JPS62153276A - 含窒素５員複素環化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬、殊に肝臓疾患の予防及び治療に有用な下
記一般式（１）で示される新規な含窒素５員複素環化合
物及びその塩、並びにそれらの製造法に関する。

−Ｎ ＨＥＮ／ｌｌ′−メ５−Ａ−Ｒ’ 〔式中の記号は以下の意味を示す。

Ｘ；酸素原子、硫黄原子又はイミノ基（＼Ｎ／）。

Ａ；低級アルキレン基。

１′ −ＮＨＣＯ−Ｒ’　で示される基。

Ｒ２及びＲ３，同−又は異って、水素原子又は低級アル
キル基。但し、Ｒ２とＲ３とは窒素原子と一体となり、
ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環又は４位窒
素が低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジン
環を形成していてもよい。

Ｒ４；水素原子又は低級アルキル基。

ｎ；１又は２゜ Ｒ％、低級アルキル基、水酸基若しくは低級アルコキシ
基で置換されていてもよいフェニル基、又は低級アルキ
ル基、水ＮＩ基若しくは低級アルコキシ基で置換されて
いてもよいベンゾジオキソリル基。〕 （発明の７￥景） 従来、肝臓疾患、殊に種々の急性、悪態性ないし慢性の
肝障害の治療としては、安静、高クンバク高カロリーの
食餌療法、起因１物の投薬中正、禁酒などの一般療法の
他、糖液、ビタミン類２強肝剤などの一般薬物療法、プ
レドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド、免疫賦活剤な
どの薬物療法が行われている。

しかし、特に遷延あるいは慢性化した肝障害などに対し
ては、未だ満足すべき治療剤はないのが実情である。ま
た、ステロイド剤、免疫賦活剤などによる薬物療法にあ
っては重篤な副作用の問題があった。

最近、肝障害改善作用、肝細胞、肝機能賦活作用を有す
る化合物として、以下の化学式で示されるマロチレート
やノスカピン等が開発されているが、本発明化合物の如
き含窒素５員複素環化合物の構造をもつ肝臓疾患、特に
肝障害の予防、治療活性を有する化合物は全く知られて
いない。

マロチレート　　　　　ノスカビン （発明の詳細な説明） 本発明者らは、種々の複素環化合物を合成し、その薬理
活性についてｆｉ意研究した結果、頭記一般式（１）で
示される文献未載の新規含窒素５員複素環化合物が、種
々の薬物により人工的に肝障害を惹起させた肝障害実験
モデルを用いたスクリークニングにより肝臓疾患の予防
、治療剤として有用であることを見出して本発明を完成
した。

本発明の目的は、頭記一般式（１）で示される化合物及
びその塩並びにそれらの製造を提供することにある。

本明細書において「低級ｊなる語は炭素数が１乃至６個
の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。

従って、「低級アルキル基１としては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソピロピル基、
ブチル基、イソブチル基、　ｓｅｃ　−ブチル基、　ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イソペン
チル基、ネオペンチル基＋　ｔｅｒｔ−ペンチル基、１
−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１．２−ジメ
チルプロピル基、ヘキシル基、■−メチルペンチル基、
２〜メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メ
チルチル基。

１．１−ジメチルブチルＬ　　１．２−ジメチルブチル
Ｌ　　２．２−ジメチルブチルＭ、１．３−ジメチルブ
チル基、２，３．　−ジメチルブチル基。

３．３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−
エチルブチルＬ　　１，１．２−トリメチルプロピル基
、１．２．２−トリメチルプロピル基。

１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−
メチル−プロピル基等が挙げられる。

また、ｒ低級アルコキシ基ｊとしては、具体的にはメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基
、ブトキシ基、イソブトキシ基、５ｅｃ−ブトキシ基、
ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチ
ルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ルオキシ基、ヘキシルオキシ基環炭素数が１乃至６個の
直鎖又は分岐状のアルコキシ基が挙げられる。

さらに、「低級アルキレン％Ｊとしては、メチレン基、
エチレン基、トリメチレン基、プロビレテトラメチレン
基、１−メチルトリメチレン基、２−ノチルトリメチレ
ン基、３−メチルトリメチｌ−メナルテｌラメチレン基
、２−メチルテトラメチ【／ン′基、３−メチルテｌラ
メチーレン基、４−メチルテトラメチレンＷ、ｌ、１−
ジメチルトリメヂレンＬ１．２−ジメチルトリメチレン
基。

