DE60312953T2

DE60312953T2 - Stabiles lansoprazol, enthaltend mehr als 500 ppm bis zu 3000 ppm wasser und mehr als 200 ppm bis zu 5000 ppm alkohol

Info

Publication number: DE60312953T2
Application number: DE60312953T
Authority: DE
Inventors: Claude Singer; Anita Liberman; Irena Veinberg
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2002-11-18
Filing date: 2003-11-18
Publication date: 2007-12-13
Anticipated expiration: 2023-11-19
Also published as: JP2005527638A; PT1465890E; WO2004046135A1; US7683080B2; DE60312953D1; ES2237354T1; EP1465890B1; EP1465890A1; ATE358675T1; ES2237354T3; KR20050075424A; AU2003294405A1; DE03789888T1; US20040215021A1; JP2007051165A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile 2-(2-Pyridylmethyl)-sulfinyl-1H-benzimidazol-(Lansoprazol-) Verbindung, welche weiterhin entweder mehr als 500 ppm und nicht mehr als etwa 3.000 ppm Wasser oder mehr als 200 ppm und nicht mehr als etwa 5.000 ppm Alkohol oder beides umfaßt. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung derselben. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Reinigen einer stabilen Lansoprazol-Verbindung, die im wesentlichen frei von Sulfon- und Sulfidderivaten ist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Mehrere substituierte 2-(2-Pyridylmethyl)-sulfinyl-1H-benzimidazole sind bekannte Inhibitoren der Protonenpumpe im Magen. Diese Benzimidazolderivate umfassen Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol.
Lansoprazol ist ein reversibler Inhibitor der Protonen-(Säure-) Pumpe. Lansoprazol per se ist durch das US-Patent Nr. 4,628,098, erteilt für Takeda Chemical Industries, Ltd., geschützt. Lansoprazol ist chemisch bekannt als (2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]-methyl]-sulfinyl]-1H-benzimidazol) und hat die nachstehende chemische Formel A:
wobei R₁ Methyl ist, R₂ Trifluorethoxy ist, R₃ Wasserstoff ist und R₄ Wasserstoff ist. Weitere Benzimidazolderivate (z.B. Omeprazol und Pantoprazol) haben mit Lansoprazol die Fähigkeit zur Hemmung der Sekretion von Magensäure gemeinsam und sind allgemein als Mittel gegen Geschwüre bekannt.
Die Herstellung von Lansoprazol mittels konventioneller Verfahren geht immer mit der Bildung kleiner Mengen des korrespondierenden Sulfonderivats als Verunreinigung einher. Beispielsweise beschreibt das US-Patent Nr. 6,180,652 ("das '652-Patent") das Vorliegen von Sulfonderivat. Die Bildung von Sulfonderivat bringt den Nachteil einer geringen Ausbeute des gewünschten Sulfoxids mit sich. Das '652-Patent beschreibt ein Verfahren, welches die Trennung von Lansoprazol von seinem Sulfonderivat gestattet, und offenbart einen Acetonkomplex des Lansoprazol-Salzes.
Das US-Patent Nr. 6,002,011 ("das '011-Patent") offenbart, daß Lansoprazol und andere 2-(2-Pyridylmethyl)-sulfinylbenzimidazol-Derivate tendenziell ihre Stabilität verlieren und sich zersetzen, wenn sie mit Spuren von restlichem Lösungsmittel, insbesondere in ihrer Kristallstruktur, kontaminiert sind. Laut dem '011-Patent muß das restliche Lösungsmittel auf ein Minimum reduziert werden, und das Patent offenbart ein Wiederaufschlämmungsverfahren mit Wasser, das ein "lösungsmittelfreies" Lansoprazol liefert, welches stabiler sein soll. Speziell beschränkt es das Lansoprazol auf einen Gehalt von nicht mehr als 500 ppm Wasser und 200 ppm C_1-6-Alkohol.
Das '011-Patent besagt auch, daß, wenn ein Ethanol:Wasser-System für die Kristallisation von Lansoprazol verwendet wird, dieses oft Mengen an Lösungsmittel enthält, die tolerierbare Grenzen überschreiten (d.h. mehr als 500 ppm Wasser und mehr als 200 ppm Alkohol), was dazu führt, daß das Lansoprazol instabil ist. Bemühungen, dieses überschüssige Lösungsmittel durch intensives Trocknen zu eliminieren, führen zu einer weiteren Destabilisierung von Lansoprazol. Dieses hergestellte Lansoprazol an sich enthält noch immer intolerable Mengen an Lösungsmittel und ist als eine pharmazeutische Zusammensetzung ungeeignet.
