DD272851A5 - Verfahren zum herstellen von 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-dihydrochlorid-trihydrat - Google Patents
Verfahren zum herstellen von 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-dihydrochlorid-trihydrat Download PDFInfo
- Publication number
- DD272851A5 DD272851A5 DD87318777A DD31877787A DD272851A5 DD 272851 A5 DD272851 A5 DD 272851A5 DD 87318777 A DD87318777 A DD 87318777A DD 31877787 A DD31877787 A DD 31877787A DD 272851 A5 DD272851 A5 DD 272851A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- methyl
- guanidino
- imidazolyl
- pentyl
- trihydrate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von 2-(1-Pentyl-3-Guanidino)-4-(2-Methyl-4-Imidazolyl)Thiazol-Dihydrochlorid-Trihydrat. Ein Amin-Substitutionsverfahren fuer 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol wird zur Verfuegung gestellt. Kristallines 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrochlorid-Trihydrat besitzt vorteilhafte Eigenschaften.
Description
2-(l-PENTYL-3-GUANIDINO)-4-(2-METHYL-4-IMIDAZOLYL)THIAZOL
-DIHYDROCHLOniD-TRIHYDRAT
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein vorteilhaftes Verfahren zum Herstellen von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methy1-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrochlorid-Trihydrat.
Reiter hat im US Patent 4.560.690 2-(l-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und verschiedene Analoga beschrieben, welche eine wertvolle Aktivität gegen Ulcera besitzen. Der Inhalt dieses Patents, das im weiteren phar-
mazeutische Zusammensetzungen und ein Verfahren zum Inhibieren von Ulcera mittels dieser Verbindungen offenbart, ist durch dieses Zitat Bestandteil der vorliegenden Schrift.
Reiter stellte die Verbindungen, die Gegenstand jener Offenbarung sind, über den folgenden Reaktionsweg her:
CN CN
NH
RNH.
lconz. HCl
Γ 1
R-N ^\ Νχ^\ NH.
NH - ί-Ν -^\ N
(ID
worin R Benzyl oder (C1-C5)AIlCyI ist und R1 (C1-Cn)AlRyI ist. Die Produkte wurden im allgemeinen in Form ihrer Dihydrobromid-Salze isoliert und über die freien Basen in bevorzugte-Dihydrochlorid-Salze umgewandelt. Auf diesem Weg müssen toxische Reagentien eingesetzt werden, Natriumdicyanamid und Schwefelwasserstoff, wodurch sich Umweltprobleme ergeben. Insbesondere führt die. Verwendung großer Überschüsse von Schwefelwasserstoff (oder alternativ von Schwefelwasserstoff unter Druck) zu besonderen Problemen, die die Ansatzgrößen einschränken. Diesem damaligen Reaktionsschema fehlt außerdem Flexibilität, da es notwendig war, die gesamte Reaktionsabfolge für jede Verbindung mit der Formel (I), die man herstellen wollte, ablaufen zu lassen.
Ziel der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen hochflexiblen Weg zu dem Dihydrochlorid-Trihydrat-Salz von 2-(1-Pentyl-3-guanidino) -4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazol, der die Vervrendung der toxischen Stoffe Natriumdicyanamid und Schv/efelwasserstoff umgeht und in welchem eine bisher völlig unbekannte, säurekatalysierte Amin-Austauschreaktion zum Einsatz kommt,' die durch die Einwirkung eines Amins RNH2 auf ein 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol mit der Formel
(III)
wobei direkt die Verbindung mit der Formel (I), wie oben defi niert, gebildet wird,
zwar entweder unverdünnt oder in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens.
Es wird ein saures Salz von (III), z.B. das Dihydrochlorid, mit mindestens einem Moläquivalent des Amins, unverdünnt oder in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens (vorzugsweise in einem Überschuß des Amins), umgesetzt, wobei direkt das entsprechende Säure-Salz von (I) gebildet wird.
Der Ausdruck "reaktionsinertes Solvens" bezieht sich auf ein Solvens, das weder mit den Ausgangssubstanzen, noch mit Zwischenprodukten oder Produkten auf eine solche Art in Wechselwirkung tritt, daß die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflußt wird. Der Wert von R ist Methyl; die Bedeutung von R ist Pentyl.
