JP3199736B2 - アミノアルキル置換された２−アミノ−５−メルカプトチアジアゾール、その製造及び使用 - Google Patents
アミノアルキル置換された２−アミノ−５−メルカプトチアジアゾール、その製造及び使用Info
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- C07D285/135—Nitrogen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、アミノアルキル置換された２−アミノ−５
−メルカプトチアジアゾール、その製造並びに疾病の治
療のためのその使用に関する。
−メルカプトチアジアゾール、その製造並びに疾病の治
療のためのその使用に関する。
米国特許第4074049号明細書中には、滅菌及び血小板
凝集抑制作用を有するアミノアルキルチオチアジアゾー
ルが記載されている。特開昭62−153276号公報は、肝臓
疾患の治療のための使用を見出している同様の化合物を
記載している。
凝集抑制作用を有するアミノアルキルチオチアジアゾー
ルが記載されている。特開昭62−153276号公報は、肝臓
疾患の治療のための使用を見出している同様の化合物を
記載している。
さて、式I: ［式中、ｎは、２〜６の整数を表わし、かつＡは、 の基を表わし、その際、Arは、場合によりC1〜C5−アル
キル、C1〜C5−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロ
キシ、トリフルオロメチル又はシアノにより１回置換さ
れたフェニル環、ピリジル基、ピリミジニル基又はチエ
ニル基を表わし、R1は水素又はC1〜C5−アルキル基を表
わし、かつR2は場合によりC1〜C5−アルキル、C1〜C5−
アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフルオロメ
チルにより１回置換されたフェニルを表わすか、又はチ
エニル基を表わし、かつｍは０、１又は２の数を表わ
す］のアミノアルキル置換された２−アミノ−５−メル
カプト−1,3,4−チアジアゾール−誘導体、並びに生理
学的に認容性の酸とその塩が興味ある薬理特性を有する
ことが分かった。
キル、C1〜C5−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロ
キシ、トリフルオロメチル又はシアノにより１回置換さ
れたフェニル環、ピリジル基、ピリミジニル基又はチエ
ニル基を表わし、R1は水素又はC1〜C5−アルキル基を表
わし、かつR2は場合によりC1〜C5−アルキル、C1〜C5−
アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフルオロメ
チルにより１回置換されたフェニルを表わすか、又はチ
エニル基を表わし、かつｍは０、１又は２の数を表わ
す］のアミノアルキル置換された２−アミノ−５−メル
カプト−1,3,4−チアジアゾール−誘導体、並びに生理
学的に認容性の酸とその塩が興味ある薬理特性を有する
ことが分かった。
式Ｉ中、Ａは特に、 （ｍ＝０、Ar＝フェニル、ピリジル、ピリミジニル）、 （R1＝C1〜C4−アルキル、R2＝フェニル、チエニル） 及びｎは特に２、３の数を表わす。
一般式Ｉの化合物は、 ａ）式II: Ｘ−（CH2）ｎ−Ａ II ［式中、ｎ及びＡは前記のものを表わし、かつＸは離脱
基、例えば塩素、臭素又はR3SO2O−（ここでR3は、低級
アルキルを表わすか、又は場合によりC1〜C3−アルキル
又はハロゲンにより置換されたフェニルを表わす）を表
わす］のアルキルアミン又はこの化合物のハロゲン化水
素酸塩を、２−アミノ−５−メルカプト−チアジアゾー
ル又はこの化合物のアルカリ塩と反応させるか、又は ｂ）式III: ［式中、ｎは前記のものを表わし、かつＸはａ）で前記
したものを表わす］のチアジアゾールを、式IV: Ｈ−Ａ IV ［式中、Ａは前記のものを表わす］のアミンと反応さ
せ、 かつこうして得られた化合物を、場合により、生理学的
に認容性の酸とのその塩に変えることにより製造するこ
とができる。
基、例えば塩素、臭素又はR3SO2O−（ここでR3は、低級
アルキルを表わすか、又は場合によりC1〜C3−アルキル
又はハロゲンにより置換されたフェニルを表わす）を表
わす］のアルキルアミン又はこの化合物のハロゲン化水
素酸塩を、２−アミノ−５−メルカプト−チアジアゾー
ル又はこの化合物のアルカリ塩と反応させるか、又は ｂ）式III: ［式中、ｎは前記のものを表わし、かつＸはａ）で前記
