JPS63122680A - 結晶性２―（１―ペンチル―３―グアニジノ）―４―（２―メチル―４―イミダゾリル）チアゾール・二塩酸塩・三水和物 - Google Patents

結晶性２―（１―ペンチル―３―グアニジノ）―４―（２―メチル―４―イミダゾリル）チアゾール・二塩酸塩・三水和物

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JPS63122680A JP62274631A JP27463187A JPS63122680A JP S63122680 A JPS63122680 A JP S63122680A JP 62274631 A JP62274631 A JP 62274631A JP 27463187 A JP27463187 A JP 27463187A JP S63122680 A JPS63122680 A JP S63122680A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は２−（１−ペンチル−６−グアニジノ）−４−
（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾールとその同
族体の有利な製造方法、および有利な性質を有するその
結昌性水和二基酸塩に１する。
（従来の技術） レイター（Ｒｅｉｔｅｒ）の米国特許第４．５６０．６
９　Ｃ１号は、貴重な抗６！ｊＳＳ活性を有する化合物
である２−（１−ペンチルー６−グアニジノ）−４−（
２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾールとその種々
な同族体を開示している。これらの化合物による薬剤学
的組成物と潰瘍抑制方法をさらに詳しく述べている、こ
の特許は参考文献としてここに皇孫する。
レイターは次の反応式によって目的化合物を製造してい
る。
ＨＨσ） 〔式中、Ｒはベンジルまたは（Ｃ，〜Ｃ，）アルキルで
あり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ，）アルキルである。〕（発明
が解決すべき問題点） 生成物は一般にその二車酸塩として単離され、その遊離
塩基形を経て好ましい二基酸塩に転化されている、この
反応経路は有害な試薬であるナトリウムジシアナミドと
豊化水素を用いるので、環境問題を誘発する、特に、非
常に過剰な硫化水素（またはこの代りに加圧下の硫化水
素）の使用は、バッチサイズを限定する特別な問題を生
ずる、さらに、この古い反応式はフレキシビリティを欠
いており、式（１）の好まｌ〜い各化合物に対して全系
列を実施することが必要である。
（問題を解決するための手段） 本発明は有害なナトリウムジシアナミドと硫化水素の使
用を避け、先例のない酸触媒によるアミン交換反応を用
いる式（Ｉ）の化合物の非常にフレキシブルな製造経路
に関する、この反応は、そのまま（反応成分のみで）ま
たは反応に不活性な俗媒の存在下で、式： で示される２−グアニジノ−４−（２−アルキル−４−
イミダゾリル）チアゾールに対するアミンＲＮＨ，の作
用によって、上記で定義したような式ＣＩ）の化合物を
直接形成する；または式：で示されるアミジノチオ尿素
へのアミンＲＮＨ，の作用によって、上記で定義したよ
うな弐〇〇Ｎ−置換アミノチオ尿素を形成することによ
って実施される。
本発明の好ましい実施態様の１つでは、（ｎｌ）の酸塩
、例えば二基酸塩を少なくとも１モル当量のアミンと反
応成分のみでまたは反応に不活性な溶媒（複数の場合も
）の存在下で（好ましくは過剰なアミン中で）反応させ
て、対応する（Ｉ）の酸塩を直接形成する、 本発明の第二の好ましい実施態様では、アミジノチオ尿
素を少なくとも１モルｌｉのアミンＲＮ）（、と例えば
低級アルカノールのような反応に不活性な溶媒中、１モ
ル過剰な酸（酢酸が好都合である）の存在下で反応させ
る。
「反応に不活性な溶媒」なる表現は、出発物算、中間体
または生成物と、目的生成物の収率に不利な影響を与え