Das Reduzieren von Wasser und Ethanol auf Mengen unterhalb der tolerierbaren Grenzen (d.h. mehr als 500 ppm Wasser und mehr als 200 ppm Alkohol) ist sowohl zeit- als auch kostenaufwendig.
In "Stabilization of a New Antiulcer Drug (Lansoprazole) in Solid Dosage Forms" von Tabata et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 18(13) 1437-47 (1992) (der "Tabata-Artikel"), wird der Mechanismus der Stabilisierung von Lansoprazol in enterischen Körnchen diskutiert. Der Tabata-Artikel offenbart, daß Lansoprazol unter Bedingungen mit hoher Temperatur und auch großer Feuchtigkeit instabil ist, wobei es zu einer Verringerung der Menge an Lansoprazol und zu einer Entfärbung des Materials kommt, wie es bei Lagerung unter solchen Bedingungen festgestellt wurde. Die Variation des Tests und der Farbe von festem Lansoprazol über die Zeit bei Lagerung bei verschiedenen Temperaturen und Feuchtigkeitsgehalten wird in Tabelle 2 auf Seite 1439 dargelegt. Die Tabelle zeigt, daß nach 4 Monaten bei 40°C und 75%-iger Raumfeuchtigkeit Lansoprazol blaßbraun wird, und selbst bei Fehlen von Feuchtigkeit unter den gleichen Bedingungen wird Lansoprazol gelblich-braun. Der Tabata-Artikel erläutert die ungewöhnlich hohe Instabilität von Lansoprazol selbst unter schwach sauren Bedingungen, was auf den Protonenangriff auf die Sulfoxidgruppe zurückzuführen ist. Lansoprazol scheint im Vergleich zu den anderen Mitgliedern der 2-(2-Pyridylmethyl)-sulfinylbenzimidazol-Familie von Arzneimitteln gegenüber einem solchen Angriff besonders empfindlich zu sein.
Lansoprazol ist eine relativ instabile Verbindung, insbesondere unter sauren Bedingungen, jedoch auch unter stark basischen Bedingungen. Der Tabata-Artikel offenbart weiterhin, daß der Abbau von Lansoprazol unter schwach basischen Bedingungen minimiert wird, und es wird geschlußfolgert, daß der Abbau von Lansoprazol in Dosierungsformen dadurch minimiert wird, wenn es so formuliert wird, daß es auch stabilisierende Verbindungen enthält, die geeignet sind, um einen solchen schwach basischen pH-Wert zu erzeugen. Der Tabata-Artikel behandelt jedoch nicht die Verwendung von Lansoprazol als aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff. Lansoprazol an sich muß oft für lange Zeitdauern gelagert und transportiert werden.
Es bestehen ein fortgesetzter Bedarf nach dem Erhalt eines stabilen 2-(2-Pyridylmethyl)-sulfinyl-1H-benzimidazols (z.B. Lansoprazol), welches frei von Kontaminanten (z.B. Sulfon- und Sulfidderivaten) ist, sowie ein seit langem bestehender Bedarf nach einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche ein solches stabiles Lansoprazol enthält. Mit anderen Worten besteht ein Bedarf nach einer stabilen Form von Lansoprazol, welche selbst bei Lagerung oder Transport unter nicht-optimalen Bedingungen keinem Abbau und/oder keiner Entfärbung unterworfen ist. Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer solchen stabilen Lansoprazol-Verbindung.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Lansoprazol-Verbindung mit den Stufen, in denen man:

a) Lansoprazol aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel und Wasser in der Gegenwart von Ammoniumhydroxid kristallisiert, wobei das Ammoniumhydroxid in einem Mol/Mol-Verhältnis zu Lansoprazol von mehr als etwa 1 zu 1 vorliegt, und
b) eine stabile Lansoprazol-Verbindung isoliert.

