｇの粗生成物が得られる。
１０ｇ（４１ｍｍｏｌ）の５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、１９ｇ（７７ｍｍｏｌ）の２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロミド及び１７０ｍＬのメタノールを、還流下で、４３時間加熱する。回転式蒸発器により、６０℃、真空下で、メタノールを蒸発させる。この残留物に、１７０ｍＬの水と１３０ｍＬの酢酸エチルを添加し、冷却及び撹拌を行いながら、１６ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液も添加する。両相の分離後、１００ｍＬの酢酸エチルで水相を２回抽出する。１３０ｍＬの水で、合わせた抽出物を２回洗浄し、回転式蒸発器により、６０℃、真空中で蒸発させる。この残留物を１００ｍＬのエタノール中に溶かし、冷却及び撹拌しながら、７ｍＬのエタノール性塩化水素溶液（３００ｍｇ ＨＣｌ／ｍＬ）を添加する。冷却しながら（０℃）、この混合物を４時間撹拌し、形成された未精製（−）−（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（ＴＨ）をろ過し、（約０℃の）２０ｍＬの冷却されたエタノールで洗浄し、４０℃、真空下で乾燥する。７．０ｇの粗生成物が得られる。
ＨＰＬＣ分析：
（実施例２）
２００ｇ（０．８２ｍｏｌ）の５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、３５０ｇ（１．４３ｍｏｌ）の２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロミド及び３．４Ｌのメタノールを、還流下で、４５時間加熱する。回転式蒸発器により、６０℃、真空下で、メタノールを蒸発させる。この残留物に、３．４Ｌの水と２．６Ｌの酢酸エチルを添加し、冷却及び撹拌を行いながら、６５０ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液も添加する。両相の分離後、２Ｌの酢酸エチルで水相を２回抽出する。２．６Ｌの水で、合わせた抽出物を２回洗浄し、回転式蒸発器により、６０℃、真空中で蒸発させる。この残留物を２Ｌのエタノール中に溶かし、冷却及び撹拌しながら、１４０ｍＬのエタノール性塩化水素溶液（３００ｍｇ ＨＣｌ／ｍＬ）を添加する。冷却しながら（０℃）、この混合物を４時間撹拌し、形成された未精製（−）−（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（ＴＨ）をろ過し、４００ｍＬの冷エタノールで洗浄し、４０℃、真空下で乾燥する。１５８．０ｇの粗生成物が得られる。
２００ｇ（０．８２ｍｏｌ）の５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、３５０ｇ（１．４３ｍｏｌ）の２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロミド及び３．４Ｌのメタノールを、還流下で、４５時間加熱する。回転式蒸発器により、６０℃、真空下で、メタノールを蒸発させる。この残留物に、３．４Ｌの水と２．６Ｌの酢酸エチルを添加し、冷却及び撹拌を行いながら、６５０ｇの５０％水酸化ナトリウム水溶液も添加する。両相の分離後、２Ｌの酢酸エチルで水相を２回抽出する。２．６Ｌの水で、合わせた抽出物を２回洗浄し、回転式蒸発器により、６０℃、真空中で蒸発させる。この残留物を２Ｌのエタノール中に溶かし、冷却及び撹拌しながら、１４０ｍＬのエタノール性塩化水素溶液（３００ｍｇ ＨＣｌ／ｍＬ）を添加する。冷却しながら（０℃）、この混合物を４時間撹拌し、形成された未精製（−）−（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（ＴＨ）をろ過し、４００ｍＬの冷エタノールで洗浄し、４０℃、真空下で乾燥する。１５８．０ｇの粗生成物が得られる。
ＨＰＬＣ分析：
（実施例３）
実施例２から得られた１０ｇの（−）−（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（ＴＨ）を、メタノールとエタノールの混合物から再結晶する。
実施例２から得られた１０ｇの（−）−（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（ＴＨ）を、メタノールとエタノールの混合物から再結晶する。
分析：
不純物（３）＝２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロミド
不純物（４）＝Ｎ−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
不純物（５）＝５−（２−（ビス−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
不純物（６）＝１，２−ビス（２−エトキシフェノキシ）エタン（６）
（実施例４）
実施例３から得られた７．０ｇの再結晶された（−）−（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（ＴＨ）を、メタノールとエタノールの混合物から再結晶する。
実施例３から得られた７．０ｇの再結晶された（−）−（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（ＴＨ）を、メタノールとエタノールの混合物から再結晶する。
分析：
不純物（３）＝２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロミド
不純物（４）＝Ｎ−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
不純物（５）＝５−（２−（ビス−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
不純物（６）＝１，２−ビス（２−エトキシフェノキシ）エタン（６）
（実施例５）
実施例１から得られた、７．０ｇの再結晶された（−）−（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（ＴＨ）を、１：１のメタノール／エタノール混合物から再結晶し、真空中、生成物を４０℃で乾燥し、メタノールから再度再結晶する。４．６１ｇの生成物が得られる。ハンマータイプのミルを用いて、４８００ｒｐｍで、生成物を破砕する。
実施例１から得られた、７．０ｇの再結晶された（−）−（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（ＴＨ）を、１：１のメタノール／エタノール混合物から再結晶し、真空中、生成物を４０℃で乾燥し、メタノールから再度再結晶する。４．６１ｇの生成物が得られる。ハンマータイプのミルを用いて、４８００ｒｐｍで、生成物を破砕する。
分析：
不純物（３）＝２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロミド
不純物（４）＝Ｎ−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
不純物（５）＝５−（２−（ビス−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
不純物（６）＝１，２−ビス（２−エトキシフェノキシ）エタン（６）
粒径分析（Ｍａｌｖｅｒｎ）：ｄ（９０）＝１１３．７μｍ；ｄ（５０）＝３１．３μｍ。
（実施例６）
実施例２から得られた生成物をメタノール：エタノールの比５０：５０からろ過した後に得られたろ液を蒸発させ、２ｇ分割量中の残留物を、固定相がＬｕｎａ １μＭのｐｒｅｐ Ｃ１８（２）カラム２００×５０ｍｍ上にかけ、１５０ｍｌ／分の流速で、移動相（５ｍＬ／Ｌのトリエチルアミン、オルトリン酸によりｐＨ最大２．８、２０％メタノール）によって溶出する。各バッチの２つの画分を集め、異なるバッチから得られた対応する画分を合わせて、メタノールを蒸発させ、脱塩し、濃縮し、凍結乾燥する。量比１：１．５の固体画分Ａ及びＢが得られる。
