JPH06507887A

JPH06507887A - アミノアルキル置換された２−アミノ−５−メルカプトチアジアゾール、その製造及び使用

Info

Publication number: JPH06507887A
Application number: JP4509495A
Authority: JP
Inventors: レンデンバッハ−ミュラー，ベアトリーチェ; テシェンドルフ，ハンス−ユルゲン; ウンガー，リリアーネ
Original assignee: ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1991-06-15
Filing date: 1992-05-08
Publication date: 1994-09-08
Anticipated expiration: 2016-08-20
Also published as: DE59209455D1; DK0596891T3; ES2118817T3; US5401743A; WO1992022542A1; ATE169619T1; EP0596891B1; JP3199736B2; EP0596891A1; DE4119758A1; CA2111442A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アミノアルキル置換された２−アミノ−５−メルカプトチアジアゾール、その製造及び使用本発明は、アミノアルキル置換された２−アミノ−５−メルカプトチアジアゾール、その製造並びに疾病の治療のためのその使用に関する。

米国特許第４０７４０４９号明細書中には、滅菌及び血小板凝集抑制作用を有するアミノアルキルチオチアジアゾールが記載されている。特開昭６２−１５３２７６号公報は、肝臓疾患の治療のための使用を見出している同様の化合物を記載している。

さて、式Ｉ：［式中、ｎは、２〜６の整数を表わし、かつＡは、の基を表わし、その際、Ａｒは、場合によりＣ，−Ｃ。

−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はシアノにより１回置換されたフェニル環、ピリジル基、ピリミジニル基又はチェニル基を表わし、Ｒ１は水素又はＣＩ〜Ｃ１−アルキル基を表わし、かつＲ３は場合によりＣ１〜Ｃ６−アルキル、０１〜Ｃ，−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルにより１回置換されたフェニルを表わすか、又はチェニル基を表わし、かつｍ　１．ｔ　Ｏｌｌ又は２の数を表わす］のアミノアルキル置換された２−アミノ−５−メルカプト−１，３゜４−チアジアゾール−誘導体、並びに生理学的に認容性の酸とのその塩が興味ある薬理特性を有することが分かった。

式Ｉ中、Ａは特に、（ｍ−０、Ａｒ−フェニル、ピリジル、ピリミジニル）、（Ｒ’　＝　Ｃ，〜Ｃ，−アルキル、Ｒ’＝フェニル、チェニル）及びｎは特に２．３の数を表わす。

一般式■の化合物は、ａ）式■Ｉ：Ｘ−（ＣＨ，）、−Ａ　Ｉ　ＩＥ式中、ｎ及びＡは前記のものを表わし、がっＸは離脱基、例えば塩素、臭素又はＲ’５ＯＩＯ−（ここでＲ３は、低級アルキルを表わすが、又は場合により０１〜ＣＩ−アルキル又はハロゲンにより置換されたフェニルを表わす）を表わす３のアルキルアミン又はこの化合物のハロゲン化水素酸塩を、２−アミノ−５− メルカプト−チアジアゾール又はこの化合物のアルカリ塩と反応させるか、又はｂ）式ＩＩＩ：［式中、ｎは前記のものを表わし、かつＸはａ）で前記したものを表わす］のチアジアゾールを、式ＪＶＨ−Ａ　Ｉ　Ｖ［式中、Ａは前記のものを表わす］のアミンと反応させ。

かつこうして得られた化合物を、場合により、生理学的に認容性の酸とのその塩に変えることにより製造することができる。

方法ａ）の際に、反応は、特に、溶剤中で、室温から使用溶剤の沸騰温度の間の温度で、場合により酸結合剤の存在下で行なわれる。溶剤として、例えば、脂肪族アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン又はケトン、例えばアセトン又はブタノンを使用し、酸結合剤としては無機塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又は有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンが使用される。有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンは、同時に溶剤としても使用することができる。粗生成物の単離は、慣例の方法で、例えば濾過、溶剤の留去又は反応混合物からの抽出により行なわれる。得られた化合物の精製は、慣例の方法で、例えば、溶剤からの再結晶、クロマトグラフィー又は酸付加化合物への転換により行なわれる。

