DE69722027T2

DE69722027T2 - Kristalle von benzimidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69722027T2
Application number: DE69722027T
Authority: DE
Inventors: Masayasu Kato; Toru Ishida
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-11-14
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2017-11-14
Also published as: DE69722027D1; IL129724A0; AU4965297A; ZA9710255B; AU731776B2; KR20000053158A; CA2269053C; US6002011A; CA2269053A1; TW385306B; ID21547A; DK0944617T3; TR199901055T2; ATE240314T1; CN1171885C; NZ335145A; CN1616457A; HK1020194A1; IL129724A; CN100355749C

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung stellt Kristalle von Benzimidazolderivaten, die als Arzneimittel wie etwa als Anti-Ulkus-Mittel wertvoll sind, und ein Verfahren zum Herstellen der Kristalle bereit.
Stand der Technik
Benzimidazolderivate, d. h. 2-(2-Pyridylmethylsulfinyl)benzimidazolderivate, die als Arzneimittel wie etwa als Anti-Ulkus-Mittel wertvoll sind, sind aus der Veröffentlichung der europäischen Patentanmeldung Nr. 302 720 (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 1-131176), der Veröffentlichung der europäischen Patentanmeldung Nr. 5 129 (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 58-192880), der offengelegten japanischen Patentveröffentlichung Nr. 61-22079, der offengelegten japanischen Patentveröffentlichung Nr. 64-6270, dem US-Patent Nr. 4 255 431, der Veröffentlichung der europäischen Patentanmeldung Nr. 45 200, 74 341, 80 602, 174 726, 175 464 und der Veröffentlichung der britischen Patentanmeldung Nr. 2 134 523 bekannt.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 302 720 (offengelegte japanischen Patentveröffentlichung Nr. 1-131176) beschreibt in Beispiel 1, daß 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol durch Unterziehen einer Lösung von 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl]methylthio]benzimidazol (Monohydrat) in Dichlormethan einer Oxidationsreaktion mit Wasserstoffperoxid unter Verwenden von Vanadiumpentoxid, Einengen des Reaktionsgemisches, Zufügen von Ethanol-Wasser (9 : 1) zu dem Rückstand, Isolieren der sich daraus ergebenden Kristalle durch Filtration, ihr Waschen, Lösen dieser Kristallmenge in Ethanol-Wasser (9 : 1) bei erhöhter Temperatur (65– 70°C), Heißfiltrieren der Lösung, Kühlen des Filtrats mit Eis, Isolieren der sich daraus ergebenden Kristalle durch Filtration, ihr Waschen und ihr Trocknen im Vakuum erhalten wurde.
Jede Verbindung bei den 2-(2-Pyridylmethylsulfinyl)benzimidazolderivaten neigt dazu, an Stabilität zu verlieren und eine Zersetzung zu erleiden, wenn sie Spuren eines Lösungsmittels, insbesondere Wasser, in ihrer Kristallstruktur enthält, und deshalb muß dieser Lösungsmittelrest in dem Kristall auf ein Mindestmaß verringert werden.
Wenn jedoch dem in der EP-302 720 beschriebenen Herstellungsverfahren für 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol gefolgt wird, können Wasser und Ethanol kaum aus dem Produkt entfernt werden und die sich daraus ergebenden Kristalle enthalten unvermeidlich mäßige Mengen Wasser und Ethanol. Somit ist die durch das in der vorstehenden Literaturstelle beschriebene Verfahren bereitgestellte Verbindung ein Solvat, das jeweils ein Molekül Wasser und Ethanol enthält, und es ist sehr schwierig, die Verbindung durch Vakuumtrocknen vom Lösungsmittel zu befreien, ohne die Stabilität des Produkts zu vermindern.
Bei der vorstehenden Benzimidazolverbindung in Form eines Solvats, insbesondere ein Hydrat, besteht in der Wärmeempfindlichkeit darin ein ernstes Problem, daß sie im Vakuumtrocknungsschritt, insbesondere beim Erhitzen, leicht zersetzt wird und auf diese Weise die Reinheit des Benzimidazolverbindungsprodukts erniedrigt wird. Es besteht daher ein außerordentliches Bedürfnis nach der Bereitstellung lösungsmittelfreier Kristalle der Benzimidazolverbindung und der Entwicklung einer sehr gut durchführbaren Technologie zur wirkungsvollen Lösungsmittelentfernung und Herstellung im großen Maßstab zum Bereitstellen derartiger Kristalle.
Offenbarung der Erfindung
Im Hinblick auf den vorstehenden Stand der Technik unternahmen die Erfinder der vorliegenden Erfindung ausführliche Untersuchungen, die auf Verbesserungen bei den vorstehend angeführten Aspekten zum Zweck des Bereitstellens im wesentlichen lösungsmittelfreier Kristalle der Benzimidazolverbindung, die als Arzneimittel, zum Beispiel als Anti-Ulkus-Mittel und so weiter, wertvoll ist und eine sehr gut durchführbare Technologie zur wirkungsvollen Lösungsmittelentfernung und Herstellung im großen Maßstab zum Bereitstellen derartiger Kristalle gerichtet waren. In der Folge fanden sie zu jedermanns Überraschung, daß die gewünschte Lösungsmittelentfernung leicht durch Oxidieren der 2-(2-Pyridylmethylthio)benzimidazolverbindung zu der entsprechenden 2-(2- Pyridylmethylsulfinyl)benzimidazolverbindung, Umkristallisieren letzterer aus wäßrigem Alkohol unter Ergeben von Wasser- und Alkoholsolvat-Kristallen der 2-(2-Pyridylmethylsulfinyl)benzimidazolverbindung und Suspendieren und Rühren der Kristalle in warmem Wasser, wobei das Verfahren unerwarteterweise eine Umwandlung der Solvatkristalie in im wesentlichen lösungsmittelfreie Kristalle bewirkt, gefolgt vom Trocknen unter verringertem Druck erreicht werden kann. Die Erfinder fanden weiter zu ihrer eigenen Überraschung, daß die im wesentlichen lösungsmittelfreien Kristalle der so erhaltenen Benzimidazolverbindung verglichen mit dem herkömmlichen Benzimidazolsolvat bemerkenswert stabil ist und im Verlauf des Vakuumtrocknens völlig frei von einer Zersetzung ist.
