CN100584826C - 高化学纯度r-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的制备 - Google Patents

高化学纯度r-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的制备 Download PDF

Info

Publication number
CN100584826C
CN100584826C CN200480039427A CN200480039427A CN100584826C CN 100584826 C CN100584826 C CN 100584826C CN 200480039427 A CN200480039427 A CN 200480039427A CN 200480039427 A CN200480039427 A CN 200480039427A CN 100584826 C CN100584826 C CN 100584826C
Authority
CN
China
Prior art keywords
impurity
methoxybenzenesulphoismide
ethoxy phenoxy
propyl group
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200480039427A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1902166A (zh
Inventor
B·富兰
A·科帕尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lek Pharmaceuticals dd
Original Assignee
Lek Pharmaceuticals dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Pharmaceuticals dd filed Critical Lek Pharmaceuticals dd
Publication of CN1902166A publication Critical patent/CN1902166A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100584826C publication Critical patent/CN100584826C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C303/44—Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了制备坦洛新盐酸盐并随后通过热结晶进行纯化来提供基本上纯的坦洛新盐酸盐的方法。

Description

高化学纯度R-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的制备
发明领域
本发明属于化学合成领域并且涉及坦洛新(tamsulosin)的合成。
更具体地讲，本发明涉及制备坦洛新的方法以及获得纯坦洛新盐酸盐的纯化方法。
发明背景
坦洛新是一种药物活性物质，属于α1-肾上腺素能受体拮抗剂，用于治疗前列腺功能性疾病。在化学上，坦洛新属于苯磺酰胺或氨磺酰基苯乙胺衍生物并且是(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(式1)。
Figure C20048003942700031
5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(坦洛新)的(R)和(S)对映异构体外消旋混合物的制备描述于EP34432。
坦洛新以纯(R)-对映异构体(1a)盐酸盐的形式商售并且用于治疗良性前列腺增生。
在坦洛新的制备方法中，要求在尽可能早的合成步骤中获得光学纯度超过99％对映异构体过量(也称作e.e.)的终产物或中间体，以避免在以后的合成步骤中过长和昂贵的纯化步骤。
Figure C20048003942700041
技术人员已知所述高光学纯度是很难达到的并且通常需要冗长、费力和复杂的对映异构体分离步骤，从而导致所需要的光学活性产物的收率很低。因此，具有高光学纯度，例如大于90％光学纯度的、具有手性中心的商售中间体化合物，如(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，通常比非光学纯类似物更贵。
光学活性化合物(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的制备公开于EP 380,144中。其中，通过将光学活性的胺(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)与溴化醚1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)反应来制备坦洛新。然而，EP 380,144中的方法要求使用一摩尔过量的光学活性(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺中间体化合物，该化合物也用作碱。此外，EP 380,144中公开的反应方法不可避免地导致副产物和杂质的形成，因此必须通过柱色谱方法纯化粗品。
在CA 1,282,077中，公开了化合物(2)和(3)的反应，其中报道了如果存在外加的或附加的碱的话，优选使用等摩尔的试剂。没有探讨任一化合物过量的可能性。
WO 03/35608中公开了一种方法，其中通过将式(2)的光学活性胺与式(3)的溴化醚在外加的碱存在下反应来制备坦洛新。按照WO 03/35608，要求将光学活性试剂(2)的过量减少到试剂(2)和(3)的比值在1∶1-1∶1.1之间。然而，在WO 03/35608的方法中，使用了更贵的和生态学上不宜使用的溶剂，如二烷基酰胺、二烷基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和环丁砜。
Figure C20048003942700051
发明概述
在第一个具体实施方案中，本发明涉及含有少于0.1％过度烷基化的产物的坦洛新盐酸盐，所述过度烷基化的产物为二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基取代的4-甲氧基-3-亚磺酰氨基苯丙烷-2-胺衍生物，其中额外的2-(2-乙氧基苯氧基)乙基取代基与磺酰胺的氮原子或丙胺的氮原子结合。
在另一具体实施方案中，本发明涉及坦洛新盐酸盐的制备方法，该方法包括将R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺与过量的1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯在有机溶剂中的反应。
在另一具体实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，它包含所述纯的坦洛新盐酸盐和其它可药用赋形剂。
在另一具体实施方案中，本发明涉及利用所述纯的坦洛新盐酸盐来制备治疗良性前列腺增生的药物。
发明详述