したものを表わす］のチアジアゾールを、式IV: Ｈ−Ａ IV ［式中、Ａは前記のものを表わす］のアミンと反応さ
せ、 かつこうして得られた化合物を、場合により、生理学的
に認容性の酸とのその塩に変えることにより製造するこ
とができる。
方法ａ）の際に、反応は、特に、溶剤中で、室温から
使用溶剤の沸騰温度の間の温度で、場合により酸結合剤
の存在下で行なわれる。溶剤として、例えば、脂肪族ア
ルコール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン又はケトン、
例えばアセトン又はブタノンを使用し、酸結合剤として
は無機塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又
は有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンが使
用される。有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリ
ジンは、同時に溶剤としても使用することができる。粗
生成物の単離は、慣例の方法で、例えば濾過、溶剤の留
去又は反応混合物からの抽出により行なわれる。得られ
た化合物の精製は、慣例の方法で、例えば、溶剤からの
再結晶、クロマトグラフィー又は酸付加化合物への転換
により行なわれる。
使用溶剤の沸騰温度の間の温度で、場合により酸結合剤
の存在下で行なわれる。溶剤として、例えば、脂肪族ア
ルコール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン又はケトン、
例えばアセトン又はブタノンを使用し、酸結合剤として
は無機塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又
は有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンが使
用される。有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリ
ジンは、同時に溶剤としても使用することができる。粗
生成物の単離は、慣例の方法で、例えば濾過、溶剤の留
去又は反応混合物からの抽出により行なわれる。得られ
た化合物の精製は、慣例の方法で、例えば、溶剤からの
再結晶、クロマトグラフィー又は酸付加化合物への転換
により行なわれる。
出発物質として使用される式IIのアルキルアミンは、
文献公知であるか、又は自体公知の方法で、ω−Ｘ−置
換されたC2〜C6−アルキルハロゲン化物を用いる式IVの
アミンのアルキル化により得ることができる。
文献公知であるか、又は自体公知の方法で、ω−Ｘ−置
換されたC2〜C6−アルキルハロゲン化物を用いる式IVの
アミンのアルキル化により得ることができる。
方法ｂ）の場合、反応は、溶融物の形で、所望に応じ
て、溶剤、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン又は
キシレンの存在下でも、室温から使用溶剤の沸点の間の
温度で、特に塩基、例えばナトリウムメチラーゼ、ナト
リウムエチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、アミン、例えばピリジンの存在下で
行なわれる。場合により、過剰量のアミン成分IVは、試
薬、塩基及び溶剤としても機能しうる。
て、溶剤、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン又は
キシレンの存在下でも、室温から使用溶剤の沸点の間の
温度で、特に塩基、例えばナトリウムメチラーゼ、ナト
リウムエチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、アミン、例えばピリジンの存在下で
行なわれる。場合により、過剰量のアミン成分IVは、試
薬、塩基及び溶剤としても機能しうる。
場合により、得られた本発明による化合物は、生理学
的に認容性の酸とのその酸付加塩に変えられる。慣例の
生理学的に認容性の有機及び無機酸としては、例えば、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン
酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸
がこれに該当する。更に、アルツナイミッテルフォアシ
ュング（Arzneimittelforschung、第10巻、224頁以降、
Birkhaeuser Verlag、バーゼル及びシュトゥットゥガル
ト、1966）から引用することができる。