１．３−ジメチルトリメチレン、Ｍ、２．２−ジメチル
トリメチレンＬ　　２．３−ジメチル］・リメチレン）
Ａ、３．ｓ−ジメチルトリメチレンＸ、ｔ−エチルトリ
メチレン基、２−エチルトリメチレン益、３−エチルト
リメチレン基、キサメチレン基。

１−メチルペンタメチレン基、２〜メヂルベンタメチレ
ン基、３−メチルペンタメチレン基、４−メチルペンタ
メチレン基、５−メチルペンタメチレン基等の炭素数が
１乃至６個の直鎮又は分岐状のアルキレン基が挙げられ
る。

フェニル基やベンゾジオキソール基の置換基は、１個に
限定されるものではなく、同−又は相異なる基が２乃至
５個含んでいてもよい。

本発明化合Ｔり中には塩を形成するものが存在する。本
発明は前記一般式（１）の化合物の塩をも含有するもの
であり、そのような塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸なとの鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、コハク酸、
クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール酸、ン四石
酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
などの有機酸との塩、グルタミン酸、アスパラギン酸な
どの酸性アミノ酸との塩が挙げられる。

また、本発明化合物（Ｉ）には、不斉炭素原子の存在に
基づく光学異性体が、複素環がトリアゾール環である場
合にはＩＨ，３Ｈ，４Ｈの位置異性体、またアミド基の
存在に基づく互変異性体等が存在する。

本発明には、化合物（１）の各種の立体異性体の分離さ
れたもの及びそれらの混合物が包含される。

本発明化合物（１）は種々の方法により合成される。以
下にその代表的な製造法を例示する。

第１製法 Ｎ−Ｎ ＨＥＮメＸ”Ｓ　Ｍ　＋　Ｙ　−Ａ　−Ｒ’（ＩＩ）　
　　　　　　　（１） 又はその塩 Ｎ−Ｎ Ｎスー＼ Ｈｔ　　　　　　　　　　Ｓ　−Ａ　−Ｒ’（式中、Ｘ
、Ａ、Ｒ’　は前記の意味を有し、Ｍは水素原子又はア
ルカリ金属原子を、Ｙはハロゲン原子又は有機スルホン
酸残基を意味する。）一般式（Ｉ）で示される化合物は
、一般式（ＩＩ）で示される千オール化合物又はそのア
ルカリ金属置換体であるチオラート化合物と、一般式（
Ｉ［Ｉ）で示されるハロゲン化合物若しくはスルホネー
ト類又はその塩とを反応させることにより製造される。

なお、ここにアルカリ金属原子としてはナトリウム原子
、カリウム原子等が挙げられる。また、ハロゲン原子と
してはヨウ素原子、奥集原子、塩素原子が、有機スルホ
ン酸残基しては、メタンスルホニルオキシ基、エタンス
ルホニルオキシ基等のアルカンスルホン酸残基、トルエ
ンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基な
どの芳香族スルホン酸残基が挙げられる。

反応は、化合物（［１）と化合物（Ｉｌｌ）とをほぼ等
モル、あるいは一方をやや過剰モルとして、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチル
エチルヶ！・ン、メタノール、エタノール、エチレンク
ロリド、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどの有ｎ溶媒又は水、あるいはこれらの
混合溶媒中で行われる。

化合物（Ｉｆ）として、チオール化合物を用いるときは
、塩基の存在下に行われ、そのような塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム。

水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ト
リトンＢ、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、　　Ｎ、　　Ｎ−ジメチル
アニリンなどの塩基が好適に用いられる。

反応温度は特に叩定されず、冷却下、室温下ないしは加
温下に設定される。

第２製法 Ｎ−Ｎ （ＩＩ／）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）又は
その反応性誘導体 （Ｉ　ａ） （反応式中、Ｘ、Ａ、Ｒ’は前記と同じ意味を有する。

） 本発明の酸アミド化合物（Ｉ　ａ）は、一般式（ＩＶ）
で示されるアミン類と、一般式（Ｖ）で示されるカルボ
ンＭｌ又はその反応性誘導体とを反応させることにより
製造することもできる。

化合物（Ｖ）の反応性誘導体としては、酸クロライド、
酸ブロマイドの如き、酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシクスシンイ
ミドとの活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸
やｐ−）ルエンスルホン酸との混合酸無水物；等が挙げ
られる。

化合物（Ｖ）を遊離のカルボン酸で反応させるときは、
ジシクロヘキシカルカルボジイミドや１゜１′−カルボ
ニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に実施するのが
有利である。