现已意外地发现，可在不需要加入任何碱的情况下，通过在一摩尔过量的非手性试剂1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)的存在下进行反应，成功地完成了由(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)和1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)制备(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
已经发现，在一摩尔过量的非手性中间体化合物1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)的存在下，甚至在不存在附加的碱时，反应平衡也移向坦洛新的形成。
优选的溶剂为低级烷基醇，更优选的是甲醇。
试剂(3)比试剂(2)过量，其比值在大约1.2∶1以上时是有效的并且可以增加至大约5∶1，优选大约3∶1。更优选的比值大约为1.5∶1-2∶1，最有选大约为1.7∶1-1.9∶1。
本发明的制备坦洛新的方法可提供具有高纯度的高收率粗品。直接由反应转化分离到的产物可包含大约75％-90％的坦洛新盐酸盐。意外地发现，预期的过度烷基化的发生程度非常有限，因此本发明的制备方法提供的坦洛新盐酸盐粗品中，任一过度烷基化的产物，例如N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(5)或5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(4)或剩余的1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)的含量均不超过6％。
坦洛新盐酸盐可通过用HCl的乙醇溶液处理坦洛新碱获得。
本发明的坦洛新盐酸盐粗品可包含不超过5％w/w，优选不超过3％w/w的N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(5)，不超过6％w/w，优选不超过5％w/w的5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(4)，不超过2％w/w，优选不超过1％w/w的(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)和不超过2％w/w，优选不超过1％w/w的1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷(6)。
粗品中过度烷基化产物的含量可通过调节试剂(3)过量的程度减至最小，同时保持所需要的坦洛新盐酸盐的高收率。优选地，可使用的试剂(2)与(3)的比值在大约1∶1.5-1∶2之间，更优选为大约1∶1.75。在该比值下，坦洛新的收率基本上不会降低，但过度烷基化产物(4)和(5)的含量可减少到低于2％。
另外，由上述反应过程直接获得的粗产品可以通过常规的纯化方法进行纯化来产生具有可药用纯度的坦洛新，如热重结晶法，即将产品的溶液加热到较高的温度，然后冷却混合物以便结晶所述产品。坦洛新盐酸盐可通过用醇热重结晶来进行重结晶，由此将产品中的部分杂质去除。
令人惊奇的是，已经发现使用乙醇和甲醇的混合物作为重结晶溶剂时可以高水平地去除杂质而使粗品坦洛新盐酸盐纯化。
现已发现，乙醇比例较高的混合物可更好地去除非极性杂质而乙醇比例较低的混合物可更有效地去除极性较低的过度烷基化的产物。甲醇和乙醇的比例约1∶1时对于坦洛新盐酸盐的重结晶是优选的。已经证实，比例约为1∶1时几乎均匀地将所有杂质去除到足够低的水平，因而是优选的，并且从更好的收率方面考虑其也是优选的，因为该比例对产品的回收率比乙醇含量较高的混合物略高。
本发明另一具体实施方案提供纯化坦洛新盐酸盐的方法，该方法包括通过热重结晶方法将坦洛新从甲醇或乙醇或甲醇和乙醇混合物的溶液中重结晶。优选地，使用甲醇与乙醇的比例大约为7∶3-3∶7的甲醇与乙醇的混合物，更优选使用的比例大约为1∶1。
本发明的方法可以以高收率制备高纯度的坦洛新盐酸盐，即使以未纯化至低杂质含量的起始物开始也是如此。例如，已发现，按照本发明方法，尽管原料化合物1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)可含有高达大约8％的1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷(6)，但在终产物中所述的杂质不超过0.2％。
Figure C20048003942700081
通过在乙醇/甲醇混合物中重结晶将坦洛新盐酸盐纯化后，仅仅经过两次结晶，就可由例如纯度低于90％，甚至低于86％的坦洛新盐酸盐获得纯度高于99.5％，甚至高于99.8％的坦洛新盐酸盐。
按照本发明，通过热重结晶纯化坦洛新盐酸盐允许制备含有低至0.08％w/w，甚至0.06％w/w N，SO2N-二烷基化产物，即N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(4)和低于0.1％w/w总的过度烷基化产物的纯化产物。
本发明纯化方法的作用是使得使用过量相对便宜的试剂(3)的方法成为了适用于工业化生产的经济方法，因为仅仅通过两步，就可以获得高质量的药物活性物质。
为了将粗品坦洛新盐酸盐纯化为高质量的坦洛新盐酸盐，优选进行一次以上、优选两次结晶。如果进行一次以上的结晶，则每次结晶可在不同的溶媒中进行。因此，例如，对于某些质量较差的粗品，特别有效的作法是在比例大约为1∶1的甲醇/乙醇混合物中进行第一次结晶，而第二次结晶在高比例甲醇的混合物中或单独在甲醇中进行。
已经用这些化合物的标准品证明了杂质的存在和含量，而不能简单地获得的副产物可通过使用制备型色谱从母液中分离。
通过本发明方法获得的坦洛新盐酸盐适用于药用，其药用形式可以是任何药物制剂，其中所述结晶可进一步研磨以便获得粒径d(0.9)低于120μm和d(0.5)低于50μm的颗粒。
任何药物制剂形式的本发明坦洛新盐酸盐均可用于治疗良性前列腺增生。
实施例
通过下列实施例说明但不以任何方式限制本发明：
实施例1
将10g(41mmol)5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺、19g(77mmol)2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴和170ml甲醇加热回流43小时。用旋转蒸发器在60℃下真空蒸发甲醇。将170ml水和130ml乙酸乙酯加入残余物中，并在冷却和搅拌的同时，加入16g 50％氢氧化钠水溶液。分离两相后，水相用100ml乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用130ml水洗涤两并用旋转蒸发器在60℃下真空蒸发。将残余物溶解在100ml乙醇中，在冷却和搅拌的同时，加入7ml氯化氢的乙醇溶液(300mg HCl/ml)。在冷却(0℃)下，将混合物搅拌4小时并过滤所形成的粗品(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(TH)，用20ml冷(大约0℃)的乙醇洗涤并在40℃下真空干燥。得到7.0g粗品。
HPLC分析：
  (-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐   78.0％
  5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(<u>2</u>)   0.8％