的に認容性の酸とのその酸付加塩に変えられる。慣例の
生理学的に認容性の有機及び無機酸としては、例えば、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン
酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸
がこれに該当する。更に、アルツナイミッテルフォアシ
ュング（Arzneimittelforschung、第10巻、224頁以降、
Birkhaeuser Verlag、バーゼル及びシュトゥットゥガル
ト、1966）から引用することができる。
酸付加塩は、一般的に、自体公知の方法で、遊離塩基
又はその溶液と、相当する酸又はその溶液を、有機溶
剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール又はプロパノール、ハロゲン化された炭化水素、例
えば塩化メチレン、エーテル、例えばメチル−ｔ−ブチ
ルエーテル又はジイソプロピルエーテル、ケトン、例え
ばアセトン又はブタノン又はエステル、例えば酢酸エチ
ルエステル中で混合することにより得られる。よりよい
結晶分離のためには、前記溶剤の混合物も使用すること
ができる。更に、本発明の化合物Ｉの酸付加化合物の薬
剤学的に認容性の水溶液は、酸水溶液中での遊離塩基の
溶解により製造することができる。
又はその溶液と、相当する酸又はその溶液を、有機溶
剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール又はプロパノール、ハロゲン化された炭化水素、例
えば塩化メチレン、エーテル、例えばメチル−ｔ−ブチ
ルエーテル又はジイソプロピルエーテル、ケトン、例え
ばアセトン又はブタノン又はエステル、例えば酢酸エチ
ルエステル中で混合することにより得られる。よりよい
結晶分離のためには、前記溶剤の混合物も使用すること
ができる。更に、本発明の化合物Ｉの酸付加化合物の薬
剤学的に認容性の水溶液は、酸水溶液中での遊離塩基の
溶解により製造することができる。
本発明による化合物は、疾病、殊に中枢神経系の疾病
（例えば、パーキンソン病、神経分裂病）並びに高血圧
の治療のために適当である。これらは、部分的にシナッ
プス前部のドーパミン受容体に関する選択性を有するド
ーパミンアゴニストとして、又はドーパミンアンタゴニ
ストとして、殊に有用な特性を有する。式Ｉの化合物
は、受容体結合試験において、ドーパミン受容体に対す
る親和性を示す；式Ｉの化合物は、マウスの運動機能を
妨げ（光バリア檻（Lichtschrankenkaefigen）中で測
定）、かつ黒質（Substantia nigra）の片側性６−ヒド
ロキシドーパミン−障害を有するラットの回転行動に影
響を及ぼす（Brain Research24,485−493,1970）。
（例えば、パーキンソン病、神経分裂病）並びに高血圧
の治療のために適当である。これらは、部分的にシナッ
プス前部のドーパミン受容体に関する選択性を有するド
ーパミンアゴニストとして、又はドーパミンアンタゴニ
ストとして、殊に有用な特性を有する。式Ｉの化合物
は、受容体結合試験において、ドーパミン受容体に対す
る親和性を示す；式Ｉの化合物は、マウスの運動機能を
妨げ（光バリア檻（Lichtschrankenkaefigen）中で測
定）、かつ黒質（Substantia nigra）の片側性６−ヒド
ロキシドーパミン−障害を有するラットの回転行動に影
響を及ぼす（Brain Research24,485−493,1970）。
新規化合物の作用は、受容体結合試験において示すこ
とができる： ラットの線条体（Striata）（Sprague Dawley,Charle
s River）を、除去後すぐに、0.32Mサッカロース溶液
（０℃）中で均質化した。この均質溶液を、ガーゼを介
して濾過し、濾液を1000gで遠心分離し（４℃で５
分）、かつ得られた上澄を40000gで遠心分離した（４℃
で10分）。残分（膜）を、インキュベーション緩衝液
（50mMトリス−HCl、1mM MgCl2及び0.1％アスコルビン
酸、pH7.4）中に入れ、かつ37℃で20分間インキュベー
ションした。引き続き、再懸濁及び再遠心分離により、
インキュベーション緩衝液を用いて２回洗浄した。膜
を、少量ずつ、液体窒素中で凍結させた。
とができる： ラットの線条体（Striata）（Sprague Dawley,Charle
s River）を、除去後すぐに、0.32Mサッカロース溶液
（０℃）中で均質化した。この均質溶液を、ガーゼを介
して濾過し、濾液を1000gで遠心分離し（４℃で５