Vorzugsweise liefert das Verfahren eine stabile Lansoprazol-Verbindung, welche weiterhin mehr als 500 ppm Wasser und nicht mehr als etwa 3.000 ppm Wasser enthält.
Vorzugsweise liefert das Verfahren eine stabile Lansoprazol-Verbindung, welche weiterhin mehr als etwa 600 ppm und nicht mehr als etwa 3.000 ppm Wasser enthält.
Vorzugsweise liefert das Verfahren eine stabile Lansoprazol-Verbindung, welche weiterhin mehr als 200 ppm und nicht mehr als 5.000 ppm Alkohol enthält.
Vorzugsweise liefert das Verfahren eine stabile Lansoprazol-Verbindung, welche weiterhin mehr als etwa 300 ppm und nicht mehr als etwa 5.000 ppm Alkohol enthält.
Vorzugsweise liefert das Verfahren eine stabile Lansoprazol-Verbindung, welche weniger als etwa 0,1% (Gew./Gew.) Sulfonderivat und weniger als etwa 0,1% (Gew./Gew.) Sulfidderivat enthält.
Vorzugsweise umfaßt das Verfahren nach Stufe a) weiterhin die Stufe, bei der man die kristallisierte Lansoprazol-Verbindung in einem Aceton-Wasser-Gemisch wäscht. Bevorzugter wird der pH-Wert des Aceton-Wasser-Gemischs auf einen Wert von etwa 8 bis etwa 10 eingestellt. Bevorzugter wird der pH-Wert des Aceton-Wasser-Gemischs auf einen Wert von 9 eingestellt.
Vorzugsweise umfaßt die Stufe des Isolierens die Stufe, bei der man die kristallisierte Lansoprazol-Verbindung in der Gegenwart eines schwach basischen Gases trocknet. Bevorzugter ist das schwach basische Gas Ammoniak oder Methylamin.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Definition:
"LNPS" bezieht sich auf die Sulfid enthaltende Ausgangsverbindung für die Herstellung von Lansoprazol. Die chemische Bezeichnung für LNPS lautet 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]-methylthio]-1H-benzimidazol. "LNP" bezieht sich auf Lansoprazol mit der chemischen Bezeichnung 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]-methyl]-sulfinyl-1H-benzimidazol. Die vorliegende Erfindung liefert ein Lansoprazol, welches im wesentlichen frei von Sulfon und Sulfid ist (d.h. weniger als etwa 0,1% (Gew./Gew.) Sulfonderivat und weniger als etwa 0,1% (Gew./Gew.) Sulfidderivat enthält). Ein "stabiles" Lansoprazol bezieht sich auf ein Lansoprazol, welches unter bestimmten Lagerungsbedingungen (d.h. 2-8°C oder 25°C bei einer relativen Feuchte von bis zu 60% für eine Zeitdauer von bis zu etwa 6 Monaten) stabil ist (d.h. mit begrenztem Abbau). Mit anderen Worten, bei einem "stabilen" Lansoprazol kommt es unter diesen bestimmten Lagerungsbedingungen nicht zu einer Entfärbung, und es bleibt im wesentlichen frei von Sulfon und Sulfid (d.h. es enthält weniger als etwa 0,1% (Gew./Gew.) Sulfonderivat und weniger als etwa 0,1% (Gew./Gew.) Sulfidderivat.
Wenn es nicht anders angegeben ist, bezeichnet "%" % (Gew./Gew.), "<" bezeichnet weniger als, ">" bezeichnet mehr als und "ppm" bezeichnet Teile pro Million.
Der in dieser Anmeldung erwähnte Alkohol umfaßt C_1-6-Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dergleichen). Vorzugsweise ist der Alkohol Ethanol.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]-methylthio]-1H-benzimidazol als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]-methyl]-sulfinyl-1H-benzimidazol verwendet und wird in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel und Wasser gelöst.
Die beispielhaften organischen Lösungsmittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung umfassen C_1-6-Alkohole, wie Ethanol, Methanol, n-Propanol und i-Propanol, sowie Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Aceton, 2-Butanon, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Gemische davon. Vorzugsweise ist das organische Lösungsmittel Ethanol.
Vorzugsweise liegt Ammoniumhydroxid in einem Mol/Mol-Verhältnis zu Lansoprazol von etwa 7 zu etwa 1 vor. Am meisten bevorzugt liegt das Ammoniumhydroxid in einem Mol/Mol-Verhältnis zu Lansoprazol von größer als etwa 1 vor. Die Kristallisation von Lansoprazol unter solchen Bedingungen gestattet eine gute Trennung des Lansoprazols von Verunreinigungen, insbesondere Sulfon- und/oder Sulfidderivaten.
In der vorliegenden Erfindung kann die Präzipitation von Lansoprazol durch Ansäuern der Lösung von Lansoprazol in organischem Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel und Wasser erzielt werden. Bei niedrigeren Temperaturen kann eine teilweise Präzipitation von Lansoprazol selbst in Abwesenheit einer Säure stattfinden. Die zugegebene Säure kann das Ammoniumhydroxid während der Kristallisation von Lansoprazol neutralisieren.