反応は化合物（［Ｖ）と化合物（Ｖ）又はその反応性誘
導体とをほぼ等モルあるいは一方をやや過剰モルとして
用い、反応に不活性な有機溶媒、例えば、ピリジン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、
トルエン、キシレン。

メチレンクロリド、ジクロルエタン、クロロホルム、ジ
メチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル等の
溶媒中に行なわれる。

反応性誘導体の種類によっては反応に際し、トリエチル
アミン５　ピリジン、ピコリン、ルチジン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンや炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム等の塩基を添加するのが反応を円滑に進行させる
上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることも
できる。

反応温度は、反応性誘導体の種類によって異なり、特に
限定されない。

本発明化合物（＋）の塩は、当業界において慣用されて
いる造塩反応を適用して製造される。

このようにして製造された本発明化合物Ｎ）及びその塩
は、結晶化、抽出、留去、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等通常の化学操作により単離、精製される。

（発明の効果） 本発明によって提供される化合物（Ｉ）及びその塩は、
後述する如く、四塩化炭素等の薬物を投与することによ
って人工的に肝障害を作った病態モデルを用いた薬理効
果試験の結果、優れた肝障害の抑制作用を有することが
確認された。

従って、本発明化合物は、肝臓疾患、就中組織学的所見
により肝障害が認められる急性、悪急性。

慢性の全ての肝臓疾患の予防及び治療剤として有用であ
る。

このような肝臓疾患として、ウィルス性肝炎、劇症肝炎
、薬剤性肝障害（中毒性肝障害及び特異体質の過敏性肝
障害の双方を含む）、アルコール性肝障害等の子葉中心
性壊死、子葉周辺性壊死、子葉散在性の凝固壊死の如き
壊死を伴なう急性及び悪急性の肝障害、急性の肝障害か
ら遷延した、あるいははじめから慢性に経過した慢性の
肝障害。

脂質代謝障害による脂肪肝や長期間継続した肝病変から
進展した肝硬変病などが挙げられる。

以下に、本発明化合物の薬理効果について確認した実験
のうち、四塩化炭素の１回投眸による肝炎病態モデルを
用い、その血清トランスアミナーゼ活性を指標とする薬
理効果試験の試襞方法を示す。

すなわち四塩化炭素を投与すると、肝細胞腰、ミトコン
ドリア膜あるいはミクロソーム膜に瞭害を与え、肝細胞
本来の機能を失わせ、子葉中心性の壊死をでき起こす。

肝細胞のこの様な障害時には酵素の遊出が起こり、種々
の酵素活性が血清中に出現する。従って、肝障害の指標
として血清トランスアミナーゼの活性を測定するのは適
当な方法である。

この病態モデルを用いた薬理効果試験は、被験化合物の
肝障害に幻する薬理効果をスクリーニングする方法とし
て最も好適な方法である。

（試験方法） 動物は６週齢の雄性ＳＤラッ１−（体重１６０ｇ前後）
を用いた。四塩化炭素はオリーブ油に溶解し、２０％溶
液とし、これを５　ｍ　１２　／　ｋ　ｇで経口投与し
た（四塩化炭素として１ｍｌ／ｋｇ）。

被験化合物は、腹腔内投与の場合、クレモフォーバツフ
ァーに、経口投与の場合０．５％メチルセルロースに悲
濁し、それぞれ５　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇで投与した。被
験化合物の投与は四塩化炭素投与の１時間前および３時
間後の２回行なった。四塩化炭素投与２４時間後に、エ
ーテル麻酔下のラットの腹大静脈より採血を行ない、血
清ＧＰＴを測定した。

本試験方法によれば、本発明化合物のうち、ある化合物
については、経口投与１０　ｍ　ｇ／　ｋ　ｇでも、四
塩化炭素投与によるＧＰＴ活性を有効に抑制することが
ｈＭ　Ｌ＝された。

一般式（１）で示される化合物及びその塩の１種または
２種以上を有効成分として含有する製剤は、通常用いら
れる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて錠
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤。

カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏等に調製
され、経口的または非経口的に投与される。

製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体状の非毒
性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、たと
えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリー
ブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等や
その信書用のものが例示される。

本発明の化合物の臨床的投与量は、適用される患者の症
状１体重１午令や性別等を考慮して適宜決定されるが、
通常成人１日あたり経口投与で１０〜６００ｍｇ／ｋｇ
であり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。