出発物質として使用される式ＩＩのアルキルアミンは、文献公知であるか、又は自体公知の方法で、ω−Ｘ−置換されたＣ１〜Ｃ，−アルキルハロゲン化物を用いる式ＩＶのアミンのアルキル化により得ることができる。

方法ｂ）の場合、反応は、溶融物の形で、所望に応じて、溶剤、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン又はキシレンの存在下でも、室温から使用溶剤の沸点の間の温度で、特に塩基、例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アミン、例えばピリジンの存在下で行なわれる。場合により、過剰量のアミン成分ＩＶは、試薬、塩基及び溶剤としても機能しうる場合により、得られた本発明による化合物は、生理学的に認容性の酸とのその酸付加塩に変えられる。慣例の生理学的に認容性の有機及び無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水側Ｌリン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸がこれに該当する。更に、アルツナイミッテルフォアシュング（＾ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、第１Ｏ巻、２２４頁以降、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、バーゼル及びシュトゥットウガルト、１９６６）から引用することができる酸付加塩は、一般的に、自体公知の方法で、遊離塩基又はその溶液と、相当する酸又はその溶液を、有機溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノール又はプロパツール、ハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン、エーテル、例えばメチル−ｔ− ブチルエーテル又はジイソプロピルエーテル、ケトン、例えばアセトン又はブタノン又はエステル、例えば酢酸エチルエステル中で混合することにより得られる。よりよい結晶分離のためには、前記溶剤の混合物も使用することができる。更に、本発明の化合物■の酸付加化合物の薬剤学的に認容性の水溶液は、酸水溶液中での遊離塩基の溶解により製造することができ本発明による化合物は、疾病、殊に中枢神経系の疾病（例えば、パーキンソン病、神経分裂病）並びに高血圧の治療のために適当である。これらは、部分的にシナラプス前部のドーパミン受容体に関する選択性を有するドーパミン受容体として、又はドーパミンアンタゴニストとして、殊に宥用な特性を有する０式■の化合物は、受容体結合試験において、ドーパミン受容体に対する親和性を示す；式Ｉの化合物は、マウスの運動機能を妨げ（光バリア檻（Ｌｉｃｈｔｓｃｈｒａｎｋｅｎｋａｅｆｉｇｅｎ）中で測定）、かつ晶質（Ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ　ｎｉｇｒａ）の片側性６−ヒトロキシドーバミンー障害を有するラットの回転行動に影響を及ぼす（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ２４，４８５−４９３．１９７０）。

新規化合物の作用は、受容体結合試験において示すことができる：ラットの線条体（Ｓｔｒｉａｔａ）（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）を、除去後すぐに、０．３２Ｍサッカロース溶液（０℃）中で均質化した。この均質溶液を、ガーゼを介して濾過し、濾液１０００ｇで遠心分離しく４℃で５分）、かつ得られた上澄を４００００ｇで遠心分離した（４℃ で１０分）。残分（膜）を、インキュベーション緩衝液（５０ｍ　Ｍ　ｌ−リス −ＭＣＩ、１ｍＭＭ　ｇ　ＣＩ　＋及びＯ，１％アスコルビン酸、ｐＨ７・４）中に入れ、かつ３７℃で２０分間インキュベーションした。引き続き、再懸濁及び再遠心分離により、インキュベーション緩衝液を用いて２回洗浄した。膜を、少量ずつ、液体窒素中で凍結させた。