Beispielhafte Säuren, die zur Kristallisation von Lansoprazol verwendet werden, umfassen Essigsäure, Ameisensäure, Salzsäure (HCl) und Gemische davon. Vorzugsweise ist die Säure Essigsäure.
Obwohl das durch das oben genannte Kristallisationsverfahren erhaltene Lansoprazol vorteilhaft sein kann, kann es nicht auf einen Wassergehalt von <0,1% getrocknet werden, wie es das USP-Forum erfordert. Wie zuvor erwähnt wurde, kann Wasser negative Auswirkungen auf die Langzeitstabilität von Lansoprazol haben (das '011-Patent). Das '011-Patent besagt explizit, daß Lansoprazol, welches Wasser in einer Menge von mehr als 500 ppm enthält, instabil ist, und Lansoprazol, welches Ethanol in einer Menge von mehr als etwa 200 ppm enthält, instabil ist. Das '011-Patent lehrt, daß der Wassergehalt von Lansoprazol durch Umkristallisation aus organischem Lösungsmittel reduziert werden kann.
Vorzugsweise wird das Lansoprazol vor der Umkristallisation vollständig in dem Lösungsmittel gelöst. Das Lösen von Lansoprazol kann durch das Vorliegen geringer Mengen Wasser beschleunigt werden. Das Vorliegen von Wasser kann durch die Verwendung von nassem Lansoprazol aus der zuvor genannten Reinigungsstufe oder durch die Zugabe von <20% (Vol./Vol.) Wasser zu dem Lösungsmittel sichergestellt werden.
Das Lösen von Lansoprazol kann bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Bevorzugte Temperaturen zum Lösen sollten in Anbetracht der Instabilität von Lansoprazol bei höheren Temperaturen unterhalb der Rückflußtemperatur liegen. Vorzugsweise überschreitet die Temperatur zum Lösen nicht 50°C.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Lansoprazol-Verbindung, welche entweder mehr als 500 ppm und nicht mehr als etwa 3.000 ppm Wasser oder mehr als 200 ppm und nicht mehr als etwa 5.000 ppm Alkohol oder beides enthält, während der Lagerung stabil. Daher ist es nicht notwendig, das Trocknen bei erhöhten Temperaturen fortzusetzen, was die Reinheit von Lansoprazol in nachteiliger Weise beeinflussen kann. Auch ist es nicht notwendig, Lansoprazol durch die zusätzlichen Stufen, wie sie in dem '011-Patent offenbart sind, erneut zu verarbeiten, was die Gesamtausbeute des Herstellungsprozesses in nachteiliger Weise beeinflussen kann.
Die Ausbeute bei der Kristallisation von Lansoprazol kann durch Kühlen oder durch Entfernen von Lösungsmittel oder Wasser aus dem Kristallisationssystem gesteigert werden. Für einen Fachmann auf dem Gebiet liegen die Techniken, die zur Entfernung von Wasser aus einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel und Wasser verwendet werden, wie z.B. azeotrope Destillation, auf der Hand.
Im Anschluß an die Kristallisation kann das präzipitierte Lansoprazol vor der Kristallisation gewaschen werden. Das Waschen wird unter Verwendung eines Aceton-Wasser-Gemischs, zu welchem eine ausreichende Menge einer schwach basischen Lösung zugegeben wird, um den pH-Wert der resultierenden Waschlösung auf einen Wert von etwa 8 bis etwa 10 zu bringen, durchgeführt. Am meisten bevorzugt beträgt der pH-Wert der Waschlösung etwa 9. Weitere Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat und Gemische davon.
Nach dem Waschen kann das präzipitierte Lansoprazol unter Berücksichtigung der Tatsache, daß Lansoprazol bei erhöhten Temperaturen instabil ist, auf konventionelle Weise getrocknet werden. In der vorliegenden Erfindung wird der Trocknungsprozeß in der Gegenwart eines schwach basischen Gases durchgeführt. Vorzugsweise kann ein schwach basisches Gas Ammoniak, Methylamin und Gemische davon umfassen. Am meisten bevorzugt ist das schwach basische Gas Ammoniak.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht:
Beispiel 1
Herstellung von rohem Lansoprazol
1 l Ethanol (95%) wurde in einen Kolben geladen und unter Rühren auf 5°C gekühlt. Unter Mischen wurden 200 Gramm 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]-methylthio]-1H-benzimidazol (LNPS) und 3 Gramm Vanadiumacetylacetonat zugegeben. 110 Gramm tert-Butylhydroperoxidlösung wurden langsam tropfenweise zu der Suspension zugegeben. Die Suspension wurde unter Mischen für 6 Stunden gehalten.
40 Gramm Na₂SO₃, gelöst in 400 ml Wasser, wurden zugegeben. 1 l Wasser (pH = 8-8,5, erhalten durch Zugabe von NH₄OH) wurde zugegeben. Die Suspension wurde für 17 Stunden bei 25°C weiter gemischt. Die Suspension wurde dann auf 5°C gekühlt. Die feste Phase wurde mittels Vakuumfiltration abgetrennt und anschließend getrocknet. 178 Gramm rohes LNP wurden erhalten (Ausbeute: 85%).