Die vorliegende Erfindung stellt folgendes bereit:

(1) Ein Verfahren zur Herstellung eines Kristalls der Verbindung der Formel (I):
wobei der Ring A gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus Halogen, C_1-7-Alkyl, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in seinem Alkoxyrest, Alkoxycarbonylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem seiner Alkoxy- und Alkylreste, Carbamoyl, Carbamoylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in seinem Alkylrest, Hydroxy, C_1-5-Alkoxy, C_1-7-Hydroxyalkyl, halogeniertem C_1-7-Alkyl, halogeniertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Acyl, Carbamoyloxy, Nitro, C_1-4-Acyloxy, Aryl, Aryloxy, C_1-6-Alkylthio und C_1-6-Alkylsulfinyl ausgewählt ist; R¹ Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe darstellt, die aus einer C_1-5-Alkylgruppe, einer C_1-4-Acylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ihrem Alkoxyrest, einer Carbamoylgruppe, einer Alkylcarbamoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylrest, einer Dialkylcarbamoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem ihrer Alkylreste, einer Alkylcarbonylmethylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylrest und einer Alkoxycarbonylmethylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkoxyrest ausgewählt ist; jedes von R², R³ und R⁴ folgendes ist: (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C_1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom (mit Halogen-atomen) substituiert sein kann, oder (3) eine C_1-8-Alkoxygruppe ist, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom (mit Halogenatomen) substituiert sein kann, oder C_1-4-Alkoxy; wobei der Kristall einen Wassergehalt von nicht mehr als 500 ppm und einen Gehalt an C_1-6-Alkohol von nicht mehr als 200 ppm aufweist; wobei das Verfahren die Lösungsmittelentfernungsbehandlung eines Solvats der Verbindung (I) mit Wasser und einem C_1-6-Alkohol – wobei das Solvat durch Umkristallisation unter Verwendung von Wasser und einem C_1-6-Alkohol erhalten wird – umfaßt, indem man dasselbe in Wasser suspendiert, stehen läßt oder rührt und dann trocknet.
(2) Das Verfahren wie unter Punkt (1), wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist.
(3) Das Verfahren wie unter Punkt (1), wobei der Substituent am Ring A der Verbindung (I) eine C_1-4-Alkoxygruppe ist, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein kann.
(4) Das Verfahren wie unter Punkt (1), wobei der Ring A der Verbindung (I) unsubstituiert ist.
(5) Das Verfahren wie unter Punkt (1), wobei R² Methyl oder Methoxy ist, R³ (1) C_1-4 Alkoxy, das gegebenenfalls mit Fluor (Fluoratomen) substituiert sein kann, oder (2) C_1-4-Alkoxy-C_1-8-alkoxy ist, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder Methyl ist, und
(6) das Verfahren wie unter Punkt (1), wobei die Verbindung (I) 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol ist.

Beste Ausführungsweise der Erfindung
Die die vorstehende chemische Formel und die vorliegende Erfindung im allgemeinen betreffenden, verschiedenen Definitionen und bevorzugte Beispiele, den Definitionen entsprechender Vertreter werden nun vorgestellt.
Vorstehend angeführtes Halogen schließt Fluor, Chlor, Brom usw. ein, wobei Fluor besonders bevorzugt ist.
Das vorstehend angeführte Alkyl ist Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl und Heptyl.
Das vorstehend angeführte Alkoxycarbonyl ist eines, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkoxystruktureinheit enthält und neben anderen Methoxycarbonyl (CH₃OOC-) und Ethoxycarbonyl (C₂H₅OOC-) einschließt.
Das vorstehend angeführte Carbalkoxyalkyl ist eines, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome in jeder seiner Alkoxy- und Alkylstruktureinheiten enthält und somit neben anderen Carbomethoxymethyl (CH₃OOCCH₂-), Carbomethoxyethyl (CH₃OOCC₂H₄-), Carbethoxymethyl (C₂H₅OOCCH₂-) und Carbethoxyethyl (C₂H₅OOCC₂H₄-) einschließt.
Das vorstehend angeführte Carbamoylalkyl ist eines, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome in seiner Alkylstruktureinheit enthält und neben anderen Carbamoylmethyl (H₂NCOCH₂-) und Carbamoylethyl (H₂NCOC₂H₄-) einschließt.
Das vorstehend angeführte Alkoxy ist eines, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und Pentoxy enthält.