2728Sf
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf kristallines 2-(l-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methy1-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrochlorid-Trihydrat, das bestimmte Vorteile gegenüber dem bisher bekannten wasserfreien Dihydrochlorid von Reiter aufweist, welches amorph ist, sich weniger leicht reinigen läßt und Eigenschaften besitzt, die im allgemeinen für die Formulierung und Verwendung als medizinisches Mittel für Menschen weniger geeignet sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich leicht durchführen. Wenn das Produkt direkt das Guanylthiazol-Derivat (I) ist, wird die Reaktion bequemerweise ausgeführt, indem man ein isoliertes Mono- oder Disäuresalz der Verbindung (III) einsetzt und dieses dadurch als Quelle des benötigten sauren Katalysators bereitstellt. Der saure Katalysator kann eine starke Säure (z.B. HBr, HCl, P-CH3C6H4SO3H) oder eine schwache Säure sein (.B. CH^COOH, NH.C1). Am meisten bevorzugt ist, das Dihydrochlorid-Salz von (III) zu verwenden. Das Salz wird mit mindestens einem Moläquivalent des Amins RNH„ erhitzt. Die Temperatur, die im allgemeinen deutlich über Raumtemperatur liegt, ist kein kritisches Kennzeichen dieser Erfindung, wobei Temperaturen im Bereich von 50-150 C Lm allgemeinen zufriedenstellend sind und der b&vorzugte Bereich bei 95-115 C liegt. Bei Temperaturen, die oberhalb des Siedepunktes des Amins liegen, wird es notwendig sein, die Reaktion unter Druck ablaufen zu lassen. Die Umsetzung wird fakultativ in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens als Verdünnungsmittel ausgeführt, aber es ist bevorzugt, sie ganz einfach in Substanz ablaufen zu lassen, in Gegenwart eines Überschusses an Amin (z.B. 5-20 Moläquivalenten).
Die Ausgangsverbindung ΊΙΙ) wird bequemerweise nach LaMattina et al., US Patent 4.374.843, hergestellt. Im Falle von R gleich Methyl berichteten LaMattina et al. die Isolierung der Verbindung (III) in Form ihres Monohydrobromid-Salzes. Letztere läßt sich besser nach Cue, europäische Patentanmeldung 178.123, veröffentlicht im April 1986, als Dihydro-
bromid-Salz herstellen. Dieses läßt sich über die Form der freien Base leicht in andere Säuresalze umwandeln, nämlich in das Dihydrochlorid-Salz.
Die erfindungsgemäßen Amin-Austauschreaktionen werden bequemerweise mittels Standardmethoden der DC (Dünnschichtchromatographie) und HPLC (Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie) verfolgt. Die Zwischenprodukte (II) werden nach den Verfahren von Reiter in die Guanylthiazol-Derivate überführt, wie im Schema oben dargestellt.
Das vorliegende kristalline 2-(l-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazoiyl)thiazol-Dihydrochlorid-Trihydrat wird durch Auskristallisieren aus verdünnter wäßriger Salzsäure, die fakultativ mit einem mit Wasser mischbaren organischen Solvens wie Acetonitril verdünnt sein kann, bei Temperaturen, die im allgemeinen im Bereich von 0-500C liegen, erhalten. Auf Wunsch kann man es im selben Temperaturbereich aus wäßrigen Solventien (z.B. Wasser/Acetonitril) Umkristallisieren. Bei Temperaturen unterhalb 50°C und bei Umgebungsdruck ist das Trihydrat stabil und verbleibt in der kristallinen Trihydrat-Form. Bei Temperaturen oberhalb von 500C (z.B. bei 70 C und Umgebungsdruck) verliert es langsam das Hydratationswasser, aber es nimmt bei Lagerung bei Raumtemperatur und hoher relativer Feuchtigkeit leicht wieder Wasser auf. Das
7 2 8 5 1
Trihydrat zeigt eine charakteristische starke Endotherme bei 107"1090C bei der Differentialscan-Kalorimetrie.