Sulfon: 0,15% (Gew./Gew.)
LNPS: 0,3% (Gew./Gew.)

Beispiel 2
Reinigung von Lansoprazol
In einen 0,25 l-Kolben wurden 67,5 ml Ethanol (95%), 15 ml Ammoniak (24%) und 45 ml Wasser geladen. Die Suspension wurde unter Rühren auf 5°C gekühlt. Unter Mischen wurden 10 Gramm rohes Lansoprazol zugegeben und auf 52°C gelöst, bis es sich gelöst hatte. 1 Gramm Aktivkohle wurde zu der leicht trüben Lösung zugegeben und für eine kurze Zeit auf 49°C gehalten.
Die Aktivkohle wurde dann auf einem Filter abgetrennt, und der Kuchen wurde mit einem Gemisch aus 14 ml Ethanol und 12 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde gekühlt, und Lansoprazol wurde durch Zugabe von 3,75 ml Essigsäure präzipitiert. Die Suspension wurde dann auf 10°C gekühlt und filtriert.
Das Produkt (nasses Lansoprazol) wurde mit Wasser und Ethanol gewaschen. Anschließend wurde das gewaschene nasse Lansoprazol-Produkt getrocknet (Vakuum/50°C/17 Stunden). 8,7 Gramm Lansoprazol (rein) wurden erhalten (Ausbeute: 89%).