（実施例） 以下に実施例を掲記し、本発明を更に詳細に説明する。

しかし、本発明は以下の実施例のみに限定されるもので
はない。

なお、実施例中、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルをＭ　
ａ　ｓ　ｓはマススペクトルを、Ａｎａｌは元素分析を
意味する。

実施例１ ２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ール１．３３　ｇ　（１０ｍＭ）をジメチルホルムアミ
ドｌ　Ｑｍｌに溶かし、トリエチルアミン２．１２ｇ　
（１０Ｘ２．１ｍＭ）及び２−ピペリジノエチルクロラ
イド塩酸塩１．９３ｇ　（１０ｘ１．０５ｍ　Ｍ　）を
加え５０〜６０℃で４５分間攪拌した。

冷後不溶物を濾去し濾液を減圧上留去した。残留した固
型物にＮ−水酸化ナトリウム溶液１　Ｑｍｌ及び酢酸エ
チル５Ｑｍ／ｌを加え振りまぜた後静置した。分離した
有機層を取り、水、飽和食塩水の順に洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を減圧上留去した。得られた残
留物を酢酸エチルで再結晶し、融点１４６〜１４７°Ｃ
を示す２−アミノ−５−［（２−ピペリジノエチル）チ
オ〕−１゜３．４−チアジアゾールの結晶１．７ｇを得
た。

Ａｎ　ａ　Ｉ　　ＣＣｑＨｒｈＨａＳｔとして）Ｃ（χ
）　　Ｈ（χ）　　　　Ｎ（χ）　　　　Ｓ（χ）計算
値　４４．２３６．６０　２２．９３　２６．２４実測
値　４４．２７　６．５６　２２．９５　２６．２ＯＮ
ＭＲ（９０ＭＨｚ）　　ＣＣＤＣ１５中）δｐＰｍ　；
１．２０〜１．８０　　（ｍ、６Ｈ，ピペリジン環）、
２．２０〜２．６０　（ｍ、　　４Ｈ，ピペリジン環）
、２．７０　　（ｍ、　　２　Ｈ，ＣＨｚＮ−）　　、
３．３０　　（ｍ、　　２　Ｈ，ＣＨｚＳ　　　）　　
、５．８８　　（ｓ、　　２　Ｈ，ＮＨｚ）Ｍａｓｓ（
ＦＡＢ） ２４　５　　（Ｍ”＋　１） 実施例２゜ ２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ール１．３３　ｇ　（１０ｍＭ）をＮ−水酸化ナトリウ
ム溶液１０．５　ｍ　！！及びエタノール１０．５ｍＡ
のン昆液に？容かし、２−モルホリノエチルクロリド ５０℃にて３０分間撹拌した。冷却後酢酸エチル５０ｍ
ｌで２回抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗った。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去した．
残留物を酢酸エチルより再結晶し、融点１３６〜１３７
℃を示す２−アミノ−５−（（２−モルホリノエチル）
チオ）−１．３。

４−チアジアゾールの結晶０．　５　８　ｇを得た。

Ａｎ　ａ　ｌ　　（ＣＩＨ１４Ｎ４０Ｓｔとして）　　
　　′Ｃ（χ’）　　Ｈ（Ｘ）　　　Ｎ（χ）　　　　
Ｓ（Ｘ）計算イばｒ　　　３９．００　　　５．７３　
　　２２．７４　　　２６．０３実測値　３９．２１　
　５．７６　　２２．７１　　２５．８５ＮＭＲ　（１
００ＭＨ２）（ＣＤＣｊ！＊中）δｐｐｍ　；２、５　
７　　（ｍ，　　４Ｈ，　　モルホリン環）、２、　７
　４　（ｍ，　　２　Ｈ，　−　Ｃ　Ｈ　ｚＮ４　）、
３、３２　（ｍ，２Ｈ，　　　ＣＨｚＳ　　）、３、７
２　　（ｍ，４Ｈ，　　モルホリン環）、５、８８　（
ｓ，２Ｈ，　　　ＮＨｚ）Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ２　４　７　（Ｍ”＋　１） 実施例３。

２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ール１．３３　ｇ　（１０ｍＭ）をジメチルホルムアミ
ド２０ｍρに溶解し、トリエチルアミン２．１２　ｇ　
　（１０ｘ２．１ｍＭ）及びジメチルアミノエチルクロ
リド塩酸塩１．５１ｇ　（１０Ｘ１．０５ｍＭ）を加え
６０℃で３０分間攪拌した。冷却後不溶物を濾去し、濾
液を減圧下に留去した。残留物にＮ−水酸化ナトリウム
溶液１０ｍＭを加え酢酸エチル５０ｍ１で２回抽出した
。抽出液を合せ、水、飽和食塩水の順に洗い無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残留物を
エタノールで再結晶し、融点１２１〜１２２°Ｃを示す
２−アミノ−３−（（２−ジメチルアミンエチル）チオ
）−１，３，４−チアジアゾールの結晶０．８ｇを得た
。