試験パッチ（１ｍｌ）は、膜（タンパク質３８０μｇ　）　、Ｌ　ｎＭ　’Ｈ− ＡＤ　ＴＮ　（ＮＥＮ、　Ｄｒｅｉｅｉｃｈ　Ｇｅｒｍａｎｙ、比放射能１．４ＴＢｑ／ｍｍｏ　ｌ）及びＯ，ｌμＭ　５ＣＨ２３３９０（完全結合）から組成されるか、又はａ）付加的に５０℃Ｍスビペロン（非特異的結合）又はｂ）試験物質を有して組成された。パッチは、トリブリケート（Ｔｒｉｐｌｉｋａｔｅ）として製造された。

インキュベーションの終了後（２５℃で４０分）に、パッチをガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂ）上で濾過し、かつ水冷洗浄緩衝液（トリス− ＨＣｌ、ｐＨ７，４）で平定に洗浄した。フィルター上に残った比放射能を、液体シンチレーション計数を用いて測定した。非特異的結合は、完全結合の約４０〜５０％であった。

競合曲線（Ｋｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎｓｋｕｒｖｅｎ）の分析及び解離定数の測定は、反復非線形回帰分析（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ　ｎ１ｃｈｔｌｉｎｅａｒｅ　Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｓａｎａｌｙｓｅ）により、プログラム「リガンド（Ｌｉｇａｎｄ）　Ｊ　（Ｍｕｓｏｎ　ｕｎｄ　Ｒｏｄｂａｒｄ；Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１０７．２２０．１９８０）に設定して行なった。

試験物質のドーパミン−Ｄ２−受容体に対する親和性例　Ｋｉ　（ｎＭ）本発明の化合物は、慣例の方法で、経口又は非経口（皮下、静脈内、筋向、腹膜内）投与することができる。適用は、蒸気又はスプレーを用いて鼻−咽一腔を介して行なうこともできる。

用ｌは、患者の年齢、状態及び体重並びに適用方法に左右される。一般的に、１日の作用物質用量は、経口投与で患者１人及び１日当たり約１０〜５００ｍｇ、及び非経口投与で患者１人及び１日当たり約１〜５０ｍｇである。

新規化合物は、慣例のガレメス式適用形で、固体又は液体、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル、粉末、顆粒、糖衣丸、座薬、溶液又はスプレーで使用することができる。これらは、慣例の方法で製造される。その際、作用物質は慣例のガレヌス助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤噴出剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／又は噴霧ガスを用いて加工することができる（Ｈ，５ｕｃｋｅｒ等：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、　１９７８参照）、コうして得られた適用物は、作用物質を通常１〜９９重量％含有する。

次の例で、本発明を詳述する。

例１２−アミノ−５−［３−（４−フルオロフェニルピペラジニル）プロピルチオ］ −１，３，４−チアジアゾール−ジヒドロクロリド２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール４．０ｇ及び炭酸カリウムｌ１ｇを、ジメチルホルムアミド５０ｍ１中に装入し、かつ１−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン７．６ｇの添加後に、１００℃まで３０分間加熱した。混合物を、冷却後に氷水上に注いだ、沈殿した固体を吸引濾過し、かつ酢酸エチルエステル及びエタノールからの晶出により精製した。晶出物を、メタノール中に溶かし、エーテル性ＭＣＩを加え、かつジヒドロクロリドをメチル−ｔ−ブチルエーテルの添加により沈殿させた。固体を吸引濾過し、かつ真空中で乾燥させた。

収量３．８ｇ　（３０％）、融点・２０９〜２１１℃。

例２２−アミノ−５−［２−（２−フェニルエチル−ｎ−プロとルアミノ）−エチルチオ］−１，３，４−チアジアゾール−ジヒドロクロリド２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール４ｇ、炭酸カリウム１２．５ｇ及び２−クロルエチル−ｎ−プロとルーフェニルアミン７．０ｇを、ジメチルホルムアミド１０ｍ１中で、１００℃で３０分間撹拌した。冷却後に、氷水上に注ぎ、沈殿した褐色固体を吸引濾過し、かつメチル−ｔ−ブチルエーテル／水中に分配した。有機相を除去し、水で洗浄し、がつ濃縮した。残渣を２Ｎ　ＨＣｌ中に入れ、かつ塩化メチレンを用いて抽出した。水相を２Ｎ　ＮａＯＨを用いてｐＨ７に調節し、沈殿した白色固体を吸引濾過し、１−プロパツール中で＠濁させ、かつエチレン性ＭＣＩを加えた。メチル−ｔ−ブチルエーテルの添加により沈殿した白色固体を吸引濾過し、かつ真空中で乾燥させた。