Das vorstehend angeführte Hydroxyalkyl ist eines, das 1 bis 7 Kohlenstoffatome in seiner Alkylstruktureinheit enthält, wie etwa neben anderen Hydroxymethyl, 1-Hydroxypropyl-2, 1-Hydroxyethyl-2 und 1-Hydroxy-2-methyl-propyl-2.
Das vorstehend angeführte halogenierte Alkyl ist eines, das 1 bis 7 Kohlenstoffatome in seiner Alkylstruktureinheit enthält und Difluormethyl und Trifluormethyl einschließt, um nur einige bevorzugte Beispiele zu nennen.
Das vorstehend angeführte halogenierte Alkoxy ist eines, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome in seiner Alkoxystruktureinheit enthält und Difluormethoxy als typisches bevorzugtes Beispiel einschließt.
Das vorstehend angeführte Acyl ist eines, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl.
Das vorstehend angeführte Acyloxy ist eines, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome in seiner Acylstruktureinheit enthält und Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy und Isobutyryloxy einschließt.
Das vorstehend angeführte Aryl schließt Phenyl, Tolyl und Naphthyl ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
Das vorstehend angeführte Aryloxy schließt Phenyloxy, Tolyloxy und Naphthyloxy ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
Das vorstehend angeführte Alkylthio ist eines, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome in seiner Alkylstruktureinheit enthält und Methylthio, Ethylthio und Propylthio enthält, aber nicht darauf beschränkt ist.
Das vorstehend angeführte Alkylsulfinyl ist eines, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Propylsulfinyl einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist.
Unter weiterem Bezug auf Formel (I) ist Ring A vorzugsweise entweder unsubstituiert oder durch Halogen, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy aus den vorstehend angeführten Substituentengruppen (bevorzugter solche Vertreter wie Methoxy, Trifluormethyl oder Difluormethoxy) substituiert. Besonders bevorzugt sind Fälle, bei denen ein derartiger Substituent in der 4- oder 5-Stellung des Benzimidazols vorhanden ist.
R¹ in Formel (1) stellt ein Wasserstoffatom oder eine N-Schutzgruppe dar.
Die N-Schutzgruppe für R¹ schließt Alkyl, Acyl, Carbalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbonylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl und Alkylsulfonyl ein.
Das unmittelbar vorstehend angeführte Alkyl ist eines, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und Pentyl einschließt.
Das Acyl schließt dieselben Vertreter wie für den Substituenten am Ring A angeführt ein.
Das Carbalkoxy schließt dieselben Vertreter wie für den Substituenten am Ring A angeführt ein.
Das Alkylcarbamoyl, das durch die Formel Alkyl-NH-CO- dargestellt werden kann, ist eines, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome in seiner Alkylstruktureinheit enthält, wie etwa Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl usw.
Das Dialkylcarbamoyl, das durch die Formel (Alkyl)₂N-CO- dargestellt werden kann, ist eines, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome in jeder seiner Alkylstruktureinheiten enthält und schließt neben anderen Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl und N-Methyl-N-ethylcarbamoyl ein.
Das Alkylcarbonylmethyl, das durch die Formel Alkyl-CO-CH₂- dargestellt werden kann, ist eine Gruppe, bei der das Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie etwa neben anderen Acetylmethyl und Propionylmethyl.
Das Alkoxycarbonylmethyl, das durch die Formel Alkyl-OCO-CH₂- dargestellt werden kann, ist eine Gruppe, bei der das Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und schließt somit neben anderen Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und Propoxycarbonylmethyl ein.
Das Alkylsulfonyl, das durch die Formel Alkyl-SO₂- dargestellt werden kann, ist eines, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome in seiner Alkylstruktureinheit enthält, und schließt Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl und Isopropylsulfonyl usw. ein.
In Formel (I) stellt R¹ vorzugsweise Wasserstoff dar.
In Formel (I) sind R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden und stellen jeweils Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkoxy oder Alkoxy dar.
Das Alkyl des für R², R³ und R⁴ angeführten, gegebenenfalls durch Halogen substituierten Alkyls ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl. Das Halogen des gegebenenfalls durch Halogen substituierten Alkyls schließt Fluor, Chlor, Brom usw. ein und ist vorzugsweise Fluor.
Das durch Halogen substituierte Alkyl ist vorzugsweise fluorsubstituiertes Alkyl wie etwa Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, 1-(Trifluormethyl)-2,2,2-trifluorethyl, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyl usw. und als Beispiele chlor- oder bromsubstituierten Alkyls können überdies die nach dem Ersetzen von Fluor durch Chlor oder Brom bei den vorstehend angeführten Vertretern für fluorsubstituiertes Alkyl erhältlichen Vertreter angeführt werden.
Das für R², R³ und R⁴ angeführte, gegebenenfalls durch Halogen substituierte Alkyl ist vorzugsweise eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.
Das für R², R³ und R⁴ angeführte, gegebenenfalls durch Halogen substituierte Alkoxy oder Alkoxy ist Alkoxy, das 1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Hexyloxy, Heptyloxy und Octyloxy einschließt. Das Halogen des gegebenenfalls durch Halogen substituierten Alkoxys schließt Fluor, Chlor, Brom usw. ein, wobei Fluor besonders bevorzugt ist.
Das durch Halogen substituierte Alkoxy ist Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 8 (vorzugsweise 3 oder 4) Fluoratome substituiert sind, wie etwa 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, 1-(Trifluormethyl)-2,2,2-trifluorethoxy, 2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutoxy, 2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorpentoxy usw. Besonders bevorzugt ist 2,2,2-Trifluorethoxy oder 2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy. Bezüglich chlor- oder bromsubstituiertem Alkyl können überdies die nach dem Ersetzen von Fluor durch Chlor oder Brom bei den vorstehend angeführten Vertretern für fluorsubstituiertes Alkoxy erhältlichen Vertreter angeführt werden.