Sulfon: 0,05% (Gew./Gew.)
LNPS: unterhalb der Detektionsgrenze

Der Wassergehalt, bestimmt durch das Karl-Fisher-(KF-) Verfahren, betrug 2.200 ppm. Das Produkt aus Beispiel 2 kann nicht auf < 0,01% (Gew./Gew.) Wasser getrocknet werden, läßt sich jedoch auf einen Wassergehalt von etwa 0,18% (Gew./Gew.) trocknen.
Der Alkoholgehalt, bestimmt mittels Gaschromatographie (GC), betrug < 50 ppm.
Das erhaltene Lansoprazol ist stabil. Die Stabilität des Lansoprazols wurde bei verschiedenen Temperaturen und verschiedenen relativen Feuchten bestimmt, wie es in Tabelle 1 gezeigt ist. Tabelle 1 – Stabilität von Lansoprazol unter verschiedenen Bedingungen

¹ 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoretoxy)-2-pyridyl]-sulfonyl]-1H-benzimidazol
² 2[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]-thio]-1H-benzimidazol

Das chromatographische Verfahren zur Reinigung von Lansoprazol ist in der Monographie in USP Forum Band 26(5) [Sept.-Okt. 2000] ausführlich dargelegt. HPLC-Bedingungen:

Säule: C18

Mobile Phase: Gradient von Triethylamin in Wasser mit Acetonitril.

Durchfluß: 0,8 ml/Min.

Detektion: 285 nm
Das Karl-Fisher-(KF-) Verfahren zur Bestimmung des Wassergehalts ist das USP-Verfahren <921>Ia mit Lösungsmittel : Pyridin und Ethylenglycol 9 : 1, wie dargestellt in USP Forum Band 26(5) [Sept.-Okt. 2000].
Beispiel 3
Reinigung von Lansoprazol (unterschiedliche Trocknungsbedingungen)
In einen 0,25 l-Kolben wurden 67,5 ml Ethanol (95%), 15 ml Ammoniak (24%) und 45 ml Wasser geladen. Die Suspension wurde unter Rühren auf 5°C gekühlt. Unter Mischen wurden 10 Gramm rohes Lansoprazol zugegeben und auf 52°C erhitzt, bis es sich gelöst hatte. 1 Gramm Aktivkohle wurde zu der leicht trüben Lösung zugegeben und für eine kurze Zeit auf 49°C gehalten.
Die Aktivkohle wurde dann auf einem Filter abgetrennt, und der Kuchen wurde mit einem Gemisch aus 14 ml Ethanol und 12 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde gekühlt, und Lansoprazol wurde durch Zugabe von 3,75 ml Essigsäure präzipitiert. Die Suspension wurde dann auf 10°C gekühlt und filtriert.
Das nasse Lansoprazol-Produkt wurde mit Wasser und Ethanol gewaschen. Anschließend wurde das gewaschene nasse Lansoprazol-Produkt den folgenden Trocknungsbedingungen unterworfen:
Beispiel 4
In diesem Experiment wird das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 bis zur Stufe des Waschens des nassen Lansoprazols (d.h. vor der Trocknungsstufe) wiederholt. Der Wasser- und der Alkoholgehalt des erhaltenen nassen Lansoprazol-Produkts werden bestimmt (vor der Trocknungsstufe). Der Wassergehalt sollte etwa 2.200 ppm betragen, und der Ethanolgehalt sollte etwa 300 ppm bis etwa 500 ppm betragen. Das nasse Lansoprazol-Produkt sollte sich hinsichtlich seiner Stabilität ähnlich verhalten wie das trockene Lansoprazol, wie es in Beispiel 2 ausgeführt ist.
Beispiel 5
Kristallisation von Lansoprazol
In einen 0,25 l-Kolben wurden 29,8 Gramm nasses Lansoprazol, hergestellt gemäß Beispiel 2, und 30 ml Aceton geladen. Die Suspension wurde auf 52°C erhitzt, und 150 ml Aceton wurden tropfenweise zugegeben, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf 10°C gekühlt und konzentriert, bis das Gewicht der Reaktionsmasse 48,5 Gramm betrug. Der Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt und mit 20 ml eines kalten Aceton-Wasser-Gemischs gewaschen, dessen pH-Wert durch die Zugabe von Ammoniumhydroxidlösung (25%) auf 9 ± 1 korrigiert wurde. Lansoprazol wurde in der Gegenwart eines schwachen NH₃-Flusses bei 45°C unter Vakuum getrocknet.
18,58 Gramm Produkt wurden erhalten (Ausbeute 91%).
Wassergehalt: 0,05% (Gew./Gew.), ermittelt nach dem Karl-Fisher-Verfahren.
Der Wassergehalt zusätzlicher getrockneter Lansoprazol-Proben (erhalten durch Wiederholen des Verfahrens in diesem Beispiel) wurde weiterhin so bestimmt, daß er im Bereich von etwa 200 ppm bis etwa 800 ppm (d.h. weniger als etwa 1.000 ppm) lag.
Die Stabilität des Lansoprazols wurde weiterhin bei verschiedenen Temperaturen und relativen Feuchten bestimmt, wie in Tabelle 2 gezeigt ist: Tabelle 2: Stabilität von stabilisiertem gegenüber nicht-stabilisiertem, "lösungsmittelfreiem" Lansoprazol