収量　５．７ｇ（４７％）、融点１００〜１０４℃。

例１もしくは２と同様にして、次のものを製造した３、２−アミノ−５−［２− （４−フェニル−１゜２．３．６−−テトラヒドロビリジル）−エチルチオ］− １，３，４−チアジアゾール−ジヒドロクロリド収率　２９％、融点、２０５〜２０６℃４、　２−アミノ−５−［３−（４−フェニル−１゜２．３．６−テトラヒドロビリジル）−ブロビルチｔ］−１，３，４−チアジアゾール−ヒドロクロリド収率：４５％、融点１９２℃ ５、　２−アミノ−５−［２−（４−フェニルピペラジニル）−エチルチオ］− １，３，４−チアジアゾール−ヒドロクロリド収率：２７％、融点：１２３〜１２４℃６、　２−アミノ−５−［２−（４−ビリジ−２−イルピペラジニル）−エチルチオ］−１，３，４−チアジアゾール− ジヒドロクロリド収率：４６％、融点＝１６４℃ ７、　２−アミノ−５−［２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジニル）−エチルチオ］−１，３゜４−チアジアゾール−ジヒドロクロリド収率　６９％、融点・２０８℃ ８、　２−アミノ−５−［２−（４−フェニルピペリジニル）−エチルチオ］− １，３，４−チアジアゾール−ヒドロクロリド収車、６２％、融点＝１８０〜１８１℃９、　２−アミノ−５−［３−（２−フェニルエチル−ｎ−プロピルアミノ）−ブロビルチオコー１゜３．４−チアジアゾール−タルトレート収率：３２％、融点　１４５〜１４６℃１０、　２−アミノ−５−［２−（４−（２−ニトロフェニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］ −１゜３．４−チアジアゾール−ヒドロクロリド収率、３６％、融点：２１０〜２１１℃１１、　２−アミノ−５−［２−（４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−１，３，４−チアジアゾール−ヒドロクロリド収率：５４％、融点：２１０℃ １２、　２−アミノ−５−［２−（４−（１−クロロフェニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−１゜３．４−チアジアゾール−ヒドロクロリド収率　６０％、融点。２１２〜２１３℃１３、　２−アミノ−５−［３−（４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジニル）−プロピルチオ］−１，３，４−チアジアゾール −ヒドロクロリド収率　５８％、融点　２１２℃ １４、　２−アミノ−５−［３−（４−（３−メチルフェニル）−ピペラジニル）−プロピルチオ］−１，３，４−チアジアゾール−ジヒドロクロリド収率　５４％、融点　２２５〜２２６℃１５、　２−アミノ−５−［３−（４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル）−ブロビルチオコー１．３．４−チアジアゾール−ヒドロクロリド収＄：　５５％、融点　１８７℃ １６、　２−アミノ−５−［３−（４−フェネチルピペラジニル）−プロピルチオ］−１，３，４−チアジアゾール−ヒドロクロリド収率：５０％、融点；１９４〜１９５℃１７、　２−アミノ−５−［２−（４− （２−メトキシフェニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−１，３，４−チアジアゾール−ヒドロクロリド収率：５２％、融点＝１８２〜１８３℃１８、　２ −アミノ−５−［２−（４−（２−シアノフェニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］　−１゜３．４−チアジアゾール−ヒドロクロリド収率：３７％、融点：２１１〜２１２℃１９、　２−アミノ−５−［２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジニル）−エチルチオ］−１，３，４−チアジアゾール −ヒドロクロリド収率：２８％、融点・１４５〜１４６℃ガレヌス適用形の例。