実施例２から得られた生成物をメタノール：エタノールの比５０：５０からろ過した後に得られたろ液を蒸発させ、２ｇ分割量中の残留物を、固定相がＬｕｎａ １μＭのｐｒｅｐ Ｃ１８（２）カラム２００×５０ｍｍ上にかけ、１５０ｍｌ／分の流速で、移動相（５ｍＬ／Ｌのトリエチルアミン、オルトリン酸によりｐＨ最大２．８、２０％メタノール）によって溶出する。各バッチの２つの画分を集め、異なるバッチから得られた対応する画分を合わせて、メタノールを蒸発させ、脱塩し、濃縮し、凍結乾燥する。量比１：１．５の固体画分Ａ及びＢが得られる。
画分Ａ：
５−（２−（ビス−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（５）
外観：吸湿性白色結晶。
５−（２−（ビス−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（５）
外観：吸湿性白色結晶。
ＭＳ：５７３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＴＭＳ，ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）：６．８−７．８（１１Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）；３．８０−４．１０（８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２）３．８７（８Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ３）；２．４０−３．２０（７Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ，ＣＨ２ＣＨＮ）；１．３０（６Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．０５（３Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ３）。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＴＭＳ，ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）：６．８−７．８（１１Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）；３．８０−４．１０（８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２）３．８７（８Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ３）；２．４０−３．２０（７Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ，ＣＨ２ＣＨＮ）；１．３０（６Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．０５（３Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ３）。
画分Ｂ：
Ｎ−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（６）
外観：白色結晶。
Ｎ−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）−１−プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（６）
外観：白色結晶。
ＭＳ：５７３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＴＭＳ，ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）：６．７−７．８（１１Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）；３．８０−４．３０（８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２）；３．８６（８Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ３）；２．６０−３．３０（７Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ，ＣＨ２ＣＨＮ）；１．３５及び１．３８（６Ｈ，ｔ，ｔ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．１５（３Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ３）。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＴＭＳ，ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）：６．７−７．８（１１Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）；３．８０−４．３０（８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２）；３．８６（８Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ３）；２．６０−３．３０（７Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ，ＣＨ２ＣＨＮ）；１．３５及び１．３８（６Ｈ，ｔ，ｔ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．１５（３Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ３）。
（実施例７）
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（エーテル：石油エーテル＝１：２ ｖ／ｖ）によって、市販の原材料、２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロミドからビス−（２−エトキシフェノキシ）エタンを単離する。
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（エーテル：石油エーテル＝１：２ ｖ／ｖ）によって、市販の原材料、２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロミドからビス−（２−エトキシフェノキシ）エタンを単離する。
Claims (6)
- 有機溶媒中で、追加の塩基を添加することなしに、Ｒ−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと、過剰の１−（２−ブロモエトキシ）−２−エトキシベンゼンとの反応を含むことを特徴とする、タムスロシン塩酸塩の調製方法。
- 過剰の１−（２−ブロモエトキシ）−２−エトキシベンゼンが、Ｒ−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドに対し、１．２ないし３である、請求項１に記載のタムスロシン塩酸塩の調製方法。
- 前記有機溶媒がメタノールである請求項１又は２に記載のタムスロシン塩酸塩の調製方法。
- 請求項１ないし３の何れか一項に記載の調製方法によって得られるタムスロシン塩酸塩を、メタノール、エタノール、又はエタノールとメタノールとの混合溶液から熱的再結晶することを更に含む、請求項１ないし３の何れか一項に記載のタムスロシン塩酸塩の調製方法。
- 請求項１ないし３の何れか一項に記載の調製方法によって得られる９０％未満の活性物質を有するタムスロシン塩酸塩を、メタノールとエタノールとの混合溶液から、最大２回の熱的結晶化を用いて、９９．８％超の活性物質を有するタムスロシン塩酸塩を調製することを更に含む、請求項１ないし３の何れか一項に記載のタムスロシン塩酸塩の調製方法。
- ３：７ないし７：３の比のメタノールとエタノールとの混合物から再結晶が実施される、請求項４又は５に記載のタムスロシン塩酸塩の調製方法。
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