るように、相互作用することのない溶媒を意味する。（
Ｃ，−Ｃ，）アルキルとは、炭素敬１〜５の直鎖または
分枝鎖アルキル基を意味するｃ、Ｒ１の好ましい基はメ
チルであり、Ｒの好ましい基はベンジル、ペンチルおよ
び２−メチルブチルである。
また、本発明は結晶性２−（１−ペンチルー６−グアニ
ジノ−４−イミダゾリル）チアゾール・二基酸三水和物
に１する。先行技術のレイターによる無水二基酸塩は非
晶質であり、精製が容易でなく、ヒトにおける薬剤とし
ての裂創および用途に一般にあまり適さない性質を有す
るので、本発明の化合物はレイタ〜の無水二基酸塩を俊
錨する明白な利点を有する。
本発明の方法は実施が容易である。生成物が直接、グア
ニルチアゾール誘導体（Ｉ）である場合には、必要な酸
触媒の供給源となる単離された化合物（Ｉ［）の−酸塩
または二酸塩を用いて、反応を好都合に実施することが
できる。酸触媒は強酸（例えばＨＢｒ　、　ＨＣｌ　、
　ｐＣＨ３Ｃ，Ｈ４５Ｏ３Ｈ）　　または弱酸（例えば
ＣＨ，Ｃ０ＯＨ，ＮＨａ（Ｊ）である。（Ｉ［）の二基
酸塩を用いることが最も好ましい。この塩を少なくとも
１モル当量のアミンＲＮＨ１とともに加熱する。
温度は一般に両凹温度よりもかなり高いが、本発明の重
要な特徴ではなく、５０〜１５０℃の範囲内の温度で一
般に満足であり、好ましい温度北回は９５〜１１５℃で
ある。アミンの沸点より一い温度では、圧力下で反応を
実施することが必要である。この反応は希釈剤としての
反応に不活性な溶媒下で任意に実施することができるが
、反応を過剰なアミン（例えば５〜２０モル当量）の存
在下で、反応成分のみで実施することが望ましい。
出発化合物（ＩＩＩ）はラマッチナ（ＬａＭａｔｔｉｎ
ａ）等の米国特許第４，３７４，８４３号に従って有利
に製造される。ラマッチナ等の報告によると、Ｒ′がメ
チルである場合には、化合物（ｍ）がその−臭酸塩とし
て単離される。この化合物は１９８６年４月発行のキュ
ー（Ｃｕｅ）のヨーロッパ特許出願第１７８．１２３号
によると、その二車酸塩として良好に一３遺される。こ
の二車酸塩はその遊離塩基形を介して、他の酸塩（この
場合には二基酸塩が好ましい）に容易に転化される。
本発明の方法の生成物が中間体のＮ−ｉ換グアニルチオ
尿素誘導体■である場合には、大賀的に同じ条件下で、
しかし好ましくは上記の一般に泡足な範囲（例えば５０
〜９０℃）内での低い温度において、有利にはグアニル
尿−Ｊ（ｒ′ｖ）の市販の「遊離塩基」形に対するアミ
ン交換反応をアミンＲＮＨｔ　と酸（有利には酢酸）の
それぞれの少なくとも１モル当量の存在下および希釈剤
としての例えばエタノールのような反応に不活性な溶媒
の存在下において実施する、 本発明のアミン交換反応はＴＬＣ（薄層クロマトグラフ
ィ）とＨＰＬＣ（高性能原体クロマトグラフィ）の標準
的方法によって、好都合に監視することができる。中間
体面は上記に図示した、レイターの方法によってグアニ
ルチアゾールに転化することができる、これを例えばア
セトニトリルのような水と混和しうる有機溶媒によって
任意に希釈した希塩散水溶液から、一般に０〜５０℃の
範囲内の温度において結晶化することによりて、本発明
の結晶質２−（１−ペンチルー３−グアニジノ）−４−
（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール二基酸・
三水和物が得られる。望ましい場合には、これを同じ温
度において水性溶媒（例えば、水／アセトニトリル）か
ら再結晶する、５０℃以下の温度、周囲圧力では、三水
和物は安定であり、結晶質三水和物形として残留する。
５０℃より篩い温度（例えば、７０℃、周囲圧力）では
、これは徐々に結合水を失うが５周囲温度、高い相対湿
度下で貯蔵中に再び水を結合する。この三水和物は示差
走査カロリーメトＩＪ−において１０７〜１０９℃で特
徴的に強い発熱を示す。
（実施　例） 次の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明の多くの変更が本発明の範四および本質から逸脱