分）、かつ得られた上澄を40000gで遠心分離した（４℃
で10分）。残分（膜）を、インキュベーション緩衝液
（50mMトリス−HCl、1mM MgCl2及び0.1％アスコルビン
酸、pH7.4）中に入れ、かつ37℃で20分間インキュベー
ションした。引き続き、再懸濁及び再遠心分離により、
インキュベーション緩衝液を用いて２回洗浄した。膜
を、少量ずつ、液体窒素中で凍結させた。
試験バッチ（1ml）は、膜（タンパク質380μｇ）、1n
M 3H−ADTN（NEN、Dreieich Germany、比放射能1.4TBq/
mmol）及び0.1μＭ SCH23390（完全結合）から組成さ
れるか、又はａ）付加的に50nMスピペロン（非特異的結
合）又はｂ）試験物質を有して組成された。バッチは、
トリプリケート（Triplikate）として製造された。
M 3H−ADTN（NEN、Dreieich Germany、比放射能1.4TBq/
mmol）及び0.1μＭ SCH23390（完全結合）から組成さ
れるか、又はａ）付加的に50nMスピペロン（非特異的結
合）又はｂ）試験物質を有して組成された。バッチは、
トリプリケート（Triplikate）として製造された。
インキュベーションの終了後、（25℃で40分）に、バ
ッチをガラス繊維フィルター（Whatman GF/B）上で濾過
し、かつ氷冷洗浄緩衝液（トリス−HCl、pH7.4）で手短
に洗浄した。フィルター上に残った比放射能を、液体シ
ンチレーション計数を用いて測定した。非特異的結合
は、完全結合の約40〜50％であった。
ッチをガラス繊維フィルター（Whatman GF/B）上で濾過
し、かつ氷冷洗浄緩衝液（トリス−HCl、pH7.4）で手短
に洗浄した。フィルター上に残った比放射能を、液体シ
ンチレーション計数を用いて測定した。非特異的結合
は、完全結合の約40〜50％であった。
競合曲線（Kompetitionskurven）の分析及び解離定数
の測定は、反復非線形回帰分析（iterative nichtlinea
re Regressionsanalyse）により、プログラム「リガン
ド（Ligand）」（Muson und Rodbard;Anal.Biochem.10
7,220,1980）に設定して行なった。
の測定は、反復非線形回帰分析（iterative nichtlinea
re Regressionsanalyse）により、プログラム「リガン
ド（Ligand）」（Muson und Rodbard;Anal.Biochem.10
7,220,1980）に設定して行なった。
試験物質のドーパミン−D2−受容体に対する親和性 例 Ki（nM） 1 125 3 12 4 6 8 45 9 45 11 15 １ 36 本発明の化合物は、慣例の方法で、経口又は非経口
（皮下、静脈内、筋内、腹膜内）投与することができ
る。適用は、蒸気又はスプレーを用いて鼻−咽−腔を介
して行なうこともできる。
（皮下、静脈内、筋内、腹膜内）投与することができ
る。適用は、蒸気又はスプレーを用いて鼻−咽−腔を介
して行なうこともできる。
用量は、患者の年齢、状態及び体重並びに適用方法に
左右される。一般的に、１日の作用物質用量は、経口投
与で患者１人及び１日当たり約10〜500mg、及び非経口
投与で患者１人及び１日当たり約１〜50mgである。
左右される。一般的に、１日の作用物質用量は、経口投
与で患者１人及び１日当たり約10〜500mg、及び非経口
投与で患者１人及び１日当たり約１〜50mgである。
新規化合物は、慣例のガレヌス式適用形で、固体又は
液体、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、糖衣丸、座薬、溶液又はスプレーで使用することが
できる。これらは、慣例の方法で製造される。その際、
作用物質は慣例のガレヌス助剤、例えば錠剤結合剤、充
填剤、保存剤、錠剤噴出剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤
剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／
又は噴霧ガスを用いて加工することができる（H.Sucker
等:Pharmazeutische Technologie、Thieme−Verlag,Stu
ttgart,1978参照）。こうして得られた適用物は、作用
物質を通常１〜99重量％含有する。
液体、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、糖衣丸、座薬、溶液又はスプレーで使用することが