  2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴(<u>3</u>)   0.8％
  N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺   4.2％
  5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺   5.9％
  1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷(<u>6</u>)   7.9％
实施例2
将200g(0.82mol)5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺、350g(1.43mol)2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴和3.4升甲醇加热回流45小时。用旋转蒸发器在60℃下真空蒸发甲醇。将3.4升水和2.6升乙酸乙酯加入残余物中，并在冷却和搅拌的同时，加入650g 50％氢氧化钠水溶液。分离两相后，水相用2升乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用2.6升水洗涤两次并周旋转蒸发器在60℃下真空蒸发。将残余物溶解在2升乙醇中并加入140ml氯化氢的乙醇溶液(300mg HCl/ml)，同时冷却并搅拌。在冷却(0℃)下，将混合物搅拌4小时并过滤所形成的粗品(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(TH)，用400ml冷乙醇洗涤并在40℃下真空干燥。得到158.0g粗品。
HPLC分析：
  (-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐   86.1％
  5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺   1.53％
  2-(邻-乙氧基苯氧基)乙基溴   2.84％
  N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺   1.79％
  5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺   0.98％
  1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷(<u>6</u>)   6.17％
实施例3
将10g实施例2得到的(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(TH)在甲醇和乙醇的混合物中重结晶。
分析：
  甲醇/乙醇比   HPLC-起始原料的组成<sup>＊</sup>   所用溶剂的量   收率  HPLC-产品的组成<sup>＊</sup>
  100∶0   TH     86.1％杂质(<u>2</u>)1.53％杂质(<u>3</u>)2.84％杂质(<u>4</u>)1.79％杂质(<u>5</u>)0.98％杂质(<u>6</u>)6.17％   120ml   7.77g(77.7％)  TH     95.84％杂质(<u>2</u>)0.09％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.24％杂质(<u>5</u>)0.05％杂质(<u>6</u>)3.73％
  90∶10   TH     86.1％杂质(<u>2</u>)1.53％杂质(<u>3</u>)2.84％杂质(<u>4</u>)1.79％杂质(<u>5</u>)0.98％杂质(<u>6</u>)6.17％   140ml   7.75g(77.5％)  TH     95.5％杂质(<u>2</u>)0.12％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.31％杂质(<u>5</u>)0.08％杂质(<u>6</u>)3.94％
  70∶30   TH     86.1％杂质(<u>2</u>)1.53％杂质(<u>3</u>)2.84％杂质(<u>4</u>)0.98％杂质(<u>5</u>)1.79％杂质(<u>6</u>)6.17％   210ml   7.78g(77.8％)   TH     95.9％杂质(<u>2</u>)0.12％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.31％杂质(<u>5</u>)0.08％杂质(<u>6</u>)3.49％
  50∶50   TH     86.1％杂质(<u>2</u>)1.53％杂质(<u>3</u>)2.84％杂质(<u>4</u>)0.98％杂质(<u>5</u>)1.79％杂质(<u>6</u>)6.17％   340ml   7.41g(74.1％)   TH     99.27％杂质(<u>2</u>)0.15％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.32％杂质(<u>5</u>)0.08％杂质(<u>6</u>)0.0％
  30∶70   TH     86.1％杂质(<u>2</u>)1.53％杂质(<u>3</u>)1.79％杂质(<u>4</u>)0.98％杂质(<u>5</u>)1.79％杂质(<u>6</u>)6.17％   500ml   7.55g(75.5％)   TH     99.28％杂质(<u>2</u>)0.17％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.32％杂质(<u>5</u>)0.10％杂质(<u>6</u>)0.0％
＊杂质(2)＝5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
杂质(3)＝2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴
杂质(4)＝N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
杂质(5)＝5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
杂质(6)＝1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷
实施例4
将7.0g实施例3得到的重结晶的(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(TH)在甲醇和乙醇的混合物中重结晶。
分析：
  甲醇/乙醇比  HPLC-起始原料的组成<sup>＊</sup>   所用溶剂的量   收率   HPLC-产品的组成<sup>＊</sup>
  100∶0  TH     95.84％杂质(<u>2</u>)0.09％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.24％杂质(<u>5</u>)0.05％杂质(<u>6</u>)3.73％   90ml   5.44g(77.7％)   TH     97.77％杂质(<u>2</u>)0.0％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.04％杂质(<u>5</u>)0.0％杂质(<u>6</u>)2.19％