ＮＭＲ（９０ＭＨｇ）ＣＤＭＳＯ−ｄｈ中）　δ９９１
１１　ｉ２．１Ｂ　（ｓ、　　６Ｈ，（ＣＨｉ）ｇ　Ｎ
−）、２、５０　　（ｍ、　　２　Ｈ，−ＣＨｚＮて）
、３．１８　　（ｍ、　　２ｔ１．　−ＣＨｔ　　Ｓ　
−）　　、７．２０　　（ｓ、　　２　（１，−ＮＨｚ
）Ｍａｓｓ（Ｅｌ） ２０４（Ｍ″）、１３３．１０２ 実Ａｌｌ！例４゜ ２・−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジア
ゾール５．３２　ｇ　（４０ｍＭ）をジメチルホルムア
ミド４０ｍｆｆ１に溶かし６０＞Ｇ水素化ナトリウム１
．７７　ｇ　（４０Ｘ　１．１　＋ｎＭ）　’ｆ：冷却
下徐νに加えた。

この溶液にアミノエチルクロリド塩酸塩５．１゜ｇ　（
４０ｘ１．１ｍＭ）をジメチルホルムアミド３０ｍｊ！
中でトリエチルアミン４．４４ｇ（４０Ｘ１．１ｍＭ）
で処理した溶液を加＾た。室温にて３時間攪拌した後不
溶物を濾去し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をメタ
ノールで再結晶し、融点１３９〜１４０　’Ｃを示す２
−アミノ−３−（（２−アミノエチル）チオ）−１，３
，４−チアジアゾール５．７ｇを得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐｐｍ：
２．６０〜２．９０　（ｍ、２Ｈ，−ＣＨ２Ｎで）、２
．９０〜３．２０　（ｍ、２Ｈ，−ＣＨｔ　　Ｓ−）、
７．２４　（ｓ、　　２　Ｈ，Ｎｌ２）、１．８０〜３
．３０　（ＩＨ，−Ｎｌ２）Ｍａｓｓ（Ｅｌ） １７６　（Ｍ”）、１４７．１３３．１１４実施例５゜ ２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ール１．３３　ｇ　（１０ｍＭ）　、ジメチルアミノプ
ロピルクロリド塩酸塩１．５８　ｇ　　（１０ｍＭ）を
ジメチルホルムアミド ’Ｃ　１．’：：．テロ　０％水素化すｌ−　ＩＪウム
８００ｍｇ（２［）ｍＭ）を少量づつ加えた。室温にて
３時間撹拌後不溶物を濾去し溶媒を減圧下に留去した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて〔溶
離液；クロロホルム；メタノール；ン眉アンモニア水（
８０：２０：２））精製し、２−アミノ−５−〔（３−
ジメチルアミノプロピル）チオ〕−１。

３、４−チアジアゾールの結晶１．０７ｇを得た。

アセトンにて再結晶すると融点１０９〜１１０’Ｃを示
す。

ＮＭＲ　（９　０ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ，中）δｐｐ
ｎ＋：１、８０　　（ｍ，２Ｈ，　　−ＣＨｔ　　）、
２、０　８　（！ｌ，６　Ｈ，　　Ｎ　（ＣＨｓ）ｔ）
、２、　０　８　（　ｔ　、　　２　Ｈ　、　−　Ｃ　
Ｈ　ｔ　Ｎ／−）、３、０４　（ｔ，２Ｈ，−ＣＨｚＳ
　　）、７、２　４　　（ｓ，　　２　Ｈ，　−Ｎｆ（
ｚ）Ｍａｓ！３　ＣＲＴ） ２１８　　（Ｍ”）　、１７５、１３３、１０４、８５
実施例６。

ム。

２−アミノ−５−メルカプト−１．３．４−チアジアゾ
ール１．３　３　ｇ　（１　０ｒｎＭ）　、２　　（２
−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩１．８
４　ｇ　（１０ｍＭ）をジメチルホルムアミド４Ｑｍｆ
ｆに溶かし、０℃にて６０％水素化ナトリウム８００ｍ
ｇ　（２０ｍＭ）を少量づつ加えた。