Die tolgenuen Beispiele sind zur Erläuterung beigefügt und dürfen nicht als Einschränkung dieser Erfindung verstanden werden, die innerhalb ihres Rahmens und Geistes viele Abwandlungen zuläßt.
- 9 - 2 728 SI
2-(l-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methy1-4-imidazoIyI)thiazol-
Dihydrochlorid-Trihydrat
In einen 50 ml fassenden runden Dreihalskolben, ausgerüstet mit KÜckflußkühler, Thermometer und mechanischem Rührer, gab man Pentylamin (15,0 g, 172 mmol) und 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrochlorid (10,0 g, 23,8 mmol). Die dicke Aufschlämmung wurde unter Stickstoff rückflußerhitzt (1040C), und bei etwa 900C wurde die Reaktionsmischung homogen. Die Mischung wurde 19 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. DC und HPLC-Untersuchungen zeigten an, daß die Umsetzung vollständig war. Der dicke braune Sirup wurde auf 50 C abgekühlt, und dann gab man 130 ml Aceton und daraufhin 12 ml konzentrierte HCl hinzu. Das Ausfallen von Feststoffen begann. Die Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und eine Stunde lang granuliert. Die schimutzig-weißen Fest-· stoffe wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann bei Umgebungstemperatur an der Luft getrocknet. Der rohe, getrocknete Feststoff hatte ein Gewicht von 6.93 g (48,8 % Ausbeute) .
Das Rohprodukt wurde in 80 ml warmem (45°C) Aceton/Wasssr (1:1) gelöst und dann mit 1,0 g Aktivkohle versetzt. Die mit Aktivkohle behandelte Lösung wurde durch einen Trichter, der mit Kieselgel vorbeschichtet war, filtriert, und dann wurde der Filterkuchen mit 11 ml Aceton/Wasser (1:1) gewaschen. Das Filtrat wurde in einen sauberen Kolben überführt und in einem Eisbad gekühlt. Konzentrierte HCl (32 ml) wurde langsam zugesetzt. Nachdem etwa 20% der konzentrierten Säure zugegeben waren, fiel ein Feststoff aus. Nach Beendigung der Säurezugabe wurde der Feststoff 1,0 Stunden bei Umgebungstemperatur granu-
- 10 -
liert. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann luftgetrocknet, wobei man kristallines Trihydrat-Dihydrochlorid-Salz (5,85 g, 41,5 % Gesamtausbeute) erhielt. Die mikroskopische Untersuchung unter einem Polarisations-Mikroskop zeigte nadelartige Kristalle. Differential-Scanning zeigte eine Hauptendotherme bei 107-109°C, die sich durch Vakuumtrocknen ohne Erwärmen nicht änderte.
Analyse für c 13 H20N6S x (HC1)2 X (H2°*3:
Berech.: C 37,22 H 6,74 N 20,04 S 7,6 4 Cl" 16,90 H2O 12,87 %
Gef.: C 36,97 H 6,57 N 19,89 S 7,82 Cl" 16,83
H2O 13,32 %.
Bei Lagerung bei Temperaturen oberhalb von 50 C verliert das Produkt Wasser. Beispielsweise v/ar nach einer Woche bei 70 C die Wassermenge auf 5,69 % reduziert. Durch nochmaliges zweiwöchiges XVuilibrieren bei Raumtemperatur und 84 % relativer Feuchtigkeit oildete sich das Trihydrat zurück.
Anal, gef.: C 37,02 H 6,66 N 19,83 H3O 13,45 %.
Nach Vakuumtrocknen bei 65°C bis zum Erreichen von konstantem Gewicht zeigte die mikroskopische Untersuchung, daß das entstandene Produkt amorph war. Die Differentialscan-Kalorimetrie zeigte die 107-109°C-Fr.dotherme nicht r.ehr.