することな（可能であるので、これらの実施例を本発明
を限定するものと解釈すべきではない。
実施例１ ２−（１−ペンチルー３−グアニジノ）−４−（２−メ
チル−４−イミダゾリル）チアゾール二基酸・三水和物 方法Ａ 還流冷却器、温度計およびメカニカルスターラーを装備
した、５０ｍ１三口丸底フラスコにペンチルアミン（１
５，０ｇ、１７２　ｍｍｏｌ）と２−グアニジノ−４−
（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール二基酸（
１０，［［，２３，８ｍｒｎｏｌ）を装入した。この濃
厚なスラリーを窒素雰囲気下、約９０℃において還流加
熱して（１０４℃）、均質な反応混合物を得た。反応混
合物を１９時間、還流加熱した。ＴＬＣとＨＰＬＣは反
応が終了したことを示した。濃厚な褐色シロップを５０
℃に冷却してから、アセトン１３０＆！を加え、次に濃
ＨＣＩ　１２ｍ４を加えた。固体が沈降し始めた、この
スラリーを室温に冷却して、１時間顆粒化させた。
オフホワイト色の固体をｆ別し、アセトンで洗浄してか
ら、周囲温度忙おいて風乾した。未ｒｔｍの乾燥固体は
６．９３ｇ（収＆４８．８１）であった。
粗生成物を熱（４５℃）アセトン／水（１：１）８０ｍ
ｌＩＣ溶解し、活性炭１．０ｇで処理した。活性炭で処
理した溶液をケイソウ出で予め被覆したロートを通して
濾過し、フィルターパッドをアセトン／水（１：１）１
１ｍ／で洗浄した、Ｐ液を空のフラスコに移し入れ、水
浴中で冷却した。濃ＨＣＩ（６側を徐々に加えた。濃Ｈ
ＣＩの約２０優を加えた後に、固体が沈殿した。酸添加
が終了した後に、固体を両凹温度において１．０時ｌ￥
Ｅｌ顆粒化した。白色固体を濾過し、アセトンで洗浄し
、風乾して結晶質二基酸塩・三水和物（５，８５！１；
年収率４１．５チ）を得た。偏光顕微鏡下での顕微鏡検
査は針状結晶であることを示した。示差走査は１０７〜
１０９℃において最大発熱を示し、熱を加えない真空乾
燥時に変化を示さなかった。
分析値； ＣｔｓＨｌｏＮｅＳ、　（ＨＣＡｒ）、、　（Ｈ，Ｏ）
、　　としての計算値：Ｃ，３７，２２；Ｈ，６，７４
；Ｎ、２０．０４；Ｓ。
７．６４；Ｃ１−、１６，９０；Ｈ，ｏ、１２．８７゜
実測値：Ｃ，５６，９７；Ｈ，６，５７；Ｎ、１９．８
９；Ｓ、７−８２；Ｃｌ″″、１６．８３；Ｈｔｏ、１
３．３２゜５０℃より高温において貯蔵すると、生成物
は結合水を失う。例えば、７０℃で１週間貯蔵した後に
、水分含量は５．６９係に減少した。室温および相対湿
度８４チにおいて２週間再平衡化させると、三水和物が
再び形成された。
分析実測値：　Ｃ，３７，０２；Ｈ，６，６６；Ｎ。
１９−８３　；迅０，１五４５゜ 一定重量になるまで６５℃において真空乾燥すると、顕
＊ｉ検査は非晶質無水生成物の形成を明らかにした。示
差走査カロリーメトリーは１０７〜１０９℃の発熱を示
さなかった。
ＵＶ検出計（２５４ｎｍ）を用いて、ミクロボンダパッ
ク（ｍｉｃｒｏＢＯＮＤＡＰＡＫ）　ＣＩ　８カラム（
７，８ｍ＋内径Ｘ３０ｃ！ＩＬ）上でＨＰＬＣを実施し
た。
水性緩衝剤とメタノール（１：１）を含む溶離剤をｉ　
ａｔ　７分の流速度で用いた。緩衝剤はＫＨ，Ｐｏ。
０．０５Ｍ、ヘキサンスルホン酸ナトリウム０．０１Ｍ
およびトリエチルアミン０．１係を含み、リン酸でｐＨ
３，０に調節したものである。
ＴＬＣ分析は溶離剤としてメタノール／水／ジエチルア
ミン（２０：４：１）を用いて、メルク（Ｍｅｒｃｋ）
社のプレコーテッド・シリカゲルプレー）（６［］Ｆ−
２５４）上で実施した。
化学量論、反応時間および温度を変えると、次の結果が
生じた： 方法Ｂ 米国特許第４，５６０．６９０号の実施例５に従って２
−（１−ベンチルー３−グアニジノ）−４−（２−メチ
ル−４−イミダゾ１１ル）チアゾールの非晶質二基酸塩
を製造した、二車酸塩８．１ｇを５０℃においてＨ２Ｏ
１５０ゴに溶解した。Ｈ，０８０ゴに溶かしたＮａ、Ｃ