Das alkoxysubstituierte Alkoxy schließt C_1-4-Alkoxy-C₁ _-8-alkoxy (vorzugsweise C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy) wie etwa 3-Methoxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Ethoxypropoxy, 2-Ethoxyethoxy usw. ein, wobei 3-Methoxypropoxy besonders bevorzugt ist.
In Formel (I) sind R² und R⁴ vorzugsweise gleich oder verschieden und stellen jeweils Wasserstoff, Methyl oder Methoxy dar und R³ stellt 1 bis 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkoxy, das durch 3 oder 4 Halogenatome substituiert ist, oder Methoxy dar.
Weiter bezüglich der Verbindung der Formel (I) sind die bevorzugten spezifischen Verbindungen solcherart, daß Ring A unsubstituiert ist oder die 4- oder 5-Stellung des Benzimidazolrings durch Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiert ist, R¹ Wasserstoff ist, R² Methyl oder Methoxy ist, R³ durch 3 oder 4 Fluoratome substituiertes C₂ _-4-Alkoxy, Methoxy oder 3-Methoxypropoxy ist und R⁴ Wasserstoff oder Methyl ist.
Insbesondere schließt die Verbindung der Formel (I)
2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol,
2-[[3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-yl]methylsulfinyl]-5-methoxybenzimidazol,
2-[[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazolnatriumsalz und
5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
Besonders bevorzugt ist 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol.
Die Benzimidazolverbindung der Formel (I) kann auf die in den vorstehend angeführten Literaturstellen, d. h. der Veröffentlichung der europäischen Patentanmeldung Nr. 302 720 (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 1-131176), der Veröffentlichung der europäischen Patentanmeldung Nr. 5 129 (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 58-192880), der offengelegten japanischen Patentveröffentlichung Nr. 61-22079, der offengelegten japanischen Patentveröffentlichung Nr. 64-6270, US-Patent Nr. 4 255 431, der Veröffentlichung der europäischen Patentanmeldung Nr. 45 200, 74 341, 80 602, 174 726, 175 464 und Veröffentlichung der britischen Patentanmeldung Nr. 2 134 523, beschriebene Weise oder nach dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
Die Benzimidazolverbindung weist an dem Schwefelatom ein asymmetrisches
Die vorstehende Benzimidazolverbindung kann als Kristalle ihres Wasser- oder Alkoholsolvats durch Umkristallisation aus dem entsprechenden wäßrigen Alkohol gemäß zum Beispiel dem in der Veröffentlichung der europäischen Patentanmeldung Nr. 302 720 (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 1-131176) oder irgendein dazu analoges Verfahren erhalten werden. Der vorstehend angeführte Alkohol schließt C_1-6-Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol usw.) ein, wobei Ethanol besonders bevorzugt ist. Der wäßrige Alkohol kann zum Beispiel einer sein, der etwa 2 bis etwa 30 Volumenteile eines Alkohols (insbesondere Ethanol), vorzugsweise etwa 5 bis etwa 15 Volumenteile eines Alkohols (insbesondere Ethanol) auf jeden Volumenteil Wasser enthält. Genauer kann ein aus einem Alkohol (insbesondere Ethanol) und Wasser bestehendes Gemisch in einem Verhältnis von etwa 9 : 1 (Vol./Vol.) verwendet werden.
Die Kristalle eines derartigen Solvats der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes können leicht durch bekannte Analysentechniken wie etwa Röntgenpulverbeugungsanalyse bestätigt werden.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung läßt man die vorstehend angeführten Solvatkristalle suspendiert stehen oder rührt in Wasser. Als Ergebnis dieses Verfahrens werden die Solvatkristalle aufgrund einer morphologischen Umwandlung vom Lösungsmittel befreit. Obschon die Verfahrensbedingungen dieses Stehenlassens oder Suspendierens wie etwa die Menge und Temperatur des verwendeten Wassers und die Rührzeit sorgfältig ausgewählt werden können, können die folgenden Bedingungen typischerweise angeführt werden. Was die Wassermenge anbelangt, kann das Wasser in einem Anteil von etwa 2 bis etwa 20 Volumenteilen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Volumenteilen bezüglich der Solvatkristalle verwendet werden. Die Wassertemperatur kann von Raumtemperatur (ca. 15 bis ca. 30°C) bis etwa 90°C, vorzugsweise von etwa 30° bis etwa 50°C reichen. Die Rührzeit kann von etwa 0,5 bis etwa 5 Stunden, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 2 Stunden reichen.
Die nach der morphologischen Umwandlung von Solvatkristallen erhältlichen, lösungsmittelfreien Kristalle werden anschließend durch ein an sich bekanntes Verfahren wie etwa Filtrieren gesammelt und nötigenfalls durch ein an sich bekanntes Verfahren getrocknet, wodurch die im wesentlichen lösungsmittelfreien Kristalle der jeweiligen Benzimidazolverbindung erhalten werden. Das vorstehend bezeichnete Trocknungsverfahren ist vorzugsweise ein Trocknen unter verringertem Druck oder im Vakuum, wobei die Trocknungstemperatur zum Beispiel etwa 20° bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa 30° bis etwa 50°C sein kann und die Trocknungszeit etwa 5 bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 20 Stunden sein kann.