できる。これらは、慣例の方法で製造される。その際、
作用物質は慣例のガレヌス助剤、例えば錠剤結合剤、充
填剤、保存剤、錠剤噴出剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤
剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／
又は噴霧ガスを用いて加工することができる（H.Sucker
等:Pharmazeutische Technologie、Thieme−Verlag,Stu
ttgart,1978参照）。こうして得られた適用物は、作用
物質を通常１〜99重量％含有する。
次の例で、本発明を詳述する。
例１ ２−アミノ−５−［３−（４−フルオロフェニルピペラ
ジニル）プロピルチオ］−1,3,4−チアジアゾール−ジ
ヒドロクロリド ２−アミノ−５−メルカプト−1,3,4−チアジアゾー
ル4.0g及び炭酸カリウム11gを、ジメチルホルムアミド5
0ml中に装入し、かつ１−（３−クロロプロピル）−４
−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン7.6gの添加後
に、100℃まで30分間加熱した。混合物を、冷却後に氷
水上に注いだ。沈殿した固体を吸引濾過し、かつ酢酸エ
チルエステル及びエタノールからの晶出により精製し
た。晶出物を、メタノール中に溶かし、エーテル性HCl
を加え、かつジヒドロクロリドをメチル−ｔ−ブチルエ
ーテルの添加により沈殿させた。固体を吸引濾過し、か
つ真空中で乾燥させた。
ジニル）プロピルチオ］−1,3,4−チアジアゾール−ジ
ヒドロクロリド ２−アミノ−５−メルカプト−1,3,4−チアジアゾー
ル4.0g及び炭酸カリウム11gを、ジメチルホルムアミド5
0ml中に装入し、かつ１−（３−クロロプロピル）−４
−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン7.6gの添加後
に、100℃まで30分間加熱した。混合物を、冷却後に氷
水上に注いだ。沈殿した固体を吸引濾過し、かつ酢酸エ
チルエステル及びエタノールからの晶出により精製し
た。晶出物を、メタノール中に溶かし、エーテル性HCl
を加え、かつジヒドロクロリドをメチル−ｔ−ブチルエ
ーテルの添加により沈殿させた。固体を吸引濾過し、か
つ真空中で乾燥させた。
収量3.8g（30％）、融点:209〜211℃。
例２ ２−アミノ−５−［２−（２−フェニルエチル−ｎ−プ
ロピルアミノ）−エチルチオ］−1,3,4−チアジアゾー
ル−ジヒドロクロリド ２−アミノ−５−メルカプト−1,3,4−チアジアゾー
ル4g、炭酸カリウム12.5g及び２−クロルエチル−ｎ−
プロピル−フェニルアミン7.0gを、ジメチルホルムアミ
ド10ml中で、100℃で30分間撹拌した。冷却後に、氷水
上に注ぎ、沈殿した褐色固体を吸引濾過し、かつメチル
−ｔ−ブチルエーテル／水中に分配した。有機相を除去
し、水で洗浄し、かつ濃縮した。残渣を2N HCl中に入
れ、かつ塩化メチレンを用いて抽出した。水相を2N Na
OHを用いてpH7に調節し、沈殿した白色固体を吸引濾過
し、ｉ−プロパノール中で懸濁させ、かつエチレン性HC
lを加えた。メチル−ｔ−ブチルエーテルの添加により
沈殿した白色固体を吸引濾過し、かつ真空中で乾燥させ
た。
ロピルアミノ）−エチルチオ］−1,3,4−チアジアゾー
ル−ジヒドロクロリド ２−アミノ−５−メルカプト−1,3,4−チアジアゾー
ル4g、炭酸カリウム12.5g及び２−クロルエチル−ｎ−
プロピル−フェニルアミン7.0gを、ジメチルホルムアミ
ド10ml中で、100℃で30分間撹拌した。冷却後に、氷水
上に注ぎ、沈殿した褐色固体を吸引濾過し、かつメチル
−ｔ−ブチルエーテル／水中に分配した。有機相を除去
し、水で洗浄し、かつ濃縮した。残渣を2N HCl中に入
れ、かつ塩化メチレンを用いて抽出した。水相を2N Na
OHを用いてpH7に調節し、沈殿した白色固体を吸引濾過
し、ｉ−プロパノール中で懸濁させ、かつエチレン性HC
lを加えた。メチル−ｔ−ブチルエーテルの添加により
沈殿した白色固体を吸引濾過し、かつ真空中で乾燥させ
た。
収量:5.7g（47％）、融点100〜104℃。
例１もしくは２と同様にして、次のものを製造した： 3. ２−アミノ−５−［２−（４−フェニル−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジル）−エチルチオ］−1,3,4−チ