ｏ、−Ｈ，Ｏ（８，８６９）を攪拌しながら１時間にわ
たって加えた。同口温度においてさらに０．５時間攪拌
した後に、ｆ過によって塩基を回収し、真空下で４８時
間にわたって不完全に乾燥させた。全バッチをアセトン
２００＋１１７に加え入れ、ｒ過によって透明化し、Ｐ
液を１２Ｎ　ＨＣＩ　３．４ｍ／によって酸性化し、新
しいアセトン１００１１Ｌｔによって希釈した、 ｒ過および真空下６０℃における２４時間の乾燥によっ
て、非晶質二基酸塩６．６ｇを得、正薙に分析した、 Ｃ＋５Ｈ２ｏＮａＳ、　ＣＨＣｌ　）、、　ｏ、　５Ｈ
２０としての計算値：Ｃ，４１，７１：Ｈ，６，１９；
Ｎ、　２２．、ｉ５゜実測値：　Ｃ，ａ　１．９０．４
１．６０　：Ｈ，６，２０゜６．２３：Ｎ、２２．５５
．２２．４Ｂ。
この生成物（３，０１９）をＨ，Ｏ７５ゴ中に攪拌しな
がら溶解した。活性炭０．３２を加え、混合物を１５分
間攪拌してから、ｆ過した。濃ＨＣＩ＜２５１ｎｌ）を
ｒ液に加えた。数分間以内に結晶化が開始したｃ、１時
間顆粒化させた後に、結晶質の標題生成物をｒ過によっ
て回収し、Ｈ，０４ｍ１ＶＣよって洗浄してから、１８
時間風乾して、２．９ｇを得た；水分含量１２．６係；
物理的性質は方法人の生成物と同じであった。この生成
物を少量のアセトンによって任意に洗浄して、またはｃ
ＨａｃＮ　６０　ｒｔｔｌ中で２時間パルプ状にしてか
らｒ過して乾燥を容易にした。
三水和物３．４．！ｉ’をＨ，０３４反中で５０℃に熱
して溶解して、生成物を任意に再結晶した。ＣＨ３０Ｊ
（１８０ｍ）を加えて、５０℃に維持した。混合物を攪
拌しなから徐々１ｃ２０℃にまで冷却した、３２℃にお
いて結晶化が開始した。三水和物（水分含ｉ１２．９５
％）として回収される生成物は物理的性質の変化を示さ
なかった。
実施例２ ２−（１−（２−メチルブチル）−３−グアニジノ）−
ａ−（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール ５００Ｈの三日丸底フラスコに、２−メチルブチル−ア
ミンラセミ混合物（１２５，Ｏ，！ｉ’、１．４３ｒｎ
ｏＡ’　）と２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−
イミダゾリル）チアゾールニ塩酸（４２，２ｇ、０、１
４３　ｍｏ／）　　とを装入した。混合物を還流加熱（
９７℃）すると、紫色を帯びた溶液が急速に生じた。こ
の溶液を１９時間還流加熱したが、このときまでにＨＰ
ＬＣ分析は反応が終了したことを示した、常圧蒸留する
ことによって揮発物を反応から除去し、次に冷却した濃
縮物（７０℃）をアセトン５２５−中に溶解した、充分
に攪拌しながら、濃ＨＣ／　５０　ｍｌを徐々に加えて
、濃厚なスラリー（４０℃）を得たｃ、混合物を２５℃
に冷却して、２時間類粒化させた。固体を濾過し、アセ
トンＩＱＱ＋＋＋／で洗浄し、周囲温度において風乾し
た。
ピンク色を帯びた固体（３６，５Ｌ収高７０％）が得ら
れた。
未精製固体をアセトン（５１６１Ｌｌ）と水（３１６ｍ
）中に溶解し、活性炭２．ｏ、ｐを加えたｅ、１０分間
攪拌した後に、ケイソウ土を通して混合物を１過して、
黄色Ｆ液を得た１ａＨｃｌをくもり点に達するまでｆ液
に徐々に加え、次に混合物を５分間撹拌して、濃厚な白
色スラリーを得た。残りの濃ＨＣｌ１７３ｄを加え、ス
ラリーを２５℃で１５時時間類化させた、固体を濾過し
、アセトンで洗浄してから、−晩真空乾燥した、白色結
晶質の二基酸塩・三水和物（３３，２ｇ）が再結晶収束
９２チで得られた。
実施例３ ２−（１−ベンジル−３−グアニジノ）−４−（２−メ
チル−４−イミダゾリル）チアゾール実施例２の方法に
よって、１１０℃において２時間の反応時間を用いてベ
ンジルアミンと２−グアニジノ−４−（２−メチル−４
−イミダゾリル）チアゾールニ塩酸を、ＨＰＬＣ分析に
より２６〜４４チ収土で、粗標題生成物に転化させた。
実施例４ Ｎ−（ペンチルアミジノ）チオ尿素 メカニカルスターラー、温度計および速流冷却器を装備