  90∶10  TH     95.5％杂质(<u>2</u>)0.12％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.31％杂质(<u>5</u>)0.08％杂质(<u>6</u>)3.94％   110ml   5.64g(80.6％)   TH     97.53％杂质(<u>2</u>)0.12％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.06％杂质(<u>5</u>)0.00％杂质(<u>6</u>)2.41％
  70∶30  TH     95.9％杂质(<u>2</u>)0.12％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.31％杂质(<u>5</u>)0.08％杂质(<u>6</u>)3.49％   160ml   5.70g(81.4％)   TH     99.89％杂质(<u>2</u>)0.0％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.05％杂质(<u>5</u>)0.0％杂质(<u>6</u>)0.0％
  50∶50  TH     99.27％杂质(<u>2</u>)0.15％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.32％杂质(<u>5</u>)0.08％杂质(<u>6</u>)0.0％   230ml   5.95g(85.0％)   TH     99.85％杂质(<u>2</u>)0.0％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.06％杂质(<u>5</u>)0.0％杂质(<u>6</u>)0.0％
  30∶70   TH     99.28％杂质(<u>2</u>)0.17％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.32％杂质(<u>5</u>)0.10％杂质(<u>6</u>)0.0％   340ml   5.98g(85.4％)   TH     99.81％杂质(<u>2</u>)0.02％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.08％杂质(<u>5</u>)0.0％杂质(<u>6</u>)0.0％
＊杂质(2)＝5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
杂质(3)＝2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴
杂质(4)＝N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
杂质(5)＝5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
杂质(6)＝1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷
实施例5
将7.0g实施例1得到的(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(TH)在1∶1的甲醇/乙醇混合物中重结晶，将产物在40℃下真空干燥并再次在甲醇中重结晶。得到4.61g产物。将产物用锤型磨在4800rpm的转速下研磨。
分析：
  HPLC-起始原料的组成<sup>＊</sup>  HPLC-第一次结晶产品的组成<sup>＊</sup>  HPLC-第二次结晶产品的组成<sup>＊</sup>
  TH     78.0％杂质(<u>2</u>)0.8％杂质(<u>3</u>)0.8％杂质(<u>4</u>)4.2％杂质(<u>5</u>)5.9％杂质(<u>6</u>)7.9％  TH     95.84％杂质(<u>2</u>)0.09％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.24％杂质(<u>5</u>)0.05％杂质(<u>6</u>)3.73％  TH     97.77％杂质(<u>2</u>)0.0％杂质(<u>3</u>)0.0％杂质(<u>4</u>)0.04％杂质(<u>5</u>)0.0％杂质(<u>6</u>)2.19％
＊杂质(2)＝5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
杂质(3)＝2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴
杂质(4)＝N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
杂质(5)＝5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
杂质(6)＝1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷
粒度分析(Malvern)：d(90)＝113.7μm；d(50)＝31.3μm。
实施例6
从50∶50的甲醇/乙醇中过滤实施例2的产物，蒸发所得到的滤液并将2g等分试样量的残余物上样到含有固定相Luna 1μM，prep C18(2)的200×50mm色谱柱上，用流动相(5ml/l三乙胺，用磷酸调至pH 2.8，含有20％甲醇)以150ml/min的流速洗脱。收集各批的两个级分，合并不同批次的相应的级分，蒸发甲醇，脱盐，浓缩并冷冻干燥。得到质量比为1∶1.5固体级分A和B。
级分A：
5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(5)
外观：吸湿性白色结晶。
MS：573(M+H)+
NMR(300MHz，TMS，CD3OD)；δ(ppm)：6.8-7.8(11H，m，芳族质子)；3.80-4.10(8H，m，OCH2)；3.87(8H，S，OCH3)；2.40-3.20(7H，m，CH 2N，CH 2CHN)；1.30(6H，t，OCH2CH 3)；1.05(3H，d，CHCH 3)。
级分B：
N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(6)
外观：白色结晶。
MS：573(M+H)+
NMR(300MHz，TMS，CD3OD)；δ(ppm)：6.7-7.8(11H，m，芳族质子)；3.80-4.30(8H，m，OCH2)；3.86(8H，S，OCH3)；2.60-3.30(7H，m，CH 2N，CH 2CHN)；1.35和1.38(6H，t，t，OCH2CH 3)；1.15(3H，d，CHCH 3)。
实施例7
通过硅胶柱色谱(乙醚∶石油醚＝1∶2v/v)将二-(2-乙氧基苯氧基)乙烷从商购原料2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴中分离出来。