Die HPLC-Analysen v/urden mit einer micro-BONDAPAK C.l8-Säule (7,8 mm ID χ 30 cm) unter Verwendung eines UV Detektors (254 nm) ausgeführt. Ein Elutionsmit^eI, das wäßrigen Puffer und Methanol (1:1) enthielt, wurde mit einer Flußrate von 1 ml/min eingesetzt. Der Puffer enthielt 0,05 M KH2PO4, 0,01 M Na-Hexansulfonat und 0,1 % Triethylamin und war mit Phosphorsäure auf pH 3,0 eingestellt.
- 11 -
272 35 1
Die DC-Analysen wurden auf vorbeschichteten Silicagel-Platten von Merck (60F-254) unter Verwendung von Methanol/Wasser/Diethylamin (20:4:1) als Elutionsmittel ausgeführt.
Unterschiedliche Stöchiometrie, Reaktionszeit und Temperatur führte zu den folgenden Ergebnissen:
| Variable | 0) | Temp. | Zeit (Std.) | Gesamtausbeute | Umkrist. | |
| MoI- Äquiv. Amin | Säure (MoI- Äquiv.) | 0) | 104 | 19 | Roh | — |
| 5.1 | HCl (2. | 0) | 102 | 24 | 48 | 32 |
| 10.0 | HCl (2. | 0) | 102-1 | 07 19 | 38 | 43 |
| 10.0 | HCl (2. | .0) | 103 | i7.5 | 48 | -- |
| 17.6 | HCl (2. | 0) | 104 | 32 | 4* | — |
| 13.4 | H0Aca(l | 104 | 18 | 60 | -- | |
| 13.4 | PTSb(l. | 61C | ||||
| Essigsäure | ||||||
p-Toluolsulfonsäure mittels HPLC-Untersuchung
verfahren B
Das amorphe Dihydrochlorid von 2-(l-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol wurde dem Beispiel 5 des US Patents 4.560.690 entsprechend hergestellt. So wurden 8,1 g des Dihydrobromid-Salzes bei 500C in 150 ml H3O gelöst. Na3CO3 χ H2O (8,86 g) in 80 ml H3O wurde über eine Stunde hinweg unter Rühren zugegeben. Nachdem eine weitere halbe Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt worden war, wurde die Base abfiltriert und 48 Stunden lang im Vakuum unvollständig getrocknet. Der gesamte Ansatr wurde in 200 ml Aceton aufgenommen und mittels Filtration von Trübung befreit, und das
- 12 -
Filtrat wurde mit 3,4 ml 12 N HCl angesäuert und mit 100 ml frischem Aceton verdünnt. Isolierung durch Abfiltrieren und 24-stündiges Trocknen bei 60 C im Vakuum lieferte 6,3 g amorphes Dihydrochlorid mit korrekter Analyse für C1,H0nN-S χ (HCl)2 χ 0,5 H2O:
Berech.: C 41,71 H 6,19 N 22,45 %
Gef. : C 41,90 H 6,20 N 22,55
41,60 6,23 22,48 %.
Dieses Produkt (3,01 g) wurde unter Rühren in 75 ml H0O gelöst. Aktivkohle, 0,3 g, wurde zugegeben, und die Mischung wurde 15 min lang gerührt und dann filtriert. Konzentrierte HCl (25 ml) wurde dem Filtrat zugesetzt. Innerhalb von wenigen Minuten setzte Kristallisation ein. Nach 1-stündigem Granulieren wurde das kristalline Titelprodukt abfiltriert, mit 4 ml H-O gewaschen und 18 Stunden lang an der Luft getrocknet, 2,9 g; Wassergehalt 12,6 %; physikalische Eigenschaften wie das Produkt des Verfahrens A. Das Produkt wurde wahlweise mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen oder in 60 ml CH3CN für 2 Stunden nochmals aufgeschlämmt und abfiltriert, um die Trocknung zu erleichtern.
Das Produkt wurde fakultativ umkristallisiert, indem 3,4 g des Trihydrats unter Erwärmen auf 500C in 34 ml H-O gelöst wurden. CH,CN (180 ml) wurde zugegeben, wobei die Temperatur auf 500C gehalten wurde. Die Mischung wurde langsam unter Rühren auf 20 C abgekühlt. Kristallisation setzte bei 32 C ein. Das Produkt wurde als Trihydrat (Wassergehalt 12,95 %) mit unveränderten physikalischen Eigenschaften isoliert.