アジアゾール−ジヒドロクロリド 収率:29％、融点:205〜206℃ 4. ２−アミノ−５−［３−（４−フェニル−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジル）−プロピルチオ］−1,3,4−
チアジアゾール−ヒドロクロリド 収率:45％、融点192℃ 5. ２−アミノ−５−［２−（４−フェニルピペラジニ
ル）−エチルチオ］−1,3,4−チアジアゾール−ヒドロ
クロリド 収率:27％、融点:123〜124℃ 6. ２−アミノ−５−［２−（４−ピリジ−２−イルピ
ペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チアジアゾール
−ジヒドロクロリド 収率:46％、融点:164℃ 7. ２−アミノ−５−［２−（４−ピリミジン−２−イ
ルピペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チアジアゾ
ール−ジヒドロクロリド 収率:69％、融点:208℃ 8. ２−アミノ−５−［２−（４−フェニルピペリジニ
ル）−エチルチオ］−1,3,4−チアジアゾール−ヒドロ
クロリド 収率:62％、融点180〜181℃ 9. ２−アミノ−５−［３−（２−フェニルエチル−ｎ
−プロピルアミノ）−プロピルチオ］−1,3,4−チアジ
アゾール−タルトレート 収率:32％、融点:145〜146℃ 10. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−ニトロフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チア
ジアゾール−ヒドロクロリド 収率:36％、融点:210〜211℃ 11. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−エトキシフ
ェニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チ
アジアゾール−ヒドロクロリド 収率:54％、融点:210℃ 12. ２−アミノ−５−［２−（４−（４−クロロフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チア
ジアゾール−ヒドロクロリド 収率:60％、融点:212〜213℃ 13. ２−アミノ−５−［３−（４−（３−メトキシフ
ェニル）−ピペラジニル）−プロピルチオ］−1,3,4−
チアジアゾール−ヒドロクロリド 収率:58％、融点:212℃ 14. ２−アミノ−５−［３−（４−（３−メチルフェ
ニル）−ピペラジニル）−プロピルチオ］−1,3,4−チ
アジアゾール−ジヒドロクロリド 収率:54％、融点:225〜226℃ 15. ２−アミノ−５−［３−（４−（３−クロロフェ
ニル）−ピペラジニル）−プロピルチオ］−1,3,4−チ
アジアゾール−ヒドロクロリド 収率:55％、融点:187℃ 16. ２−アミノ−５−［３−（４−フェネチルピペラ
ジニル）−プロピルチオ］−1,3,4−チアジアゾール−
ヒドロクロリド 収率:50％、融点:194〜195℃ 17. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−メトキシフ
ェニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チ
アジアゾール−ヒドロクロリド 収率:52％、融点:182〜184℃ 18. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−シアノフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チア
ジアゾール−ヒドロクロリド 収率:37％、融点:211〜212℃ 19. ２−アミノ−５−［２−（４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−
1,3,4−チアジアゾール−ヒドロクロリド 収率:28％、融点:145〜146℃ ガレヌス適用形の例： Ａ） 錠剤圧縮機で、慣例の方法で、次の組成の錠剤を
圧縮する。
−テトラヒドロピリジル）−エチルチオ］−1,3,4−チ
アジアゾール−ジヒドロクロリド 収率:29％、融点:205〜206℃ 4. ２−アミノ−５−［３−（４−フェニル−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジル）−プロピルチオ］−1,3,4−
チアジアゾール−ヒドロクロリド 収率:45％、融点192℃ 5. ２−アミノ−５−［２−（４−フェニルピペラジニ
ル）−エチルチオ］−1,3,4−チアジアゾール−ヒドロ