Es versteht sich, daß der Wassergehalt gemäß der vorliegenden Erfindung höchstens etwa 500 ppm, vorzugsweise höchstens etwa 300 ppm ist und für noch bessere Ergebnisse höchstens etwa 200 ppm ist und der Alkoholgehalt (z. B. Ethanol) höchstens etwa 200 ppm, vorzugsweise höchstens etwa 100 ppm und für noch bessere Ergebnisse höchstens etwa 80 ppm ist. Der Wassergehalt und Alkoholgehalt der Kristalle hängt von den bei dem Suspendierungsverfahren und Trocknungsverfahren angewendeten Bedingungen (insbesondere der Behandlungszeit) ab und. falls daher gefunden wird, daß das Ausmaß der Lösungsmittelentfernung unzureichend ist, kann die Dauer des Suspendierungsverfahrens und/oder des Trocknungsverfahrens verlängert werden, um eine gründlichere Lösungsmittelentfernung zu erzielen.
Die auf die vorstehende Weise hergestellten Kristalle der Verbindung der Formel (1) können leicht durch eine bekannte Technik wie etwa Röntgenpulverbeugungsanalyse bestätigt werden und deren Wassergehalt und Alkoholgehalt (Ethanol) kann durch an sich bekannte Analysenverfahren bestimmt werden. Insbesondere kann das Karl-Fischer-Verfahren (KF) für den Wassergehalt und die Gaschromatographie für den Alkoholgehalt angeführt werden.
Die vorstehend erhaltenen Kristalle können durch pharmazeutische Routineverfahren zu den gewünschten Dosierungsformen verarbeitet werden und der Verwendung als Arzneimittel, zum Beispiel Anti-Ulkus-Mittel, zugeführt werden. Zur pharmazeutischen Herstellung können zum Beispiel die in den Bezugsbeispielen beschriebenen Verfahren eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Ausführungsbeispielen im einzelnen erläutert, ist aber nicht auf das in den Beispielen Veranschaulichte beschränkt. Im folgenden wurde der Wassergehalt durch das Karl-Fischer-Verfahren und der Alkoholgehalt durch Gaschromatographie gemessen.
Bezugsbeispiel 1
Herstellung von 2,3-Dimethylpyridin-N-oxid:
Einhundert g 2,3-Lutidin wurden in 200 ml Eisessig gelöst, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 120 g 35%iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung bei etwa 40°C. Dieses Gemisch ließ man etwa 2 Stunden bei 105°C reagieren. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Gemisch auf etwa 50°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 5,0 g Paraformaldehyd. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde etwa 10 Minuten auf 105°C erhitzt, um die Reaktion stattfinden zu lassen. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde auf etwa 40°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 150 g 98%iger Schwefelsäure. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde der Destillation unter verringertem Druck unter Abdampfen des Eisessigs und Ergeben von 2,3-Dimethylpyridin-N-oxid als Schwefelsäurelösung unterzogen.
Bezugsbeispiel 2
Herstellung von 2,3-Dimethyl-4-nitropyridin-N-oxid:
Der gesamten, in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Schwefelsäurelösung von 2,3-Dimethylpyridin-N-oxid wurden 4 Stunden tropfenweise 130 g 98%ige Schwefelsäure und 130 g 98%ige Salpetersäure bei etwa 80°C zugefügt. Man ließ das sich daraus ergebende Gemisch 5 Stunden bei derselben Temperatur reagieren. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde auf etwa 40°C abgekühlt und in 1 l kaltes Wasser von unter 5°C gegossen, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 0,6 l 30%iger Natriumhydroxidlösung bei unter 30°C. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde drei Mal mit jeweils 1 l Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltenen Methylenchloridschichten wurden zusammengefaßt und unter verringertem Druck unter Ergeben von 2,3-Dimethyl-4-nitropyridin-N-oxid als blaßgelber, kristalliner Rückstand eingeengt. Ausbeute: 141 g (90% bezogen auf 2,3-Lutidin).
Bezugsbeispiel 3
Herstellung von 2,3-Dimethyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-N-oxid
Der gesamten Menge 2,3-Dimethyl-4-nitropyridin-N-oxid, das in Bezugsbeispiel 2 erhalten worden war, wurden 0,4 l 70%ige wäßrige Acetonitrillösung zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 280 g Trifluorethanol, 9 g 50%iger wäßriger Benzyltributylammoniumchloridlösung und 225 g Kaliumcarbonat. Man ließ das Gemisch 25 Stunden bei Rückflußtemperatur reagieren. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde auf etwa 60°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 0,2 l Wasser. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde gerührt und Stehen gelassen. Die sich daraus ergebende organische Schicht wurde durch Dekantieren abgenommen und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurden 0,5 l Wasser zugesetzt, um es in Lösung zu bringen, gefolgt von drei Extraktionen mit 0,5 l Methylenchlorid. Die Methylenchloridschicht wurde zusammengefaßt und unter Ergeben von 2,3-Dimethyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-N-oxid als blaßgelber, kristalliner Rückstand eingeengt. Ausbeute: 144 g (70% bezogen auf 2,3-Lutidin).