- 13 -
Kapseln mit einem Gehalt von 100 mgA 2-(l-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methy1-4-imidazoIyI}thiazol
Die folgenden Substanzen wurden in den angegebenen Gewichtsverhältnissen innig vermischt:
2- (l-Pentyl-3-guanidino) -
4- (2-methyl-4-imidazolyl)
* thiazol-Dihydrochlorid-Trihydrat 144,9
Lactose, wasserfrei 173,8
Stärke 1500 173,8
- 14 -
- 14 Magnesiumstearat 7,5
144,9 mg Dihydrochlorid-Trihydrat entsprechen 100 mg wasserfreier, freier 3ase, d.h. 100 mgA (100 mg Aktivität)
Harte Gelatinekapseln geeigneter Größe wurden mit jeweils 500 mg dieser Mischung gefüllt, um Kapseln mit 100 mgA/Kapsel herzustellen. Diese Kapseln zeigten nach Lagerung unter 'exponierten Bedingungen gute chemische und physikalische Stabilität (96 % Medikament in 15 min in Wasser bei Anwendung von Standardauflösungsmethoden freigesetzt).
Kapseln mit 50 mgA werden analog hergestellt, wobei man 500 mg einer Mischung aus 72,5 Gewichtsteilen Dihydrochlorid-Trihydrat, jeweils 211,2 Gev/ichtsteilen wasserfreier Lactose und Stärke 1500 und 5,1 Gewichtsteilen Magnesiumstearat verwendet.
Claims (2)
- -A-27285 fErfindungsansprüche1. Verfahren zum Herstellen von 2-(l-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrochlorid-Trihydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man aus verdünnter, wäßriger Salzsäure, die fakultativ mit einem mit Wasser mischbaren, organischen Solvens verdünnt ist, auskristallisiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Säure mit Acetonitril verdünnt ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1986/002307 WO1988003140A1 (en) | 1986-10-29 | 1986-10-29 | Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole dihydrochloride trihydrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD272851A5 true DD272851A5 (de) | 1989-10-25 |
Family
ID=22195693
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD87308315A DD262659A5 (de) | 1986-10-29 | 1987-10-27 | Verfahren zum herstellen von 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und seines kristallinen dihydrochlorid-trihydrats |
| DD87318777A DD272851A5 (de) | 1986-10-29 | 1987-10-27 | Verfahren zum herstellen von 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-dihydrochlorid-trihydrat |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD87308315A DD262659A5 (de) | 1986-10-29 | 1987-10-27 | Verfahren zum herstellen von 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und seines kristallinen dihydrochlorid-trihydrats |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997949A (de) |
| JP (1) | JPS63122680A (de) |
| AU (1) | AU579775B2 (de) |
| CA (1) | CA1313378C (de) |
| DD (2) | DD262659A5 (de) |
| FI (1) | FI89918C (de) |
| NO (1) | NO170417C (de) |
| PH (1) | PH23922A (de) |
| RU (1) | RU1779252C (de) |
| WO (1) | WO1988003140A1 (de) |
| ZA (1) | ZA878083B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387597A (en) * | 1991-02-25 | 1995-02-07 | Pfizer Inc. | Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole |
| NO329085B1 (no) * | 2008-01-31 | 2010-08-16 | Sorbwater Technology As | Fremgangsmate og apparat for separasjon av fluidfaser, samt anvendelser derav |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN163170B (de) * | 1980-10-14 | 1988-08-20 | Pfizer | |
| US4560690A (en) * | 1984-04-30 | 1985-12-24 | Pfizer Inc. | 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents |
| US4632993A (en) * | 1984-10-11 | 1986-12-30 | Pfizer Inc. | Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide |
| JPS6191122A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | フアイザー・インコーポレーテツド | ２―グアニジノ―４―（２―メチル―４―イミダゾリル）チアゾール類からなる慢性関節リウマチ治療用組成物 |
-
1986
- 1986-10-29 US US07/365,155 patent/US4997949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-29 WO PCT/US1986/002307 patent/WO1988003140A1/en active IP Right Grant
-
1987