Claims (5)

1、坦洛新盐酸盐的制备方法，其特征在于它包括将R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺与过量的1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯在甲醇中反应。
2、权利要求1的坦洛新盐酸盐制备方法，其中1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯与R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的比值为1.2∶1至3∶1。
3、权利要求1所述的坦洛新盐酸盐制备方法，它进一步包括通过热重结晶方法将坦洛新盐酸盐从甲醇或乙醇或乙醇和甲醇混合物的溶液中重结晶。
4、权利要求1所述的坦洛新盐酸盐制备方法，它进一步包括用至多两次热结晶从甲醇和乙醇的混合物中获得活性物质含量超过99.8％的坦洛新盐酸盐。
5、权利要求3或4所述的方法，其中重结晶在甲醇和乙醇比为3∶7-7∶3的甲醇和乙醇混合物中进行。
CN200480039427A 2003-12-29 2004-12-27 高化学纯度r-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的制备 Expired - Fee Related CN100584826C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SIP200300319 2003-12-29
SI200300319A SI21656A (sl) 2003-12-29 2003-12-29 Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi) etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1902166A CN1902166A (zh) 2007-01-24
CN100584826C true CN100584826C (zh) 2010-01-27

Family

ID=34738129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200480039427A Expired - Fee Related CN100584826C (zh) 2003-12-29 2004-12-27 高化学纯度r-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的制备