Bezugsbeispiel 4
Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin (HYD)
In 0,3 l Eisessig wurde die gesamte Menge 2,3-Dimethyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-pyridin-N-oxid, das in Bezugsbeispiel 3 erhalten worden war, gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,3 l Acetanhydrid. Man ließ das sich daraus ergebende Gemisch etwa 6 Stunden bei etwa 115°C reagieren. Nach Abschluß der Reaktion wurde das sich daraus ergebende Gemisch auf etwa 60°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 0,3 l Wasser. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, gefolgt von der Zugabe von 25 ml Methanol und 0,2 l Wasser. Dem sich daraus ergebenden Gemisch wurden tropfenweise 0,2 l 30%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung bei etwa 30°C zum Einstellen des pH auf 13 zugefügt, gefolgt von 12 Stunden Rühren bei etwa 35°C.
Man ließ das sich daraus ergebende Gemisch stehen und der Überstand wurde abgenommen. Dem sich daraus ergebenden Rückstand wurden 100 ml Methanol zugefügt, gefolgt von etwa 30 Minuten Rühren bei etwa 45°C, um die ausgefallenen Kristalle aufzulösen. Während die sich daraus ergebende Lösung bei etwa 20°C gehalten wurde, wurden 0,5 1 Wasser zugefügt, um Kristalle auszufällen. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde auf etwa 5°C abgekühlt und Stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einer Mischlösung von 75 ml 35%iger Salzsäure, 0,4 l Wasser und 2,5 g Kieselerde gelöst. Die sich daraus ergebende Lösung wurde mit 30%iger, wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von etwa 3 eingestellt und das Unlösliche wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde drei Mal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid gewaschen. Nach der Zugabe von 5,0 g Aktivkohle wurde das Gemisch etwa 12 Stunden bei etwa 40°C gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und dem Filtrat wurden 80 ml Ethanol zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde mit 30%iger, wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Fällen von Kristallen auf pH 7 eingestellt. Das Gemisch wurde auf unter 5°C abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden bei etwa 37°C unter verringertem Druck etwa 24 Stunden unter Ergeben von 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin als weiße Kristalle getrocknet. Ausbeute: 95 g (46% bezogen auf 2,3-Lutidin).
Bezugsbeispiel 5
Herstellung von 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]-benzimidazol-monohydrat
49,9 g 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin wurden in 0,4 l Methylenchlorid gelöst, gefolgt von etwa 30 Minuten tropfenweiser Zugabe von 24 ml Thionylchlorid. Man ließ das Gemisch etwa 1 Stunde bei über 30°C reagieren. Nach Abschluß der Reaktion wurden 0,1 l Wasser zugefügt und das Methylenchlorid wurde unter verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 0,4 l Methanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 34,2 g 2-Benzimidazolthiol. Dem Gemisch wurden bei etwa 25°C etwa 1 Stunde tropfenweise 60 ml 30%ige, wäßrige Natriumhydroxidlösung zugefügt. Man ließ das Gemisch etwa 0,5 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Dem sich daraus ergebenden Gemisch wurden 0,3 l Wasser zugefügt, gefolgt von etwa 30 Minuten Rühren bei unter 10°C. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde zum Ausfällen von Kristallen mit 35%iger Salzsäure auf einen pH von etwa 9 eingestellt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurde durch Filtration gesammelt und nacheinander mit 0,1 l 50%igem Methanol und 0,2 l Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Heißluft unter 50°C getrocknet, um 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]thio]benzimidazol als weiße Kristalle zu ergeben. Ausbeute: 81,0 g (96,7% bezogen auf HYD).
Bezugsbeispiel 6
Herstellung von 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-benzimidazol-monohydrat-monoethanolsolvat
Vierzig mg Acetylaceton-vanadin(IV) wurden in 150 ml Ethanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 20,0 g 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridin-2-yl]methylthio]benzimidazol-monohydrid und weiter der tropfenweisen Zugabe von 6,14 g 35%iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung bei 20 bis 25°C. Man ließ das Gemisch etwa 5 Stunden bei derselben Temperatur reagieren. Nach dem Abschluß der Reaktion wurde wäßrige Natriumthiosulfatlösung (2,7 g/16 ml) zugefügt, gefolgt von etwa 10 Minuten heftigem Rühren. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit einem eiskalten Ethanol-Wasser-Gemisch (8 : 2) gewaschen. Den sich daraus ergebenden Kristallen wurden 90 ml Ethanol-Wasser-Gemisch (9 : 1) zugefügt und das Gemisch wurde zum Lösen der Kristalle unter Rühren auf 60 bis 70°C erhitzt. Das Unlösliche wurde abfiltriert, während das Gemisch heiß war. Das Filtrat wurde unter Ausfällen von Kristallen eisgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit eiskaltem Ethanol-Wasser (8 : 2) gewaschen und bei Raumtemperatur unter ver ringertem Druck unter Ergeben von 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol-monohydrat-monoethanolsolvat als weiße Nadeln getrocknet. Ausbeute: 21,2 g (91,0%).
Beispiel 1
Herstellung im wesentlichen lösungsmittelfreien 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazols (hierin nachstehend manchmal als Verbindung A abgekürzt)
75 ml Ethanol-Wasser-Gemisch (9 : 1) wurden 70 l 25%ige Ammoniaklösung zugesetzt. Während die Lösung auf etwa 60°C erhitzt wurde, wurden 13,0 g 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol-monohydrat-monoethanolsolvat, das in Bezugsbeispiel 6 erhalten worden war, der Lösung unter Lösen zugefügt. Das Unlösliche wurde durch Filtration abfiltriert, während die Lösung heiß war. Das Filtrat wurde zum Fällen von Kristallen mit Eis gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration unter Ergeben feuchter Kristalle von 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol-monohydrat-monoethanolsolvat gesammelt. Die so erhaltenen feuchten Kristalle wurden in 53 ml Wasser suspendiert und die Suspension wurde 1 Stunde gerührt, während die Temperatur bei 30°C gehalten wurde. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 10 ml Wasser gewaschen und wurden anschließend 10 Stunden im Vakuum bei 40°C unter Ergeben von 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol als weiße Nadeln getrocknet. Ausbeute: 9,72 g (87,7%); Schmp. 177–178 (Zers.); Wassergehalt: 0,01%; Ethanolgehalt: 63 ppm.
Kristalle wurden durch Filtration unter Ergeben von 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol-monohydratmonoethanolsolvat als feuchte Kristalle gesammelt. Die Kristalle wurden 20 Stunden bei 40°C im Vakuum unter. Ergeben von 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol als weiße Nadeln getrocknet. Ausbeute: 7,58 g (89,0%); Schmp. 177–178°C (Zers.); Wassergehalt: 0,12%; Ethanolgehalt: 360 ppm.
Bezugsbeispiel 7
Herstellung (1) einer Verbindung A enthaltenden Injektion
Einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden 15 g Verbindung A zugefügt und aus dem Gemisch wurde eine Lösung hergestellt. Der Lösung wurden 30 g Mannit und 5 g Meglumin zugefügt und aus dem Gemisch wurde eine Lösung von 1000 ml mit pH 11,2 hergestellt. Die Lösung wurde durch Filtration durch ein herkömmliches Verfahren sterilisiert. Die sich daraus ergebende Lösung wurde jeweils in einer Menge von 1 ml in Ampullen verschlossen und durch ein herkömmliches Verfahren unter Herstellen eines Verbindung A enthaltenden gefriergetrockneten Produkts gefriergetrocknet.
In der Zwischenzeit werden 750 g Macrogol 400 mit Wasser zur Injektion verdünnt, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure unter Herstellen von 2500 ml wäßriger Lösung mit pH 4,5. Die sich daraus ergebende Lösung wurde durch Filtration durch ein herkömmliches Verfahren sterilisiert und jeweils in einer Menge von 2,5 ml in Ampullen gefüllt. Die Ampullen wurden verschlossen und mit Hochdruckdampf sterilisiert. Zur Verabreichung wird durch Zufügen von 2,5 ml der Macrogollösung zu dem Verbindung A enthaltenden, gefriergetrockneten Produkt und seinem Lösen eine Injektion hergestellt.
Bezugsbeispiel 8
Herstellung (2) einer Verbindung A enthaltenden Injektion
Dreihundert Gramm Verbindung A, 600 g Mannit, 100 g Meglumin und eine wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden durch einen Homomischer gemischt und gelöst, um 20 l einer Verbindung A enthaltenden Lösung mit pH 11,2 herzustellen. Die sich daraus ergebende Lösung wurde durch Filtration durch ein herkömmliches Verfahren sterilisiert, in einer Menge von jeweils 2 ml in Gläschen gefüllt und nach einem herkömmlichen Verfahren unter Herstellen eines Verbindung A enthaltenden, gefriergetrockneten Produkts gefriergetrocknet.
In der Zwischenzeit wurden 15 kg Macrogol 400 mit Wasser zur Injektion verdünnt, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure unter Herstellen von 50 l wäßriger Lösung mit pH 4,5. Die sich daraus ergebende Lösung wurde durch Filtration auf herkömmliche Weise filtriert und jeweils in einer Menge von 5 ml in Ampullen gefüllt. Die Ampullen wurden verschlossen und mit Hochdruckdampf sterilisiert. Bei Gebrauch werden 5 ml der letzten Lösung dem Verbindung A enthaltenden, gefriergetrockneten Produkt zugesetzt und aus dem sich daraus ergebenden Gemisch wird eine Lösung hergestellt und verwendet.
Bezugsbeispiel 9
Herstellung (3) einer Verbindung A enthaltenden Injektion
150 g Verbindung A wurden mit 300 g Mannit gemischt, gefolgt von der Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung und ihrem Lösen. Der sich daraus ergebenden Lösung wurden 50 g Meglumin zugefügt, das unter Herstellen von 10 l Verbindung A enthaltender Lösung mit pH 11,3 gelöst wurde. Die sich daraus ergebende Lösung wurde durch Filtration durch ein herkömmliches Verfahren sterilisiert, in einer Menge von jeweils 4 ml in Gläschen gefüllt und durch ein herkömmliches Verfahren unter Herstellen eines Verbindung A enthaltenden, gefriergetrockneten Produkts gefriergetrocknet.
In der Zwischenzeit wurden 7,5 kg Macrogol 400 mit Wasser zur Injektion verdünnt, gefolgt von der Zugabe von Salzsäure unter Herstellen von 25 l wäßriger Lösung mit pH 4,5. Die sich daraus ergebende Lösung wurde durch Filtration auf herkömmliche Weise filtriert und jeweils in einer Menge von 10 ml in Ampullen gefüllt, verschlossen und mit Hochdruckdampf sterilisiert. Bei der Verabreichung wird eine Injektion durch Zufügen von 10 ml Macrogollösung zu dem gefriergetrockneten Produkt und seinem Lösen hergestellt.