- 1987-10-27 CA CA000550298A patent/CA1313378C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-27 DD DD87308315A patent/DD262659A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-27 PH PH35990A patent/PH23922A/en unknown
- 1987-10-27 DD DD87318777A patent/DD272851A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 AU AU80428/87A patent/AU579775B2/en not_active Ceased
- 1987-10-28 ZA ZA878083A patent/ZA878083B/xx unknown
- 1987-10-29 JP JP62274631A patent/JPS63122680A/ja active Granted
-
1988
- 1988-06-28 NO NO88882861A patent/NO170417C/no unknown
-
1989
- 1989-04-24 RU SU894613898A patent/RU1779252C/ru active
- 1989-04-28 FI FI892034A patent/FI89918C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO170417B (no) | 1992-07-06 |
| NO170417C (no) | 1992-10-14 |
| US4997949A (en) | 1991-03-05 |
| FI89918C (fi) | 1993-12-10 |
| JPH0513952B2 (de) | 1993-02-23 |
| FI89918B (fi) | 1993-08-31 |
| PH23922A (en) | 1990-01-23 |
| FI892034A0 (fi) | 1989-04-28 |
| AU8042887A (en) | 1988-05-05 |
| JPS63122680A (ja) | 1988-05-26 |
| NO882861L (no) | 1988-06-28 |
| CA1313378C (en) | 1993-02-02 |
| ZA878083B (en) | 1989-06-28 |
| RU1779252C (ru) | 1992-11-30 |
| FI892034A (fi) | 1989-04-28 |
| WO1988003140A1 (en) | 1988-05-05 |
| DD262659A5 (de) | 1988-12-07 |
| AU579775B2 (en) | 1988-12-08 |
| NO882861D0 (no) | 1988-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2713272C2 (de) | Derivate der 7-Aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansäure, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CH637130A5 (de) | Chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser derivate in arzneimitteln. | |
| DE2847621A1 (de) | Phthalazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| DE2614669C2 (de) | Gamma-kristalline wasserfreie Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2524321A1 (de) | Antibakterielle verbindungen,verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE102005020104A1 (de) | Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DD272851A5 (de) | Verfahren zum herstellen von 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-dihydrochlorid-trihydrat | |
| DD261163A5 (de) | Verfahren zur reinigung von cephalosporin-antibiotika | |
| DE60312953T2 (de) | Stabiles lansoprazol, enthaltend mehr als 500 ppm bis zu 3000 ppm wasser und mehr als 200 ppm bis zu 5000 ppm alkohol | |
| DE2128941A1 (de) | Neue Derivate des 2 Amino 5 Chlor Thiazols | |
| DE2127734A1 (de) | Neue Nitrofuranderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2655130C3 (de) | Eine praktisch lösungsmittelfreie Kristallform des Cefacetril-Natriumsalzes | |
| DE2252323C3 (de) | 3,6-Dialkyl-23-dihydro-2,9-dioxo-6H,9H-thiazolo [5,4-fj chinolin-e-carbonyl- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bakterizide | |
| DE2011885C3 (de) | 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung | |
| DD238234A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-(1-methyl-4-imidazolyl)thiazol | |
| DE2617198C2 (de) | 6-n-Propoxybenzthiazol-2-methylcarbamat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel | |
| CH615442A5 (en) | Process for the preparation of 17alpha,21-diesters of 17alpha,21-dihydroxysteroids of the pregnane series | |
| DE2043817C3 (de) | 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen | |
| CH460016A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Nitrothiazolverbindungen | |
| DD293808A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (5-[bis(2-chlorethyl)amino]-1-methyl-benzimidazolyl(2)ethansaeurealkylestern | |
| CH460017A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Nitrothiazolverbindungen | |
| DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1770402C3 (de) | N-Methyl-N-naphthyl-(1)-dithiocaTbamtnsäwre-2-benzoxazoVytester, Arzneimittel und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| AT249672B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten | |
| DE1670335A1 (de) | Neue Nitrothiazolverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |