TW385306B

TW385306B - Method for producing crystals of benzimidazole derivatives

Info

Publication number: TW385306B
Application number: TW086116425A
Authority: TW
Inventors: Masayasu Kato; Toru Ishida
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1996-11-14
Filing date: 1997-11-05
Publication date: 2000-03-21
Also published as: CN1237167A; US6002011A; CN100355749C; EP0944617B1; TR199901055T2; NZ335145A; DK0944617T3; AU4965297A; ES2199356T3; IL129724A; EP0944617A1; CN1171885C; IL129724A0; CA2269053C; WO1998021201A1; ATE240314T1; CA2269053A1; ID21547A; HK1020194A1; PT944617E

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製；88. 9. 22 1 : .：ϊ. ! -;f· ：r\ A7 i ，’‘丨

B7 -----------------------:- -. - \--j I 五、發明說明（i ) 枋術頜诚本發明提供值得作為藥劑如抗潰瘍劑之苯井眯唑衍生物之结晶，及此結晶之製法。背暑抟蓊值得作為藥劑如抗潰瘍劑之笨并咪唑衍生物，亦即2 -(2 -nth啶甲基亞磺醯基）苯井咪唑衍生物為周知者，見歐洲專利申請公報302720號（日本專利公開申請案1-131176 號）、歐洲專利申請公報5129號（日本專利公開申請案58-192880號）、日本專利公開申請案6 1 - 2207 9號、日本專利公開申請案61-2207 9號、日本專利公開申請案6 4-6270號、美國專利4 , 2 5 5 , 4 3 1號、歐洲專利申請公報4 5 2 0 0號、 74341號、80602號、174726號、175464號、英國專利申請公報2 1 3 45 2 3號。於歐洲申請公報3 0 2 7 2 0號（日本專利公開申請案1 -131176號）所述之實例1中，獲得2-[[3-甲基-4-(2,2,2 -三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亞磺醯基]苯并咪唑，為白色結晶，係使2-[[3-甲基-4-(2,2, 2 -三氣乙氧基）吡啶-2-基] 甲硫基]苯并咪唑（單水合物）於二氯甲烷之溶液中，使用五氧化釩作為催化劑，Μ過氧化氫進行氧化反應，所得反應混合物予Μ濃縮，添加乙醇-水（9:1)至殘物中，過濾回收所得之結晶，予Μ淸洗，於加溫（6 5〜7 0 °C )下使此结晶產物溶於乙醇-水（9 : 1)中，趁熱過濾溶液，所得濾液Μ冰冷却，過濾回收所得之結晶，予Κ清洗，並於真空下乾燥。於2-(2 -吡啶甲基亞磺醯基）苯并眯啤衍生物中之任何本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 (修正頁） (}y'} -------------广k--------訂--------線〃 * (請先閱讀背如之注^-事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製；88. 9. 22 1 : .：ϊ. ! -;f· ：r\ A7 i ，’‘丨

B7 -----------------------:- -. - \--j I 五、發明說明（i ) 枋術頜诚本發明提供值得作為藥劑如抗潰瘍劑之苯井眯唑衍生物之结晶，及此結晶之製法。背暑抟蓊值得作為藥劑如抗潰瘍劑之笨并咪唑衍生物，亦即2 -(2 -nth啶甲基亞磺醯基）苯井咪唑衍生物為周知者，見歐洲專利申請公報302720號（日本專利公開申請案1-131176 號）、歐洲專利申請公報5129號（日本專利公開申請案58-192880號）、日本專利公開申請案6 1 - 2207 9號、日本專利公開申請案61-2207 9號、日本專利公開申請案6 4-6270號、美國專利4 , 2 5 5 , 4 3 1號、歐洲專利申請公報4 5 2 0 0號、 74341號、80602號、174726號、175464號、英國專利申請公報2 1 3 45 2 3號。於歐洲申請公報3 0 2 7 2 0號（日本專利公開申請案1 -131176號）所述之實例1中，獲得2-[[3-甲基-4-(2,2,2 -三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亞磺醯基]苯并咪唑，為白色結晶，係使2-[[3-甲基-4-(2,2, 2 -三氣乙氧基）吡啶-2-基] 甲硫基]苯并咪唑（單水合物）於二氯甲烷之溶液中，使用五氧化釩作為催化劑，Μ過氧化氫進行氧化反應，所得反應混合物予Μ濃縮，添加乙醇-水（9:1)至殘物中，過濾回收所得之結晶，予Μ淸洗，於加溫（6 5〜7 0 °C )下使此结晶產物溶於乙醇-水（9 : 1)中，趁熱過濾溶液，所得濾液Μ冰冷却，過濾回收所得之結晶，予Κ清洗，並於真空下乾燥。於2-(2 -吡啶甲基亞磺醯基）苯并眯啤衍生物中之任何本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 (修正頁） (}y'} -------------广k--------訂--------線〃 * (請先閱讀背如之注^-事項再填寫本頁) A7 B7 8| Ή 補充經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（18 ) 含水量：0 . 1 2 % 含乙醇最：36〇ppm 參者例7 含化合物A之注射劑之製備（1) 氫氧化納水溶液加至15克化合物A中，混合物製備成溶液。於此溶液中，添加30克甘露糖醇及5克甲基葡胺（ meglumine),混合物製備成1000毫升溶液（pHll.2)。溶液依習知方法予K過濾滅菌。所得溶液K各1毫升量封裝入安瓿，依習知方法之冷凍乾燥，而製備含化合物A之凍乾產物。此時，75 0克聚乙二醇40 0 M注射用水稀釋，接著加入塩酸，製備成250毫升水溶液（pH4.5)。所得溶液依習知方法予Μ過濾滅菌，Μ各2.5毫升量裝入安瓿中。安瓿經密封後，予以高膘蒸汽滅菌。投予時，添加2.5毫升聚乙二醇溶液至含化合物Α之凍乾產物中，使之溶解，Κ製備注射劑。參者例8 含化合物A之注射劑之製備（2) 300克化合物A、600克甘露糖醇、100克甲基葡胺，及氫氧化鈉水溶液，K勻混器混合使溶解並製備成20升含化合物A之溶液（PH11.2)。所得溶液依習知方法經過濾滅菌， Μ各2毫升量裝入小瓶，依習知方法予以冷凍乾燥，製備成含化合物Α之凍乾產物。此時，15公斤聚乙二醇400M注射用水稀釋，接著加 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-------—線· r/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 (修正頁） ΑΊ Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（2 ) 1 化合物 9 若於结晶構造中含微量溶劑特別是水時 > 則容 1 1 易失去安定性而分解因此 9 结晶中之殘留溶劑必須降至 1 最低程度 0 '·—«V 諳 1 1 然而 9 若依該歐洲專利 3 0 2 7 2 0 號所述進行 2 - [[3- 甲基先閱讀 1 1 1 -4 (2 , 2， 2 - 三氣乙氧基 )吡啶- 2 - 基 ]甲基亞磺醯基]苯井咪背 1 1 之 1 唑之製程 i 則水及乙醇幾乎不能白產物中移除 > 所得結晶注意事- 1 1 不可避免地含相當量之水及乙醇〇因此 9 依上述文獻所述項 1 再 ύ 策 I 方法提供之苯井眯唾化合物 9 乃係含各1莫耳之水及乙酵- 填寫本之溶劑合物 > 極難使此化合物經真空乾燥脫除溶劑而不損 Μ 1 1 及產物之安定性 0 1 1 上述笨井咪唑化合物形成溶劑合物 > 特別是水合物時 1 I > 有遇熱不安定之重大問題 > 而於真空乾燥步驟 9 特別是訂 I 加熱時 > 容易分解 9 因而限制了產物苯并咪唑化合物之純 1 I 度 0 因此 9 極需供應 4nr m 溶劑之該苯并咪唑化合物結晶 > 及 1 1 開發大量生產規模高利用性、及有效脫除溶劑之技術以 1 1 提供此结晶 0 ] 明揭示 1 鑑於上述技藝 9 本發明人乃針對上述需改良處進行深 1 1 1 入研究 Μ 提供值得作為藥劑如抗漬瘍劑等實質上 *〇： m 溶劑 1 1 1 _ 之該苯并眯唑化合物结晶 1 及 hi 大量生產規模高利用性 1 1 、及有效脫除溶劑之技術 Μ 提供此類結晶〇結果意外地 1 1 > 本發明人發現所要之脫除溶劑步驟可輕易達成 9 乃係使 1 1 該 2- (2 -Dtt啶甲硫基）苯并咪唑化合物氧化成對應之 2 - ( 2 - 1 1 吡啶甲基亞磺醯基 )笨并咪唑化合物，並使後者於醇之水 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 2 3 9 3 0 0 五、發明説明（21) 表1 處理量-1 組成份 15毫克及30毫克膠囊活性成分顆粒： 4 . 4 8 1 公斤 * 1 ⑴化合物 A 15.950 (2)蔗糖 • 澱粉球狀 SS 顆粒 (九撗） 3.345 *1 (3)碳酸鎂 8.931 * 1 (4)精製蔗糖 5.436 * 1 (5)玉米澱粉 5.974 (6)低取代之羥丙基纖維素 0.203 (10 · 2 97 升） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (7)羥丙基纖維素純水小計 4 3 . 5 0 0 公斤腸衣顆粒：活性成分顆粒 87 . 0 00 公斤 (8)甲基丙烯酸共聚物LD 13.5807 ❖ 2 , ^ 4 (Eudragit L30D~55R) (4 5 . 2 6 9 公斤 )« 3 , * 4 (9)滑石 4.0808 $ 4 (10)聚乙二醇6000 1.3398 * 4 (11)氧化钛 1.3398 t 4 (12)聚山梨酸酯80 0.690 « 4 純水 (95 . 0 04升 ) 窣4 (13)滑石 0.116 小計 1 0 7 . 0 6 S 公斤本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 21 (修正頁） A7 B7 ' 五、發明説明（3 ) 溶液中再结晶而獲得水-及醇-溶劑合物之該2-(2-¾啶甲基亞磺醯基）笨并咪唑化合物結晶，使此結晶於溫水中懸浮及攪拌，此程序意外地使該溶劑合结晶轉形成實質上無溶劑之结晶，接著使之減壓乾燥即可。本發明人又無意間發現所得實質上無溶劑之該苯并咪唑化合物结晶，此習知之苯并咪唑溶劑合物明顯安定，且於真空乾燥期間完全不分解。本發明提供： Π)—種下式化合物或其塩實質上無溶劑之结晶之製法， (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 [式中，A環可任意經取代，R1示氫或N -保護基，R2、R3及 R 4各為（1)氫原子、（2 )可任意經鹵經原子取代之烷基或（ 3)可任意經鹵原子或烷氧基取代之烷氧基], 此製法包括：使化合物（I)或其塩之溶劑合物經脫除溶劑處理， (2 )如上述（1)填之製法，其中脫除溶劑處理乃係使化合物懸浮於水中者， (3) 如上述（1)項之製法，其中化合物（I)中之H -保護基為烷基、醯基、垸氧羰基、胺甲醯基、烷胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、烷羰甲基、烷氧羰甲基或烷磺醯基者， (4) 如上述（1)項之製法，其中化合物（I)中之R1為氫原子者， (5) 如上述（1)項之製法，其中於化合物（I)之A環上之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 3 93 0 0 Α7 Β7 , U條正丨； ! ! ··· 1 ！五、發明說明（沉） 1 r · 〇八.„* | —-------—· . ......... 小計 184.6毫克 369 . 2毫克混合顆粒： 0.1 0.2 腸衣顆粒 0 . 3 0.6 (14)滑石 (15)輕矽酸酐小計 185 . 0毫克 370 . 0毫克膠囊：混合顆粒 185 . 0毫克 3 7 0 . 0毫克 (16)明膠膠囊1號 79.0 (17)明膠膠囊3號 50.0 . . 小計 2 3 5 · 0毫克 4 4 9 . 0毫克姦業刺用袢 (請先閱讀背面之漆意事項再填寫本頁) α — 訂 i I !;|---線，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明提供一種值得作為藥劑如抗潰瘍劑之纯度均勻且實質上無溶劑之苯并眯唑化合物结晶之g法，乃一種產業上大規模製造之有利方法。由本發明製得實質上無溶劑之結晶比迄今周知之溶劑合结晶更安定，且於製造步驟及貯存期間，本化合物之分解程度極低。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 . 五、發明説明（4 ) 取代基為可任意經_素取代之烷氧基， (6) 如上述（1)項之製法，其中化合物（I)之A環為未經取代者， (7) 如上述（1)項之製法，其中R2為甲基或甲氧基，R3 為可任意經氟取代之Cl-4烷氧基或Cl-4烷氧基- Ci-8烷氧基，R4為氫原子或甲基， (8) 如上述（1)項之製法，其中化合物為2-[[3_甲基-4 -(2,2,2 -三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亞磺醯基]苯并咪唑 9 (9 ) 一種實質上無溶劑之下式化合物或其塩之结晶， (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，A環可任意經取代，R1示氫或N -保護基，R2、R3及 R4各為（1)氫原子、（2)可任意經鹵原子取代之烷基或（3) 可任意經鹵原子或烷氧基取代之烷氧基），及 (10)如上述（9)項之製法，其中化合物（I)為2-[[3 -甲基- 4- (2,2 ,2 -三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亞磺醯基]苯并咪唑者。實餱太發明夕昜住椹忒關於上述化學式之各種定義及本發明符合此等定義之一般及較佳實例如下所述。關於式（I), A環上之任意取代基包含（但不限於）：鹵本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐） 4 3 9 3 0 0 A7 B7 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製五、發明説明（ 5 ) I 素焼基 Ν 氰基、羧基焼氧羰基、院氧羰基烷基胺甲 1 1 醯基胺甲醯燒基羥基、院氧基、羥烧基、鹵化院基 1 Ί 鹵化院氧基醯基 Ν 胺甲醯氧基 % 随基 Λ 醯氧基芳基 1 讀 1 | 芳氧基院硫基及燒基亞磺醯基 0 先閱讀 1 1 上述鹵素包含：氟氯、溴等， Μ 氟為特佳〇背 1 面- I 之 1 上述院基較佳者為 1至7個碳原子之基，如甲基、乙注意事_ 1 1 基、丙基異丙基、丁基、異丁基、戊基己基及庚基 0 項 I 再上述院氧羰基較佳者為於燒氧基部分含 1至4個碳原子俱寫本 V 裝 I 者其中包含 • 甲氧羰基 (CHsOOC - )及乙氧羰基（C2 Hs 00C -) Ά '—， 1 1 1 上述烷氧羰烷基較佳者為於烷氧基及烷基部分含1至 1 1 1 4個碳原子者，其中包含：甲氧羰甲基（CH 300CCH 2 - ) 甲訂 I .氧振乙基 (CH3 00CC 2Η 4 - )、乙氧羰甲基（C2 Hs 00CCH2 -) 及 1 1 I 乙氧羰乙基 (C 2Η 500CC2 H4 -)0 1 I 上述胺甲醯院基較佳者為於烷基部分含 1至4個碳原子 1 1 者 9 包含 : 胺甲醯甲基 (H2NC0CH 2 -) 及胺甲醯乙基 ( Ί Η2 NC0C 2 Η 4 -)。 1 I 上述燒氧基較佳者為含1至5個碳原子者，例如甲氧基 1 I 乙氧基、丙氧基異丙氧基 % 丁氧基異丁氧基、及戊 1 1_ 氧基 0 1 1 上述羥烷基較佳者為於烷基部分含1至 7個碳原子者， 1 1 其中例如羥甲基 1 - 羥基 _ 2 _丙基一 2 ' 1 -羥基-乙基 -2 Λ 及 1 1 1 - 羥基 -2 -甲基_ 丙基 -2 〇 1 1 上述鹵化烧基較佳者為於掠基部分含 1至7個碳原子者 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 5 3 9 3 00 A7 例實佳較些 1 及述僅處此基甲氟三 .及基 } 甲 6 氣W 一一兑：發包、五，原碳個 4 至 1 ο 含例分實部佳基較氧之烷型於典為為者基佳氧較甲基氟氧二烷如化：鹵含述包上，者子基醯甲如例者。子基原醯碳丁個異 4及至 1 、含基為醯者丁佳、較基基醯醯丙述、上基醯乙至 1 、含基分氧部醯基丙醯、於基為氧者醯佳乙較、基基氧氧醯醯述甲上含包 , 異者及子、原基碳氧個醯 4 , 於限不但 /_\ 含包 - 基。芳基述氧上醯基萘及基笨甲 r 基苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基氧含分部基於烷限於不為但者 ( 佳較基硫烷述上含包基氧芳述上基氧苯萘及 ' 基氧苯甲者子原碳個 6 至含磺包亞 , 基者丙。子及基原，硫碳基丙個醯及6 0 、1土亞基含基硫為乙乙者、、佳基基較醯硫基磺甲醯亞 :磺基 > 亞甲基；烷丨述上含包於艮 »p 不但於限不但基醯、-口經濟部中央標隼局員工消費合作社中製式於關則再取述上經或代取經未為者佳較環 A 之基烷 I 之素>:環鹵、唑如S蹄基¾井甲代 _ 苯為取於者 ,$位佳 # ^ S 代Ϊ代取基取基氧乃代烷者基甲氟三或 4 第基置氣氧-位院.二5 或第基氧甲鹵佳或特基 ο 烷— 鹵中

基 } 護於保限 N-不或但 /IV 子原氫示 R 基醯含甲包胺基烷護、保基 N-醯之甲 (I示胺式所、於 R 基羰氧烷甲、羰基烷醯、、基基醯烷甲 : 胺丨烷二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦） g 39 300 ΑΊ Β7 ' 五、發明説明（7 ) 基、烷氧羰甲基及烷磺醯基。該上述烷基較佳者為含1至5個碳原子者，包含：甲基、乙基、丙基、異丙基.、丁基、異丁基及戊基。醯基包含•·與A環上所述之取代基相同之醯基。烷氧羰基包含：與A環上所述之取代基相同之烷氧羰基。烷胺甲醯基，Μ式：烷基-NH-CO -表示，較佳者為於烷基部分含1至4個碳原子者，例如甲胺甲醯基、乙胺甲醯基、丙胺甲醯基、異丙胺甲醯基、等。二烷胺甲醯基，Μ式：（烷基）2N-C0-表示，較佳者為於烷基部分含1至4個碳原子者，其中包含：二甲胺甲醯基、二乙胺甲醯基、及Ν -甲基-Ν-乙胺甲醯基。垸羰甲基，Μ式：烷基-C0-CH2-表示，較佳者為該烷基含1至4個碳原子者，其中例如乙醯甲基及丙醯甲基。烷氧羰甲基，Μ式：烷基-0C0-CH2-表示，較佳者為該烷基中含1至4個碳原子者，其中包含：甲氧羰甲基、乙氧羰甲基、及丙氧羰甲基。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷磺醯基，Μ式；烷基- S〇2 -表示，較佳者為於烷基部分含1至4個碳原子者，包含：甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、及異丙磺醯基等。（於式（I)中，R1較佳示氫。於式（I)中，R2、R3及R4為相同或不同，各示氫、任意經鹵素取代之烷基、或任意經鹵素取代之烷氧基、或烷氧基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ29·7公釐） 7 3 9 3 0 0 A7 B7 五、發明説明（8 ) R2、R3及R4所示任意經鹵素取代之烷基中，垸基較佳者為含1至4個碳原子之烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、及異丁基。任意經鹵素取代之烷基中，其鹵素包含：氟、氯、溴、等，較佳者為氣。經鹵素取代之烷基較佳者為經氟取代之烷基，例如三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙基、2, 2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3, 3-五氟丙基，1 -(三氟甲基）-2，2 , 2-三氟乙基，2,2,3,3, 4, 4, 4 -七氟丁基，等，而經氯-或溴-取代之烷基實例亦同 ,即於上述經氟取代之烷基中，K氯或溴代換氟而成者。 R2、R3及R4所示任意經鹵素取代之烷基，較佳者為未經取代之1至4個碳原子之烷基，特佳者為甲基。 R2、R3及R4所示任意經鹵素或烷氧基取代之烷氧基中，其烷氧基含1至8個碳原子，較佳為含1至4個碳原子之烷氧基，包含：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基及辛氧基。該任意經鹵素取代之烷氧基中，鹵素包含：氟、氯、溴、等， Μ氟為特佳。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經鹵素取代之烷氧基，為經1至8個（較佳為3或4個）氟原子取代之具1至8個（較佳為1至4個）碳原子之烷氧基，例如2,2,2-三氟乙氧基，2, 2,3, 3 ,3-五氟、丙氧基、1_(三氟甲基）-2,2,2-三氟乙氧基、2, 2,3, 3 -四氟丙氧基、2,2,3, 3,4,4 ,4 -七氟丁氧基、2,23,3,4,4,5,5 -八氟戊氧基，等。特佳者為2,2,2 -三氟乙氧基或2,2,3,3 -四氟丙氧基。關於經氯-或溴-取代之烷氧基，亦同於上述經氟取代之烷氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 8 3 9 3 0 0 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ 9 ) I 基中 Μ 氯或溴代換氟而成者 0 1 1 經院氧基取代之氧基，包含：C 1 -4烷氧基 -C 1 - 8踪 1 Ί 氧基 (特別為 Ci -4 燒氧基 -Ci- 4燒氧基，例如3 -甲氧丙氧 >--- 1 請 1 | 基、 2 - 甲氧乙氧基 3 - 乙氧丙氧基、2 - 乙氧乙氧基 ·> 等 9 先閱 1 I 讀 1 特佳者為 3 - 甲氧丙氧基〇背 1 I 之 1 於式 (I)中，較佳者乃R2及R4為相同或不同，各示氫注意事- 1 1 % 甲基或甲氧基及 R3 示經 3至4個鹵原子取代之含 1至項 I 填寫本 5個（較佳為 2至4個 )碳原子之烷氧基，或甲氧基C 、装再則 9 關於式 (I)化合物，特別佳之化合物乃A環未經頁 '〆 1 1 取代或於苯井咪唑環之第 4或5位經甲氧基、二氟甲氧基或 1 1 三氟甲基取代者 > 其中 R 1 為氫、R2為甲基或甲氧基 R3 為 1 | 經 3或4個氟原子取代之 C2 -4烧氧基，甲氧基，或 3 - 甲氧丙訂 I .氧基 9 及 R4 為氫或甲基〇 1 1 I 式 (I)化合物之塩，較隹者為翳藥上可接受之塩，包 1 1 1 含；與 Arrr m 機鹼形成之塩 > 與有機鹼形成之塩、及與驗性胺 1 1 基酸形成之塩〇與無 m 假驗形成之塩，較佳者為與驗金屬如 1 納及鉀形成之塩與鹼土金屬如鈣及鎂形成之塩 > 及銨塩 1 1 〇與有拠 m 驗形成之塩 > 較佳者為與三甲銨、三乙胺吡啶 1 1 甲基吡啶乙醇胺二乙醇胺、三乙醇胺、二 rta» 環己胺 1— 及 N， N， -二苯甲基乙二胺充 J成之塩。與鹼 <性胺基酸形成之 1 1 塩 1 較佳者為與精胺酸 •N 離胺酸、鳥胺酸等形成之塩 0 根 1 1 據本發明之式 (I)化合物之塩， -較佳者包含：與鹼金屬及 1 1 驗土金屬形成之塩〇納塩為特佳。 1 1 詳之 1 式 (I)之化合物包含（但不限於）： 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐〉 9 39 300 A7 B7 經濟部中央梂準局負工消费合作社印製五、發明説明（10 ) 2-[[3 -甲基- 4- (2,2,2 -三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亞磺醯基]苯并脒唑， 2~[[3,5-二甲基-4-甲氧基毗啶-2-基]甲基亞磺醯基]-5-甲氧基笨并咪唑， 2-[U-(3 -甲氧丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺醯基] 笨并咪唑納塩，及 5-二氟甲氧基_2-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基）甲基亞磺醯基]苯并咪唑。特佳者為 2-[[3 -甲基- 4- (2,2 ,2-三氟乙氧基）¾ ® -2-基]甲基亞碌醯基]笨并咪唑。式（I)之苯并脒唑化合物之製造，可依上述文獻，即歐洲專利申請公報3 0 2 7 2 0號（日本專利公開申請案1_ 1 3 1 1 7 6號）、歐洲專利申請公報5 1 2 9號（日本專利公開申請案58-192880號）、日本專利公開申請案61-22079號、日本專利公開申請案64-627 0號、美國專利4,255,431號、歐洲專利申請公報45200號、74341號、80602號、174726號、 175464號、英國專利申請公報2134523號、所述之方式或其類似方法獲得。苯并咪唑化合物之硫原子具有不對稱中心，亦即存在二種異構物： o T 3 或

oil:. S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 1 0 3 9 3 0 0 (請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁) 訂 A 7 B7 五、發明説明（11 ) 上述苯并咪唑化合物可成其水-及醇-溶劑合結晶，乃使其自對應之醇水溶液中，依例如歐洲專利申請公報 3 0 2 7 2 0號（日本專利公開申請案1 - 131 1 7 6號）所述純化程序或任何類似程序，經再結晶而得。上述之醇包含：Cl-6醇類（如，甲醇、乙醇、異丙醇、等），Μ乙醇特佳。醇水溶液可為例如每1體積份水中含約2至約30體積份醇（特別是乙醇），較佳含約5至約1 5體積份醇（特別是乙醇）。詳言之，可使用由醇（特別是乙醇）及水Μ約9 : 1比率（V / V )組成之混合液。式（I)化合物或其塩之溶劑合結晶，容易由已知之分析技術例如粉未X光繞射分析術予Κ確認。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依本發明之方法，上述之溶劑合结晶乃懸浮於靜置或攪拌之水中。經此程序，溶劑合结晶由於形態轉換而溶解。雖然靜置或懸浮程序之條件，例如所用之水量及水溫與攪動時間，可經明智選擇，但下述條件仍典型敘述。至於水量，所用之水量對溶劑合结晶約為2至約20體積份，較佳約5至約1 0體積份。水溫為室溫·（約1 5至約3 0 °C )至約9 0 它，較佳約3 0勺至約5 0 °C。攪動時間約〇 . 5至約5小時，較佳約1至約2小時。由溶劑合結晶經上述形態轉換作用而成之無溶劑之结晶，可依本身已知之程序例如過濾，予以收集，需要時，可依本身已知之程序，加以乾燥，而獲得實質上無溶劑之目的物，#定之苯并咪唑化合物结晶。關於上述乾燥程序 ,較佳為減壓乾燥或真空乾燥，而乾燥溫度可為例如約本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 9 3 0 0 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚五、發明説明（ 1 2 ) 1 1 20 t：至約 60 1C 1 較佳約 3 0。。至約 5 0¾ t 及乾燥時間可為約 1 1 5至約48小時，較佳約10至約20小時 I Ί 須瞭解的是依本發明實質上無溶劑之结晶，含水量 1 不高於約 5 0 0 ρ P m , 較好不高於約 3 0 0 p p m * 又最好不高於約讀先閱 1 1 | 2 0 0 p P m f 而醇 (如乙醇）含量不高於約 2 0 0 p P m ，較好不高於讀背 1 1 約 1 0 0 P P m ) 又為達更佳结果最好不高於約 80 P P m。結晶之之注意項再 1 1 含水量及含醇量依該懸浮程序及乾燥程序 (特別是處理時 1 I 1 間 )所用條件而不同，因此，若發現溶劑脫除程度不足，填寫本頁 ί ) 笨 I 則該懸浮程序及 /或該乾燥程序之時限可延長，以使溶劑 1 1 脫除完全〇 1 1 依上述方式製得式 (I)化合物或其塩之實質上無溶劑 1 | 之結晶 > 可依已知技術例如粉末 X光繞射分析而輕易鑑定，訂 I .而含水量及含醇 (乙醇）量 t 可依本身已知之分析程序測定 1 1 0 詳 V- 之 1 述及 Μ 卡爾 -費希爾[ Karl -F is c h e r U F )]方法 i 1 ) 測定含水量 > 而氣相層析術測定含醇量〇 1 1 由 Η 上所獲得之實質上 4nt 無溶劑之結晶 9 可依例行製藥程序 t 經加工成所要劑型用作藥劑 > 例如抗潰瘍劑。醫丨藥製造時 9 可依例如參考例所述之程序 0 1 I 茲由下述實施例詳述本發明 ,但不能由此等實施例限 1 制本發明之範圍〇於下述 » 含水量依卡罕 -費希爾方法測 1 1 1 定 > 而含醇量依氣相層析術測定〇 1 1 參考例 1 1 1 2, 3 ~ 二甲基吡啶 Ν - 氧化物之製造 : 1 1 100 克 2 ,3 •二甲基吡啶溶於200毫升冰乙酸中，接著於 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 2 3 9 3 0 0 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ 13 ) 1 1 約 4C > 滴加 1 20克之 3 5 ? 6過氧化氫水溶液〇使混合物於 1 1 I 1 0 5 反應約2小時 )反應完成後，混合物經冷却至約5 0 °c 1 9 接著添加 5 . 0克仲 -甲醛。所得混合物加熱至1 0 5°C Κ 發 /^―ν 1 請 1 I 生反應約 1 0分鐘 3所得混合物冷却至約4 0 Ό , 接著添加先閱 1 | 讀 1 I 15 0克之98¾硫酸 0 所得混合物進行減壓蒸餾蒸發移除背面- 1 I 之 1 冰乙酸 > 獲得 2 , 3 -二甲基吡啶N -氧化物之硫酸溶液。注意 1 1 事— 1 參考例 2 項 1 ,Λ 2， 3 - 二甲基 -4 -硝基吡啶N -氧化物之製造：填寫本 W 頁 1 由參考例 1獲得之全部2 , 3 - 二甲基吡啶 Ν - 氧化物之硫 1 酸溶液中 9 於約8 ο υ下滴加130 克之 98 %硫酸及 130克之 1 I 98 % 硝酸計 4小時〇所得混合物於同溫下反應 5小時。所得 1 1 混合物冷却至約 4〇υ，倒至5 C Μ 下之冷水中 > 接著於 30 訂 1 °c 下 f 滴加 0 . 6升之 30， ;氫氧化鈉溶液。所得混合物各 1 1 Μ 1升二氯甲烷萃取 f 計萃取3次。收集所得之二氯甲烷層 i I 並減壓濃縮 t 獲得2 ，3 _ 二甲基- 4- 硝基吡啶 Ν - 氧化物之淡 1 1 黃色结晶殘物。產量： 141 克（K 2 ，3 -二甲基吡啶計算為 1 90 % ) > 1 1 參考例 3 1 1 2 , 3 - 二甲基 -4 - ( 2 ,2 ，2 _ 二氟乙氧基）吡啶N - 氧化物之製造 1 Γ 由參考例 2獲得之全量2，3 - 二甲基-4 -硝基吡啶Ν -氧化 1 I 物中 > 添加 0 . 4升之 70 %乙腈水溶液 ,配成溶液 ,接著加 1 1 I 入 2 8 0克三氟乙醇 9克50 %之氯化苯甲三丁銨水溶液及 1 1 I 225克碳酸鉀。使混合物S; >回流溫度反應約 2 5小時。所得 1 1 混合物冷却至約 6 ο π，接著添加0 .2升水。所得混合物予 1 1 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 9 3 0 0 A7 B7 經濟部中央標準局員工消f合作社印製五、發明説明（ 14 ) ! I Μ 搜拌後靜置。所得有機層經傾析後予 Μ 減壓濃縮。添加 1 i 0 . 5升水至濃縮物，配成溶液，接著K 0 .5 升二氯甲烷萃取 1 I 計 3次，二氯甲烷層收集後予Μ濃縮，獲得2 ，3 -二甲基-4- 1 口 η 先 1 (2 ,2 ,2 -三氟乙氧基）吡啶 N - 氧化物 t 為淡黃色結晶殘物。閱 1 算背 I 產量： 144 克（Μ 2， 3 - 二甲基吡啶計為 70 % )0 面- 1 之 1 注 | #_ 考例 4 意 1 事 1 1 2 - 羥甲基 -3 -甲基- 4- (2 ,2 ,2 -三氟乙氧基）吡啶 (HYD)之製再 1 1 填 :〕造寫本 '袈頁 1 將由參考例 3獲得之全量2 , 3 -二甲基- 4- (2 ，2 , 2 -三氟 '—' 1 1 乙氧基 )€啶Ν -氧化物溶解於0 . 3升冰乙酸中 > 接著加入 1 1 1 0 . 3升乙酸酐。使所得混合物於約1 15 °C 反愿約 6小時。及 1 1 訂應完成後 S 所得混合物冷却至約 6 0 TC > 接著添加0 . 3升水 1 0 所得混合物予 Μ 減壓濃縮 ,接著添加 25 毫升甲醇及0 . 2 1 1 升水〇於約 3 0 °C > 滴加 0 . 2升之30 ? ί氫氧化鈉水溶液至所 1 1 得混合物中 Μ調其 pH 至 13 9 接著於約 3 5 °c 攪拌 12小時。 I 使所得混合物靜置 * 上澄液移除 0 添加 100毫升甲醇 ί I 至所得殘物中，接著於約 45 ^ m 拌約 30 分鐘 Μ 使沈澱之結 1 1 晶溶解〇所得溶液保持於約 2 0 °c 9 同時添加 0 . 5升水Κ使 1 1 结晶沈澱 0 所得混合物經冷却至約 5 υ , 並予靜置。沈澱 1_ 之結晶經過滹收集 > >Λ 水洗滌並溶於含 75 毫升 35 %塩酸、 1 1 0 . 4升水及2 .5克矽藻之混合溶液中〇所得溶液 Κ 3 0 %氫氧 1 | 化納水溶液調至 pH約 3 , 不溶物經過滤移除 >滹液各以 1 I 200毫升二氯甲烷洗滌，計洗滌3次 0 添加 5 . 0克活性碳後， 1 1 I 混合物於約 40 V 攪拌約 1 2小時。活性碳經過濾移除，添加 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）， Λ Λ η Λ Λ 14 39300 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 8 0毫升乙醇至漶液。所得混合物Μ 3 0 %氫氧化鈉水溶液中和至ρ Η 7 Μ使结晶沈澱析出。混合物冷却至5 °C Μ下，過滹收集沈澱之结晶，Κ水洗滌。所得结晶於約3 7 °C下減壓乾燥約24小時，獲得2-羥甲基-3 -甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶之白色结晶。產量：9 5克（K 2 , 3 -二甲基吡啶計算為 4 6 % ) 〇參者例5 2-[[[3_甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-啦啶基]甲基]硫基]笨并咪唑單水合物之製造 49.9克2-羥甲基-3-甲基- 4- (2,2 ,2-三氟乙氧基）吡啶溶於0.4升二氯甲垸中，接著Μ約30分鐘滴加24毫升亞硫醯氯。使混合物於約3 0°C Κ上反應約1小時。反應完成後， .添加0.1升水，減壓蒸發移除二氯甲烷。殘物溶於0.4升甲醇中，接著添加34.2克2 -苯并咪唑硫醇。於約25勺，Μ約 1小時滴加6 0毫升之3 0 %氫氧化鈉水溶液至混合物中。使此混合物於室溫反應約0 . 5小時。添加0 . 3升水至所得混合物，接著於1 0 t以下攪拌約3 0分鐘。所得混合物Κ 3 5 %塩酸調至pH約9M使结晶沈澱析出。所得结晶經過濾收集，依序K 0 . 1升之5 0 %甲醇及0 . 2升水洗滌。所得结晶於5 0 °C 以下熱風乾燥，獲得2-[[[3-甲基- 4-(2,(2,2-三氟乙氧基） -2 -吡啶基]甲基]硫基]苯并咪唑之白色結晶。產量：81.0 克（KHYD計算為96.7% 。參老例fi 2-[[3 -甲基- 4- (2 ,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亞磺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 5 3 9 3 0 0 -II 1 · i _ ill n n I L 一I - n 1 1 1^1 ^ J -¾ 、vs //v\ —- (讀先聞讀背面之注意事領再填寫本貢) A7 B7 五、發明説明（16 ) 醯基]苯并咪唑單水合物，單乙醇溶劑合物之製造釩克洞 ο Ϊ ♦ 丙20 醯加乙添克下毫¾ ο 5 4 2 至於著接中醇乙升毫 ο 5 1X 於溶基甲基氧乙氟三加滴再物合水單唑咪并苯 j—j 基硫甲 _—_ 基 I 2 - 啶 Dtt 之克接 Ο 時)> 小升 55毫約 6 應/1 反克下7 溫(2 同液於溶物水合納混酸使硫〇代液硫溶加水添氫，化後氧成過完 %應 35反約拌攪烈激醇蕃乙液合曰g 水之之冷升冰毫 M90 , 加集添收，漶中過晶經结晶得结所之於澱。沈滌。洗鐘2) 分8: 解溶醇晶乙結液合混水使冰 MK 熱液加濾拌。攪物下溶 Ό不 70除至移 60濟於過物，合時混熱 , 仍 1)物 9:合 (混趁之 1 冷基冰甲 Μ 3 __1 9 -~I 集 2 收得滹獲過，經燥晶乾结壓之減澱溫沈室。於出，析滌澱洗沈2) 晶 8 結ί 使却 '醇冷乙水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製克咪 2 并 1 苯2 _-1 : 基量醯產磺〇亞晶基針甲色丨白之 -2物啶合吡劑 I溶醇乙單基氧乙氟三物合水單唑基啶 nth \1/ 基氧乙氟三 V)/ A 物合化作稱簡時 2’有 2,文 (2下 I ( T哩基咪甲并 3-苯 _—_ _—_ -[基 2.藤之磺 0π ! 甲上3 質基實 2 造製之之得液合混水約至熱加醇液乙溶之。升液毫溶 75水於氨

獲之 6 升例微考 7 參加由添入 Λ 加中， 1)時 9:V 基 I 2 I 啶啦劑液基溶滤氧醇。乙乙除氟單移三，滹 2- 物過 2,合經 2 水物 -(.單溶 -4唑不基咪，甲并時 3- 笨熱 r- - ~i J 仍液克H溶趁基醯磺亞基甲之使· 物合解溶却冷冰 Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 16 3 9 3 0 0 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（ 1 7 ) 1 I 9 使结晶沈澱析出〇沈澱之结晶經過濾收集 t 獲得 2 - [[3- 1 1 I 甲基 -4-(2, 2， 2 - 二氟乙氧基 )吡啶- 2- 基 ]甲基亞磺醯基] 苯 1 丨并咪唑單水合物單乙醇溶劑合物之濕結晶〇所得之濕结，-V. 1 讀 1 | 晶懸浮於 53 毫升水中 9 懸浮液經攪拌 1小時，並同時保持先閱 1 | 讀 1 1 溫度於 30 υ 0 析出之結晶經過滹回收， Μ 1 0 毫升水洗滌 t 背 1 I 之 1 m V、、、後於 40 真空乾燥 1 0小時 * 獲得 2 - [[ 3 - 甲基 -4 -( 2 , 2 , 2 - 意 1 事- I 三氟乙氧基 )吡啶- 2 - 基 ]甲基亞磺醯基] 苯并蹄唑之白色針項典 I 晶 0 產量 9 . 72克 (87 . 7。' ^ ) 熔點 177 〜78¾ (分解 ) ) 寫 '衣頁 1 含水率 : 〇. 0 1 % 0 含乙醇量 63 P P m c 1 比較例 1 1 1 2- [[3- 甲基 -4-(2, 2 , 2 - 二氟乙氧基 )啦啶- 2- 基 ]甲基亞磺 1 1 醯基 ]笨并眯唑依已知方法製造者訂 | 於 5 8 毫升乙醇 -水混合液（9 : 1) 中 9 添加 54 微升之 25 % 1 1 氨水溶液 0 混合物於約 60 °c 加熱 i 接著加人 10 .0克 2 - [[3- 1 1 I 甲基 -4 -( 2， 2 , 2 - 二氟乙氧基 )€啶- 2 - 基 ]甲基亞磺醯基] 苯 1 1 并咪唑單水合物單乙醇溶劑合物 f 使之溶解。趋混合物仍熱時過濾移除不溶物〇滴液 Μ 冰冷却 > 使结晶沈澱析 1 1 出 0 沈澱之結晶經過 m 收集 * 獲得 2 - [[ 3 - 甲基 -4-( 2， 2 , 2 - 1 1 三氟乙氧基 )啦啶- 2 - 基 ]甲基亞磺醯基] 苯并咪唑單水合物 1 單乙醇溶劑合物之濕結晶〇此結晶於 4〇 °c 經真空乾燥 1 1 1 20小時 > 獲得 2 - [C 3- 甲基 -4-(2, 2 , 2 - __- 氟乙氧基）吡啶- 2- 1 1 基 ]甲基亞磺醯基]苯并咪唑之白色針晶 0 產量：7 . 58 克 ( 1 1 89 .0 % ) 1 ! 熔點 177 〜1 78 X： (分解） 1 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X 297公釐〉 1 7 39 3 0 0 A7 B7 8| Ή 補充經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（18 ) 含水量：0 . 1 2 % 含乙醇最：36〇ppm 參者例7 含化合物A之注射劑之製備（1) 氫氧化納水溶液加至15克化合物A中，混合物製備成溶液。於此溶液中，添加30克甘露糖醇及5克甲基葡胺（ meglumine),混合物製備成1000毫升溶液（pHll.2)。溶液依習知方法予K過濾滅菌。所得溶液K各1毫升量封裝入安瓿，依習知方法之冷凍乾燥，而製備含化合物A之凍乾產物。此時，75 0克聚乙二醇40 0 M注射用水稀釋，接著加入塩酸，製備成250毫升水溶液（pH4.5)。所得溶液依習知方法予Μ過濾滅菌，Μ各2.5毫升量裝入安瓿中。安瓿經密封後，予以高膘蒸汽滅菌。投予時，添加2.5毫升聚乙二醇溶液至含化合物Α之凍乾產物中，使之溶解，Κ製備注射劑。參者例8 含化合物A之注射劑之製備（2) 300克化合物A、600克甘露糖醇、100克甲基葡胺，及氫氧化鈉水溶液，K勻混器混合使溶解並製備成20升含化合物A之溶液（PH11.2)。所得溶液依習知方法經過濾滅菌， Μ各2毫升量裝入小瓶，依習知方法予以冷凍乾燥，製備成含化合物Α之凍乾產物。此時，15公斤聚乙二醇400M注射用水稀釋，接著加 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-------—線· r/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 (修正頁） A7

7 B 液溶水各升K ο L〇 , }成菌 19備滅 ](製濟明 a-兑，過發塩予、入式五 5 方封知密習經依瓿液安溶此得〇所瓿。安 5)人 4.裝 P -量 /IV 升毫中菌？ S 物、、產汽乾壓凍 — 之高 A Μ物予合 , 化後含時用使毫 5 加添至用液使溶後者液後溶升成備製物合混得所經濟部中央標準局員工消費合作社印裂參考例9 含化合物A之注射劑之製備（3 ) 150克化合物A與300克甘露糖醇混合，接著添加氫氧化納水溶液，使之溶解。於所得溶液中，加入5 0克甲基葡胺，使之溶解，製備成10升含化合物A之溶液（pHII.3)。所得溶液依習知方法經過漶滅菌，Μ各4毫升量裝入小瓶，依習知方法予Κ冷凍乾燥，製備得含化合物Α之凍乾產物〇此時，7 . 5公斤聚乙二醇4 0 0 Μ注射用水稀釋，接著加入塩酸，製備成25升水溶液（ρΗ4.5)。所得溶液依習知方法經過滹滅菌，Κ各10毫升量裝入安瓿，經密封後予Κ高壓蒸汽滅菌。投予時，添加10毫升聚乙二醇溶液至凍乾產物中，使之溶解，製備得注射劑。參者例1 0 含化合物Α之膠囊劑之製備（如表3所示配方之膠囊劑，依下述方法，分別Μ表1或表2所示之裝入量（1)或（2)製備得之。(1)化合物Α及（3 )至（6 )項之成分經混合均勻，製備成粉末。（2)九模置於離心流體包覆造粒機（Freunt工業株式本紙張尺度適用中國國家榡準·（ CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 9 3 9 3 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明说明（2(3 ) ---------::)衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 會社製造，若依表2裝入，則採用CF- 1 00 0型，而依表3裝入，則採用C F - 1 3 0 0型）中，於羥丙基纖維素溶於純水之水溶液（7)噴霧下，用下述製備得之粉末予以包覆。所得之球狀顆粒於4 0 υ經真空乾燥1 6至1 8小時後予Μ 過篩（500微米及1190微米），獲得活性成分顆粒。二批顆粒置人流動包覆機（Powrex公司製造），Μ (8)甲基丙烯酸共聚物LD-(12)聚山梨酸酯80於純水中之懸浮液包覆。添加（13)滑石至此包覆顆粒，混合物予K過篩（600微米及 1420微米），於42¾經真空乾燥16至18小時，獲得腸衣顆粒。 (14)滑石及（15)輕矽酸酐加至1批腸衣顆粒（若Μ表2 之處理量，可至多混合5批，而Κ表3之處理量，可至多混合3批）。混合物Κ滾筒式混合器（s h 〇 w a藥品機械公司製造 )製備成混合顆粒。經混合之顆粒用膠囊裝填機（M G 2公司或Z a n a s i公司）， K各30毫克量裝入（16)明膠膠囊1號中，及M各15毫克量裝入（17)明膠膠囊3號中。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) Α4规格（210X 297公釐） 20 39 30 0 五、發明説明（21) 表1 處理量-1 組成份 15毫克及30毫克膠囊活性成分顆粒： 4 . 4 8 1 公斤 * 1 ⑴化合物 A 15.950 (2)蔗糖 • 澱粉球狀 SS 顆粒 (九撗） 3.345 *1 (3)碳酸鎂 8.931 * 1 (4)精製蔗糖 5.436 * 1 (5)玉米澱粉 5.974 (6)低取代之羥丙基纖維素 0.203 (10 · 2 97 升） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (7)羥丙基纖維素純水小計 4 3 . 5 0 0 公斤腸衣顆粒：活性成分顆粒 87 . 0 00 公斤 (8)甲基丙烯酸共聚物LD 13.5807 ❖ 2 , ^ 4 (Eudragit L30D~55R) (4 5 . 2 6 9 公斤 )« 3 , * 4 (9)滑石 4.0808 $ 4 (10)聚乙二醇6000 1.3398 * 4 (11)氧化钛 1.3398 t 4 (12)聚山梨酸酯80 0.690 « 4 純水 (95 . 0 04升 ) 窣4 (13)滑石 0.116 小計 1 0 7 . 0 6 S 公斤本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 21 (修正頁）經濟部中央橾準局員工消費合作祍印製 A7 B7 ____, 五、發明说明（22) 混合顆粒邰腸衣顆粒 107.068公斤214,136公斤321.204公斤428.272公斤535.340公斤 (14) 滑石〇.〇5δ 0.116 0.174 0.232 0.290 (15) 輕矽酸酐〇·174 0.348 0.522 0.696 0.870 小計 107.300公斤214.600公斤321.900公斤429.200公斤536,500公斤膠囊： · 混合顆粒 107.300公斤214.600公斤321.900公斤429.200公斤536.500公斤 (16) 明膠膠囊 290.000 580.000 870.000 1,160.000 l,450.000Cap. 1號*6 (17) 明膠膠囊 580.000 1,160.000 1,740.000 2,320.000 2,900.000Cap. 3號本7 *1:大於3 %處理 *2:固體量 *3:溶液量(處理溶液） *4:處理大於5 % *5:可能混合1至5批腸衣顆粒邰·•膠囊數填裝成30毫克 *7:膠囊數填裝成15毫克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 3 9 3 0 0 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂臟纖 0 q 五、發明説明（）表2 處理量-2 組成 15毫克及30毫克膠囊活性成分顆粒 (1) 化合物 A 6 · 9 5 3公斤* 1 (2) 蔗糖 • 澱粉球狀 ms 顆粒 (丸模） 24 . .750 (3) 碳酸鎂 5 . 19 1 * 1 (4) 精製蔗糖 13 . ,8 6 0 «1 (5) 玉米澱粉 8 . 43 6 * 1 (6) 低取代之羥丙基纖維素 9 , .270 (7) 羥丙基纖維素 0 . 3 15 純水 (15, .4 3 5 升） 67.500kg (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 小計腸衣顆粒經濟部中央標準局員工消费合作社印製活性成分顆粒 135 . 0 0 0公斤 (8)甲基丙烯酸共聚物LD 2 1 , .07 5 7 农2 (E u d r a g it L 3 0 D -5 5R) (70 . 2 5 0公又斤 ”3 (9)滑石 6 , ,332 t 4 (10)聚乙二醇 6 0 0 0 2 . 079 洽4 (1 1)氧化鈦 2 , ,079 右4 (12)聚山梨酸酯80 0 . ,945 洛4 23 3 9 3 0 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 A7 B7 、發明説明（24 ) 純水 (98.910升） *4 (l3)滑石〜—-— 0.180 小計 1 6 6. 1 40 公斤混合頼粒* 5 1 66 . 1 40 公斤 332.280公斤 498.420公斤腸衣顆粒 0.090 0.180 0.270 (1 4 )潸石 0.270 0.540 0.810 (15)輕矽酸酐 -- (請先閱讀背¾.之注意 1事項再填寫本頁)

小計 166.500公斤 333.000公斤 499.500公斤膣囊：混合顆粒 166.500公斤 333.000公斤 499.500公斤 (16) 明膠膠囊 450.000 900.000 l,350.000Cap. 1號* 6 (17) 明膠膠囊 900.000 1,8 00.0 0 0 2 , 700 . OOOCap. 3號*7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 Λ·*· 3 4 5 6 7 % 3 於合量量大混數數於體液理能囊囊大固溶處可膠膠理處液溶 —1 理處 % 5

ο 批 3 3«成成至 1X 裝裝填填粒顆衣腸. 囊囊膠膠克克毫毫 5 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2lOX297公釐） 24 39 300 3d5S〇6 A7 B7 五、發明説明（25 ) 表3 每1顆膠囊之處方組成 15毫克膠囊 3 0毫克膠囊 (1) 化合物A 15.0毫克 (2) 蔗糖·澱粉球狀顆粒 55.0 (九模） (3) 碳酸鎂 11.2 (4) 精製蔗糖 29.9 (5 )玉米澱粉 18.2 (6) 低取代之羥丙基纖維素 20.0 (7) 羥丙基纖維素 0.7 30 . 0毫克10.0 22.4 59.8 36.4 40.0 (請先閲讀背面之注意"事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 •小計腸衣顆粒：活性成分顆粒 (8) 甲基丙烯酸共聚物 (Eudragit L30D-55R) (9) 滑石 (10) 聚乙二醇6000 (11 )氧化鈦 U 2 )聚山梨酸酯八十 150 . 0毫克 150 . 0毫克 22.3 3 0 0 . 0毫克 3 0 0 . 0毫克 44.6 13.4 (13)滑石本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 25 39 300 Α7 Β7 , U條正丨； ! ! ··· 1 ！五、發明說明（沉） 1 r · 〇八.„* | —-------—· . ......... 小計 184.6毫克 369 . 2毫克混合顆粒： 0.1 0.2 腸衣顆粒 0 . 3 0.6 (14)滑石 (15)輕矽酸酐小計 185 . 0毫克 370 . 0毫克膠囊：混合顆粒 185 . 0毫克 3 7 0 . 0毫克 (16)明膠膠囊1號 79.0 (17)明膠膠囊3號 50.0 . . 小計 2 3 5 · 0毫克 4 4 9 . 0毫克姦業刺用袢 (請先閱讀背面之漆意事項再填寫本頁) α — 訂 i I !;|---線，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明提供一種值得作為藥劑如抗潰瘍劑之纯度均勻且實質上無溶劑之苯并眯唑化合物结晶之g法，乃一種產業上大規模製造之有利方法。由本發明製得實質上無溶劑之結晶比迄今周知之溶劑合结晶更安定，且於製造步驟及貯存期間，本化合物之分解程度極低。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

385^06 ΪΪ 3 ；"................ 88. 9./2 2 附件經濟部中夬標準局員工福利委員會印製第86116425辦專利申請案 * ..... ·:+. 申請專利範圍修正本 U3年9月21_日）一棟含水景為0罕· 500ppm及醇含量為〇至200ρρπ之實質上無溶劑之下式化合物或其塩之结晶之製法， R3

(I) 子· 原氫 1X /ί\ 為各 4 R 及 3 R 、 2 R ». 護保- Η 或氫示 1Χ R 中式經此意， 0 ] Τ 基 )°氧 (3烷或-8 基 C 烷之 Τ代 C!取之基代I 取烷子 Τ 原 C 鹵i) > ·1 经 ( 意或任子可原 2S ( ) *1 -、 /|\ 晶结合· 劑溶- 酵及- 水之塩其或 \Jr I /tv 物合化使括包法製者劑溶除脫而中水於浮懸為基' 護保二、基醯甲 3 胺中烷其d- f 1* 法c 製 ¢-, 基之醯項Γ 1 甲第胺圍、範基利醯專 τ 謫C1 甲、如.基 2 或*, 甲羰氧烷法製之項 IX T 第 C 圍、範基利醸專甲請胺申烷如 3 法之製代之取項氟 II经圍任 0 Μ 丨可專fl 請為 Ϊ 3 Φ. R 如，第圍範利卜，專 -C請基申氧^ 基甲者基醢磺烷基Μ 烷其其者子原氫為 1* R 一中或)c 基(2 甲或為基 R2氧中.烷基氧甲烷為 \)· TX /1» 〇物者合基化甲中或其. 子，原法氫製為之 4 R 項啶 € 基氧乙氟二醢磺亞基甲 TJ 基者塩其或唑眯并苯 I-1 基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公*) 1 385^06 ΪΪ 3 ；"................ 88. 9./2 2 附件經濟部中夬標準局員工福利委員會印製第86116425辦專利申請案 * ..... ·:+. 申請專利範圍修正本 U3年9月21_日）一棟含水景為0罕· 500ppm及醇含量為〇至200ρρπ之實質上無溶劑之下式化合物或其塩之结晶之製法， R3

(I) 子· 原氫 1X /ί\ 為各 4 R 及 3 R 、 2 R ». 護保- Η 或氫示 1Χ R 中式經此意， 0 ] Τ 基 )°氧 (3烷或-8 基 C 烷之 Τ代 C!取之基代I 取烷子 Τ 原 C 鹵i) > ·1 经 ( 意或任子可原 2S ( ) *1 -、 /|\ 晶结合· 劑溶- 酵及- 水之塩其或 \Jr I /tv 物合化使括包法製者劑溶除脫而中水於浮懸為基' 護保二、基醯甲 3 胺中烷其d- f 1* 法c 製 ¢-, 基之醯項Γ 1 甲第胺圍、範基利醯專 τ 謫C1 甲、如.基 2 或*, 甲羰氧烷法製之項 IX T 第 C 圍、範基利醸專甲請胺申烷如 3 法之製代之取項氟 II经圍任 0 Μ 丨可專fl 請為 Ϊ 3 Φ. R 如，第圍範利卜，專 -C請基申氧^ 基甲者基醢磺烷基Μ 烷其其者子原氫為 1* R 一中或)c 基(2 甲或為基 R2氧中.烷基氧甲烷為 \)· TX /1» 〇物者合基化甲中或其. 子，原法氫製為之 4 R 項啶 € 基氧乙氟二醢磺亞基甲 TJ 基者塩其或唑眯并苯 I-1 基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公*) 1