Bezugsbeispiel 10
Herstellung Verbindung A enthaltender Kapseln
Kapseln der in der Tabelle 3 angegebenen Formel wurden durch das folgende Verfahren mit der in der Tabelle 1 beziehungsweise Tabelle 2 dargestellten Einsatzmenge (1) oder (2) hergestellt.

(1) Verbindung A und die Bestandteile von Posten, (3) bis (6) wurden unter Herstellen eines Pulvers gut gemischt.
(2) Nonpareils wurden in einen Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator (hergestellt von Freunt Industry Co. Ltd., CF-1000 im Falle des Einsatzes aus der Tabelle 2 und CF-1300 im Falle des Einsatzes aus der Tabelle 3) eingebracht und mit dem vorstehend hergestellten Stäubepulver unter Besprühen mit einer wäßrigen Lösung (7) in gereinigtem Wasser gelöster Hydroxypropylcellulose beschichtet.

Das sich daraus ergebende kugelförmige Granulat wurde 16 bis 18 Stunden im Vakuum bei 40°C getrocknet und unter Ergeben eines Granulats eines aktiven Bestandteils gesiebt (500 μm und 1190 μm). Zwei Ansätze des Granulats wurden in einen Flowcoater (hergestellt von Powrex Corp.) eingebracht und mit einer Suspension von (8) Methacrylsäure-Copolymer LD – (12) Polysorbat 80 in gereinigtem Wasser beschichtet. Dem beschichteten Granulat wurde (13) Talk zugefügt und das Gemisch wurde gesiebt (600 μm und 1420 μm) und 16 bis 18 Stunden im Vakuum bei 42°C unter Ergeben eines magensaftresistenten Granulats getrocknet.
(14) Talk und (15) leichtes Kieselsäurenhydrid wurden 1 Ansatz des magensaftresistenten Granulats (in der verarbeiteten Menge in der Tabelle 2, Mischen ist bis zu 5 Ansätzen möglich, und in der verarbeiteten Menge in Tabelle 3, Mischen ist bis zu 3 Ansätzen möglich) zugesetzt. Aus dem Gemisch wurde durch einen Taumelmischer (hergestellt von Showa Chemical Machinery Co.) ein Mischgranulat hergestellt.
Das Mischgranulat wurde durch eine Kapselbefüllmaschine (MG2 Co. oder Zanasi Co.) in (16) Gelatinekapseln Nr. 1 in jeweils einer Menge von 30 mg und in (17) Gelatinekapseln Nr. 3 jeweils in einer Menge von 15 mg gefüllt.
Industrielle Anwendbarkeit
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Kristallen der Benzimidazolverbindungen mit gleichbleibender Reinheit bereit, die als Arzneimittel wie etwa zum Beispiel Anti-Ulkus-Mittel von Wert sind und das ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung in großem Maßstab von Wert ist.
Die Kristalle, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden können, sind stabiler als die bisher bekannten Kristalle des Solvats und der Zersetzungsgrad der Verbindung ist im Verlauf des Herstellungsschritts und der Lagerung äußerst niedrig.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Kristalls der Verbindung der Formel (I):
wobei der Ring A gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus Halogen, C_1-7-Alkyl, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in seinem Alkoxyrest, Alkoxycarbonylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem seiner Alkoxy- und Alkylreste, Carbamoyl, Carbamoylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in seinem Alkylrest, Hydroxy, C₁ _-5-Alkoxy, C_1-7- Hydroxyalkyl, halogeniertem C_1-7-Alkyl, halogeniertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Acyl, Carbamoyloxy, Nitro, C_1-4-Acyloxy, Aryl, Aryloxy, C₁_₆-Alkylthio und C₁ _-6-Alkylsulfinyl ausgewählt ist; R¹ Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe darstellt, die aus einer C₁_₅-Alkylgruppe, einer C_1-4-Acylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ihrem Alkoxyrest, einer Carbamoylgruppe, einer Alkylcarbamoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylrest, einer Dialkylcarbamoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem ihrer Alkylreste, einer Alkylcarbonylmethylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylrest und einer Alkoxycarbonylmethylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkoxyrest ausgewählt ist; jedes von R², R³ und R⁴ folgendes ist: (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C_1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom (mit Halogenatomen) substituiert sein kann, oder (3) eine C_1-8-Alkoxygruppe ist, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom (mit Halogenatomen) substituiert sein kann, oder C_1-4-Alkoxy; wobei der Kristall einen Wassergehalt von nicht mehr als 500 ppm und einen Gehalt an C_1-6-Alkohol von nicht mehr als 200 ppm aufweist; wobei das Verfahren die Lösungsmittelentfernungsbehandlung eines Solvats der Verbindung (I) mit Wasser und einem C_1-6-Alkohol – wobei das Solvat durch Umkristallisation unter Verwendung von Wasser und einem C_1-6-Alkohol erhalten wird - umfasst, indem man dasselbe in Wasser suspendiert, stehen lässt oder rührt und dann trocknet.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Substituent am Ring A der Verbindung (I) eine C_1-4-Alkoxygruppe ist, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein kann.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Ring A der Verbindung (I) unsubstituiert ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R² Methyl oder Methoxy ist, R³ (1) C_1-4-Alkoxy, das gegebenenfalls mit Fluor (Fluoratomen) substituiert sein kann, oder (2) C_1-4-Alkoxy-C_1-8-alkoxy ist, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder Methyl ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (I) 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol ist.