した、１ｍ三口丸底フラスコに、無水エタノール（１８
０ｍ／）とペンチルアミン（１０（１０９、１，１５ｍ
ｏｌ）を装入した、アミン溶液を水浴中で冷却しながら
、氷酢酸（６８，９ｇ、１．１５ｍｏＪ）を徐々に加え
た。アミジノチオ尿２（９０，３７９，０、７６ｍｏｌ
　）　　を加え、混合物を還流加熱した（８５℃）。２
４時間還流した後に１反応溶液のＨＰＬＣ分析は標題生
成物（７２，６面ｆｆｒ％）が形成されたことと残りの
アミジノチオ尿素（８，５面積％）が残音することを示
した、 このコハク色溶媒に熱水（７５０ｍ／）を加えた。
デ過後に、溶液を室温まで徐々に冷却した。濃厚な白色
スラリーが形成され、これを周囲温度において３０分間
顆粒化させた。固体を濾過し、水（５０ｄ）で洗浄し、
次にヘキサｙ（１５０ｍ４）で洗浄してから、風乾した
。未醐製標題生成物が不完全酢酸塩として約５０憾収率
で得られた。
粗生成物を酢酸エチル（５００ｍ）中に溶解し、５４　
ＮａＨＣＯｓ溶液（２Ｘ１０Ｍ）で洗浄した。
酢酸エチル層を乾燥してから還流加熱した。シクロヘキ
サン（７００１ｎりを加え、溶液を室温に冷却させた。
固体を濾過し、シクロヘキサンで洗浄してから風乾した
。精製した標題生成物が明確な融点を有する固体として
単離した；融点１０２〜１０４℃。
試薬の割合、酸触媒、溶媒、反応時間および温度を変え
て５反応をくり返して、次の結果を得た：１、Ｏｐｃ、
ｓｒ：　ＩＰＯＣ４９７０５１−５，０ＮＥ、ＣＡＩＰ
Ｏｃ５５　５［］　　３４　　−（２，０） ａ、酢酸 す、エタノール Ｃ，イソブロパノール 実施例５ ２−（１−ペンチル−３−グアニジノ）−４−（２−メ
チル−４−イミダゾリル）チアゾール方法Ａ 次の物質を指示したＸ景割合で完全に混和した＝２−（
１−ペンチルー３−グアニジノ）−Ａ−Ｃ２−メチル−
４−イミダゾリル）チアゾール方法酸・三水和物　　　
　　　　１４４．９”無水ラクトース　　　　　　　　
　　１７３．８殿粉１５００　　　　　　　　　　　１
７３．８ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１５
傘二基酸塩・三水和物１４４．９１１１９は無水の遊離
塩基１００ダ、すなわち１００■Ａ　Ｃ活性１００ｍ９
）に等価である。
適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルにこの各ブレンド
５００■を満たして、１００１１９Ａ／カプセルを含む
カプセルを形成する。これらのカプセルは試験条件下で
の貯蔵後忙良好な化学的／物理的安定性を示した（標準
的溶解法によ？て、１５分間に薬物の９６係が水中に放
出された）。
二基酸塩三水和物７２．５重量部、無水ラクトースと殿
粉１５００それぞれ２１１．２ｉｆｆ１部およびステア
リン酸マグネシウム５．１重量部から成るブレンド５０
０■を用いて、５０ｆｆ１９Ａ含有カプセルが同様に製
造される。
一−゛７ （外４名）

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒはベンジルまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキ
    ルであり、Ｒ＾１は（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキルである
    。〕で示される化合物またはその薬剤学的に受容できる
    酸付加塩の製造方法において、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物と酸触媒、または式（III）の化合物
    の酸付加塩を、式ＲＮＨ＿２で示されるアミンの少なく
    とも１モル当量とともに、そのまままたは反応に不活性
    な溶媒中で、加熱することから成る方法。
  2. （２）Ｒ＾１がメチルであり、Ｒがペンチル、ベンジル
    または２−メチルブチルである特許請求の範囲第１項記
    載の方法。