¹ 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoretoxy)-2-pyridyl]-sulfonyl]-1H-benzimidazol
² 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]-thio]-1H-benzimidazol

Das chromatographische Verfahren zur Reinigung von Lansoprazol ist in der Monographie in USP Forum Band 26(5) [Sept.-Okt. 2000] ausgeführt. HPLC-Bedingungen:

Säule: C18

Mobile Phase: Gradient von Triethylamin in Wasser mit Acetonitril

Durchfluß: 0,8 ml/Min.

Detektion: 285 nm
Das Karl-Fisher-(KF-) Verfahren zur Bestimmung des Wassergehalts ist das USP-Verfahren <921>Ia mit Lösungsmittel : Pyridin und Ethylenglycol 9 : 1, wie es im USP Forum Band 26(5) [Sept.-Okt. 2000] ausgeführt ist.
Weitere Lösungsmittel, die anstelle von Aceton verwendet werden können, umfassen Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer stabilen Lansoprazol-Verbindung mit den Stufen, in denen man: a) Lansoprazol aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel und Wasser in der Gegenwart von Ammoniumhydroxid kristallisiert, wobei das Ammoniumhydroxid in einem Mol/Mol-Verhältnis zu Lansoprazol von mehr als etwa 1 zu 1 vorliegt, und b) eine stabile Lansoprazol-Verbindung isoliert.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die stabile Lansoprazol-Verbindung mehr als 500 ppm und nicht mehr als etwa 3.000 ppm an Wasser enthält.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die stabile Lansoprazol-Verbindung mehr als etwa 600 ppm und nicht mehr als etwa 3.000 ppm an Wasser enthält.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die stabile Lansoprazol-Verbindung mehr als 200 ppm und nicht mehr als etwa 5.000 ppm an Alkohol enthält.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die stabile Lansoprazol-Verbindung mehr als etwa 300 ppm und nicht mehr als etwa 5.000 ppm an Alkohol enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die stabile Lansoprazol-Verbindung weniger als etwa 0,1% (Gew./Gew.) an Sulfonderivat und weniger als etwa 0,1% (Gew.-/Gew.) an Sulfidderivat enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die stabile Lansoprazol-Verbindung bei 2-8°C oder 25°C bei einer relativen Feuchte von bis zu 60% für eine Zeitdauer von bis zu etwa 6 Monaten stabil ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das organische Lösungsmittel wenigstens ein Lösungsmittel ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, Methanol, n-Propanol, i-Propanol, Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Aceton, 2-Butanon, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das organische Lösungsmittel Ethanol ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Ammoniumhydroxid in einem Mol/Mol-Verhältnis zu Lansoprazol von etwa 7 zu etwa 1 vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Stufe des Kristallisierens durch Ansäuern der Lansoprazol-Lösung mit einer Säure erzielt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Säure wenigstens eine Säure ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Ameisensäure und Salzsäure.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Säure Essigsäure ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, welches nach Stufe a) weiterhin die Stufe des Waschens der kristallisierten Lansoprazol-Verbindung in einem Aceton-Wasser-Gemisch umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Aceton-Wasser-Gemisch auf einen pH-Wert von etwa 8 bis etwa 10 eingestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Aceton-Wasser-Gemisch auf einen pH-Wert von etwa 9 eingestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Stufe des Isolierens das Trocknen der kristallisierten Lansoprazol-Verbindung in der Gegenwart eines schwach basischen Gases umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei das schwach basische Gas Ammoniak oder Methylamin ist.