クロリド 収率:27％、融点:123〜124℃ 6. ２−アミノ−５−［２−（４−ピリジ−２−イルピ
ペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チアジアゾール
−ジヒドロクロリド 収率:46％、融点:164℃ 7. ２−アミノ−５−［２−（４−ピリミジン−２−イ
ルピペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チアジアゾ
ール−ジヒドロクロリド 収率:69％、融点:208℃ 8. ２−アミノ−５−［２−（４−フェニルピペリジニ
ル）−エチルチオ］−1,3,4−チアジアゾール−ヒドロ
クロリド 収率:62％、融点180〜181℃ 9. ２−アミノ−５−［３−（２−フェニルエチル−ｎ
−プロピルアミノ）−プロピルチオ］−1,3,4−チアジ
アゾール−タルトレート 収率:32％、融点:145〜146℃ 10. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−ニトロフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チア
ジアゾール−ヒドロクロリド 収率:36％、融点:210〜211℃ 11. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−エトキシフ
ェニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チ
アジアゾール−ヒドロクロリド 収率:54％、融点:210℃ 12. ２−アミノ−５−［２−（４−（４−クロロフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チア
ジアゾール−ヒドロクロリド 収率:60％、融点:212〜213℃ 13. ２−アミノ−５−［３−（４−（３−メトキシフ
ェニル）−ピペラジニル）−プロピルチオ］−1,3,4−
チアジアゾール−ヒドロクロリド 収率:58％、融点:212℃ 14. ２−アミノ−５−［３−（４−（３−メチルフェ
ニル）−ピペラジニル）−プロピルチオ］−1,3,4−チ
アジアゾール−ジヒドロクロリド 収率:54％、融点:225〜226℃ 15. ２−アミノ−５−［３−（４−（３−クロロフェ
ニル）−ピペラジニル）−プロピルチオ］−1,3,4−チ
アジアゾール−ヒドロクロリド 収率:55％、融点:187℃ 16. ２−アミノ−５−［３−（４−フェネチルピペラ
ジニル）−プロピルチオ］−1,3,4−チアジアゾール−
ヒドロクロリド 収率:50％、融点:194〜195℃ 17. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−メトキシフ
ェニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チ
アジアゾール−ヒドロクロリド 収率:52％、融点:182〜184℃ 18. ２−アミノ−５−［２−（４−（２−シアノフェ
ニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−1,3,4−チア
ジアゾール−ヒドロクロリド 収率:37％、融点:211〜212℃ 19. ２−アミノ−５−［２−（４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−
1,3,4−チアジアゾール−ヒドロクロリド 収率:28％、融点:145〜146℃ ガレヌス適用形の例： Ａ） 錠剤圧縮機で、慣例の方法で、次の組成の錠剤を
圧縮する。
例１の物質 40mg トウモロコシ澱粉 120mg ゼラチン 13.5mg 乳糖 45mg エーロシル（Aerosil）＋（超顕微鏡的微細粒子形の
化学的に純粋なケイ酸） 2.25mg ジャガイモ澱粉（６％ペーストとしての） 6.75mg Ｂ） 例４の物質 20mg 核材料 60mg 糖衣材料 60mg 核材料は、トウモロコシ澱粉９部、乳糖３部及びビニ
ルピロリドン−酢酸ビニル−混合物（60:40）１部から
なる。糖衣材料は、ショ糖５部、トウモロコシ澱粉２
部、炭酸カルシウム２部及び石灰１部からなる。こうし
て製造された糖衣丸に、引き続き、胃液耐性コーティン
グを施す。
化学的に純粋なケイ酸） 2.25mg ジャガイモ澱粉（６％ペーストとしての） 6.75mg Ｂ） 例４の物質 20mg 核材料 60mg 糖衣材料 60mg 核材料は、トウモロコシ澱粉９部、乳糖３部及びビニ
ルピロリドン−酢酸ビニル−混合物（60:40）１部から
なる。糖衣材料は、ショ糖５部、トウモロコシ澱粉２