  3. （３）１モル過剰なアミン中において式（III）の化合
    物の二基酸塩を用いる特許請求の範囲第２項記載の方法
    。
  4. （４）Ｒがペンチルである特許請求の範囲第３項記載の
    方法。
  5. （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒはベンジルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルキ
    ルである〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法におい
    て、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示されるアミジノチオ尿素と酸触媒、または前記アミ
    ジノチオ尿素の酸付加塩を、式ＲＮＨ＿２で示されるア
    ミンの少なくとも１モル当量とともに、そのまままたは
    反応に不活性な溶媒中で、加熱することから成る方法。
  6. （６）Ｒがペンチルである特許請求の範囲第５項記載の
    方法。
  7. （７）前記アミジノチオ尿素と、酸触媒としての酢酸ま
    たは塩化アンモニウムの少なくとも１モル当量とを低級
    アルカノール中で用いる特許請求の範囲第６項記載の方
    法。
  8. （８）酸触媒が酢酸であり、溶媒がエタノールである特
    許請求の範囲第７項記載の方法。
  9. （９）結晶性２−（１−ペンチル−３−グアニジノ）−
    ４−（２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾール・二
    基酸塩・三水和物。
JP62274631A 1986-10-29 1987-10-29 結晶性２―（１―ペンチル―３―グアニジノ）―４―（２―メチル―４―イミダゾリル）チアゾール・二塩酸塩・三水和物 Granted JPS63122680A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387597A (en) * 1991-02-25 1995-02-07 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole
NO329085B1 (no) * 2008-01-31 2010-08-16 Sorbwater Technology As Fremgangsmate og apparat for separasjon av fluidfaser, samt anvendelser derav

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5795972A (en) * 1980-10-14 1982-06-15 Pfizer 2-guanidino-4-heteroarylthiazole compound
JPS6191122A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 フアイザー・インコーポレーテツド ２―グアニジノ―４―（２―メチル―４―イミダゾリル）チアゾール類からなる慢性関節リウマチ治療用組成物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5795972A (en) * 1980-10-14 1982-06-15 Pfizer 2-guanidino-4-heteroarylthiazole compound
JPS6191122A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 フアイザー・インコーポレーテツド ２―グアニジノ―４―（２―メチル―４―イミダゾリル）チアゾール類からなる慢性関節リウマチ治療用組成物

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