Ａ）　錠剤圧縮機で、慣例の方法で、次の組成の錠剤を圧縮する。

例１の物質　４０ｍｇトウモロコシ澱粉　１２０ｍｇゼラチン　１３．５ｍｇ乳糖　４５ｍｇエーロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）＋　（超顕微鏡的微細粒子形の化学的に純粋なケイ酸）　２．２５ｍｇジャガイモ澱粉（６％ペーストとしての）６．７５ｍｇＢ）例４の物質　２０ｍｇ核材料　６０ｍｇ糖衣材料　６０ｍｇ核材料は、トウモロコシ澱粉９部、乳糖３部及びビニルピロッドン−酢酸ビニル −混合物（６０：４０）１部からなる。糖衣材料は、ショ糖５部、トウモロコシ澱粉２部、炭酸カルシウム２部及び石灰１部からなる。こうして製造されたＩ！ｌ衣丸に、引き続き、胃液耐性コーティングを施す。

Ｃ）例２の物質Ｌｏｇを、水５０００ｍｌ中に、ＮａＣ１の添加下で溶かし、かつＯ，ＩＮ　ＮａＯＨを用いてｐＨ６，０に調節して、血液等張液が得られる。

それぞれこの溶液１ｍｌを、アンプル中に充填し、かつ滅菌する。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４９５　７４３１−４ＣＣＯ７Ｄ　２８５／１３５４１７／１２　２１１　９０５１−４Ｃ２４１９０５１−４Ｃ（７２）発明者　テシェンドルフ、ハンスーユルゲンドイツ連邦共和国　Ｄ−６７２４ドウーデンホーフェン　ゲオルクーヌスーシュトラーセ５（７２）発明者　ウンガー、リリアーネドイツ連邦共和国　Ｄ−６７００ルートヴイッヒス　ハーフエン　ヴオルシュトラーセ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、ｎは２〜６の整数を表わし、かつＡは基：▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は▲ 数式、化学式、表等があります▼を表わし、ここでＡｒは場合によりＣ１〜Ｃ５ −アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はシアノにより１回置換されたフェニル環、ピリジル基、ピリミジニル基又はチエニル基を表わし、Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ５−アルキル基を表わし、かつＲ２は場合によりＣ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルにより１回置換されたフェニルか、又はチエニル基を表わし、かつｍは０、１又は２を表わす］のアミノアルキル置換された２−アミノ−５−メルカブト−１，３，４−チアジアゾール−誘導体並びに生理学的に認容性の酸とのその塩。
２．請求項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換された２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジァゾール−誘導体の製法において、ａ）式ＩＩ：Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ　ＩＩ［式中、ｎ及びＡは請求項１記載のものを表わし、かつＸは離脱基、例えば塩素、臭素又はＲ３ＳＯ２Ｏ−（ここで、Ｒ３は低級アルキルを表わすか、又は場合によりＣ１〜Ｃ３−アルキル又はハロゲンにより置換されたフェニルを表わす）を表わす］のアルキルアミン又はこの化合物のハロゲン化水素酸塩を、２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール又はこの化合物のアルカリ塩と反応させるか、又はｂ）式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、ｎは前記のものを表わし、かつＸはａ）で記載したものを表わす］のチアジアゾールを式ＩＶＨ−Ａ　ＩＶ［式中、Ａは前記のものを表わす］のアミンと反応させ、かつこうして得られた化合物を、場合により、生理学的に認容性の酸とのその塩に変えることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉのアミノアルキル置換された２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−誘導体の製法。
３．疾病の治療の際に使用するための、請求項１記載の式Ｉの２−アミノ−５− メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−誘導体。
４．中枢神経系の疾病又は高血圧を伴って現われる疾病に対する医薬品を製造するための、請求項１記載の一般式Ｉの２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４ −チアジアゾール−誘導体の使用。