部、炭酸カルシウム２部及び石灰１部からなる。こうし
て製造された糖衣丸に、引き続き、胃液耐性コーティン
グを施す。
Ｃ）例２の物質10gを、水5000ml中に、NaClの添加下で
溶かし、かつ0.1N NaOHを用いてpH6.0に調節して、血
液等張液が得られる。それぞれこの溶液1mlを、アンプ
ル中に充填し、かつ滅菌する。
溶かし、かつ0.1N NaOHを用いてpH6.0に調節して、血
液等張液が得られる。それぞれこの溶液1mlを、アンプ
ル中に充填し、かつ滅菌する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 25/16 25/16 25/18 25/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (72)発明者 テシェンドルフ，ハンス−ユルゲン ドイツ連邦共和国 Ｄ−6724 ドゥーデ ンホーフェン ゲオルク−ヌス−シュト ラーセ ５ (72)発明者 ウンガー，リリアーネ ドイツ連邦共和国 Ｄ−6700 ルートヴ ィッヒス ハーフェン ヴォルシュトラ ーセ 129 (56)参考文献 特開 昭62−153276（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−97274（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−93769（ＪＰ，Ａ) 米国特許1053085（ＵＳ，Ａ) 米国特許4074049（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 285/12 C07D 417/12 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】式I: ［式中、ｎは２〜６の整数を表わし、かつＡは基： を表わし、ここでArは場合によりC1〜C5−アルキル、C1
〜C5−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル又はシアノにより１回置換されたフェ
ニル環、ピリジル基、ピリミジニル基又はチエニル基を
表わし、R1は水素又はC1〜C5−アルキル基を表わし、か
つR2は場合によりC1〜C5−アルキル、C1〜C5−アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルによ
り１回置換されたフェニルか、又はチエニル基を表わ
し、かつｍは０、１又は２を表わす］のアミノアルキル
置換された２−アミノ−５−メルカプト−1,3,4−チア
ジアゾール−誘導体並びに生理学的に認容性の酸とその
塩。 - 【請求項２】請求項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換
された２−アミノ−５−メルカプト−1,3,4−チアジア
ゾール−誘導体の製法において、 ａ）式II: Ｘ−（CH2）ｎ−Ａ II ［式中、ｎ及びＡは請求項１記載のものを表わし、かつ
Ｘは離脱基、例えば塩素、臭素又はR3SO2O−（ここで、
R3は低級アルキルを表わすか、又は場合によりC1〜C3−
アルキル又はハロゲンにより置換されたフェニルを表わ
す）を表わす］のアルキルアミン又はこの化合物のハロ
ゲン化水素酸塩を、２−アミノ−５−メルカプト−1,3,
4−チアジアゾール又はこの化合物のアルカリ塩と反応
させるか、又は ｂ）式III: ［式中、ｎは前記のものを表わし、かつＸはａ）で記載
したものを表わす］のチアジアゾールを式IV: Ｈ−Ａ IV ［式中、Ａは前記のものを表わす］のアミンと反応さ
せ、かつこうして得られた化合物を、場合により、生理
学的に認容性の酸とその塩に変えることを特徴とする、
請求項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換された２−ア
ミノ−５−メルカプト−1,3,4−チアジアゾール−誘導
体の製法。 - 【請求項３】請求項１記載の一般式Ｉの２−アミノ−５
−メルカプト−1,3,4−チアジアゾール−誘導体からな
るパーキンソン病の治療のための医薬品。 - 【請求項４】請求項１記載の一般式Ｉの２−アミノ−５
−メルカプト−1,3,4−チアジアゾール−誘導体からな
る精神分裂病の治療のための医薬品。 - 【請求項５】請求項１記載の一般式Ｉの２−アミノ−５
−メルカプト−1,3,4−チアジアゾール−誘導体からな
る高血圧の治療のための医薬品。
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