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20080033207A1 (zh)
EP (1) EP1708990A1 (zh)
JP (1) JP5305593B2 (zh)
CN (1) CN100584826C (zh)
AU (1) AU2004309315B8 (zh)
BR (1) BRPI0418226A (zh)
CA (1) CA2548316A1 (zh)
RU (1) RU2456269C2 (zh)
SI (1) SI21656A (zh)
WO (1) WO2005063702A1 (zh)
ZA (1) ZA200604240B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2607809A1 (en) * 2005-05-04 2007-01-11 Medichem, S.A. Process for the preparation of tamsulosin
WO2007031823A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing tamsulosin hydrochloride
CN101284807B (zh) * 2008-06-11 2010-12-08 药源药物化学（上海）有限公司 盐酸坦索罗辛的制备方法
EP2255793A1 (en) 2009-05-28 2010-12-01 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising tamsulosin
CN104926699B (zh) * 2015-07-02 2018-09-25 成都丽凯手性技术有限公司 一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法
EP3359351B1 (de) 2015-10-05 2021-08-25 Martin Zimmer Greifvorrichtung mit integriertem regler
CN112142627A (zh) * 2019-12-31 2020-12-29 北京鑫开元医药科技有限公司 一种盐酸坦索罗辛晶型的制备方法
CN111413435B (zh) * 2020-04-26 2022-07-08 珠海润都制药股份有限公司 一种盐酸坦索罗辛中间体的检测方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
JPS62114952A (ja) * 1985-11-13 1987-05-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換フエネチルアミン誘導体の製造法
JPH02295967A (ja) * 1989-05-10 1990-12-06 Hokuriku Seiyaku Co Ltd フェノキシエチルアミン誘導体の製造方法
JP3662761B2 (ja) * 1999-02-10 2005-06-22 アステラス製薬株式会社 フェノキシアルキルハライド誘導体の新規製造法
KR100525493B1 (ko) * 2001-02-23 2005-11-02 연성정밀화학(주) 설파모일 치환 페네틸아민 유도체의 제조 방법
RU2205001C2 (ru) * 2001-06-05 2003-05-27 Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза Способ определения вида лечения больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы
CZ20013848A3 (cs) * 2001-10-25 2003-05-14 Léčiva, A.S. Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu
US6835853B2 (en) * 2001-10-31 2004-12-28 Synthon Bv Process for resolution of tamsulosin and compounds, compositions, and processes associated therewith

Also Published As

Publication number Publication date
US20080033207A1 (en) 2008-02-07
CN1902166A (zh) 2007-01-24
JP2007517797A (ja) 2007-07-05
JP5305593B2 (ja) 2013-10-02
AU2004309315B8 (en) 2011-12-15
AU2004309315A1 (en) 2005-07-14
AU2004309315B2 (en) 2011-10-20
CA2548316A1 (en) 2005-07-14
RU2006127297A (ru) 2008-02-10
EP1708990A1 (en) 2006-10-11
ZA200604240B (en) 2007-10-31
BRPI0418226A (pt) 2007-04-27
SI21656A (sl) 2005-06-30
WO2005063702A1 (en) 2005-07-14
RU2456269C2 (ru) 2012-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112012012497B1 (pt) Método para preparar iodixanol
CN100584826C (zh) 高化学纯度r-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的制备
CN103664912B (zh) 一种普卡必利的合成工艺
CZ13580U1 (cs) Diastereoisomerem obohacená sraženina nebo solut sulfonátové soli tamsulosinu připravitelné rezolucí tamsulosinu a příbuzné sloučeniny a směsi
CN101171251A (zh) 氨曲南的制备方法
CN104918912B (zh) 2‑氨基‑4,6‑二甲氧基苯甲酰胺和其他苯甲酰胺化合物的合成方法
TW202024035A (zh) 用於製備(-)-琥珀酸西苯唑啉的新穎方法
CN111548310B (zh) 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
CN107652269A (zh) 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法
PT869952E (pt) Derivados de 5-naftalen-1-il-1,3-dioxanos processo para a sua preparacao e sua aplicacao em terapeutica
CN106631918B (zh) 拆分坦索罗辛对映异构体的方法
CN111377986B (zh) 一种地西他滨中间体纯化的方法
JP2823679B2 (ja) 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法
CN87107492A (zh) 2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑及其二盐酸盐三水合物结晶的制备方法
SU1082318A3 (ru) Способ выделени / @ /-1,2-дифенил-1-/ @ -/2-диметиламиноэтокси /-фенил/-бутена-1 или его солей
WO2022029805A1 (en) An improved highly efficient process for the prepration of nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof
JPH1180099A (ja) （１ｓ，２ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−（ｒ，ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物の調製方法
MXPA06007477A (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical
CN106432266A (zh) 一种阿洛西林钠晶体及其制备方法
JP2003095991A (ja) 光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造法
JPS63122680A (ja) 結晶性２―（１―ペンチル―３―グアニジノ）―４―（２―メチル―４―イミダゾリル）チアゾール・二塩酸塩・三水和物
SK50142007A3 (sk) Spôsob čistenia karvedilolu
JPH0368571A (ja) Ｎ―置換２、４、６―トリイミノトリアジン誘導体の製造方法
JPH023627A (ja) 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法
JPS62187446A (ja) 新規なプロピオン酸誘導体及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100127

Termination date: 20141227

EXPY Termination of patent right or utility model