６０℃に加温し１時間攪拌した後冷却し不溶物を濾去し
た。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔）容離液；クロロホルム；メタノ
ール；濃アンモニア水（８０：２０：２））で精製し、
酢酸エチルにて再結晶し、融点９０〜９１℃を示す２−
アミノ−３−（（２−（１−メチルピロリジニル）エチ
ルコチオ〕−１，３，４−チアジアゾールの結晶０．８
６　ｇを得た。

Ａｎ　ａ　ｌ　　（ＣｑＨ＋ｂＮａＳｔとして）Ｃ（χ
）　　　Ｈ（Ｘ）　　　　Ｎ（χ）　　　　Ｓ（χ）計
算値　４４．２３　６．６０　２２．９３　２６．２４
実測値　４４．２１６．８７　２２．７８　２６．１５
Ｍａｓｓ（ＥＩ） ２４５（Ｍ″″＋１）、１８８．１４４．１１１、実施
例７ −Ｎ ３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４，−トリアゾ
ール２．３２　ｇ　（２０ｍＭ）　、２−モルホリノエ
チルクロリド塩酸塩３．７２　ｇ　（２０ｍＭ）をジメ
チルホルムアミドに溶かし、６０％水素化ナトリウム１
．６０　ＦＣ（４０ｍＭ）を冷却下に少量ずつ加えた。

７０　′ｃ＆ニア加温し１時間攪拌し、冷却後不溶物を
濾去し、ジメチルホルムアミドを減圧下に留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶ｉＰｉ
′ｌｔ液；りｔｌロホルム；メタノール；濃アンモニア
水（８０：２０：２））にて精製し、無色の結晶として
３−アミノ−３−（（２−モルホリノエチル）チオ）−
１，２，４−１リアゾール２．１ｇを得た。メタノール
から再結晶すると融点１６３〜１６４℃を示す。

Ａｎ　ａ　ｌ　（ＣａＨ＋５ＮｓＯ３として）Ｃ（χ）
１（（χ）　　　Ｎ（χ）　　　　Ｓ（χ）計算値　４
１．９０　６．５９　　：３０．５４　１　：ｉ、　９
　Ｂ実測値　４１．９６　６．８７　３０．２８　１４
．００Ｍａ　　ｓ　　ｓ　　（１’＜　１） ２３０（Ｍ°＋１）、　　１８２．　１４３．　１１３
゜実施例８゜ ３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾー
ル１．７４　ｇ　　（１５ｍＭ）　、ジメチルアミノエ
チルクロリド塩酸塩２．１６　ｇ　（１５ｍＭ）　ヲジ
メチルホルムアミド５　Ｑ　ｎ１１に溶解し、６０％水
素化ナトリウム１．２０　ｇ　（３０ｍＭ）を冷却下少
用ずつ加えた。７０℃に加温し２時間ｉ拌後冷却し不？
′８物を濾去した。ジメチルホルムアミドを減圧下に留
去し残留物をメタノールで処理して、３−アミノ−３−
（（２−ジメチルアミノエチル）チオ］−１．２．４−
１−リアゾールの粗結晶２．１ｇを得た。メタノールに
て再結晶すると融点２０５〜２０６℃を示した。

Ａ　ｎ　ａ　ｅ　（Ｃａｌ（＋１ＮｓＳとして）Ｃ（Ｘ
）　　　Ｉｆ　（χ）　　　　Ｎ（り　　　　Ｓ（ｔ）
計算値　３８．４８　７，００　３７．４０　１７．１
２実測値　３８，７６　７．２６　３７．１４　１６．
９８Ｍａｓｓ（Ｅｌ） １８８　　（Ｍ”＋１）、　　１４３．　１１６実施例
９゜ ２−アミノ−３−（（２−アミノエチル）チオ〕−１，
３，４−チアジアゾール１．７６　　（１０ｍＭ）（実
施例４で得たもの）、トリエチルアミン１．１１　ｇ　
（１０Ｘ１．１ｍＭ）をジメチルホルムアミド４０ｍＭ
に溶かし、０℃にて３．４．５−トリメトキシベンゾイ
ルクロリド２．１４ｇ（１０ｘ１．１ｍＭ）を少量ずつ
加えた。同温度にて１時間撹拌した後不溶物を濾去し、
ジメチルホルムアミドを微圧下留去した。残留物をクロ
ロホルム１００ｍｊ！に溶かし、水、飽和食塩水の順に
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを
留去した。残留物をメタノールにて再結晶し、融点１９
２〜１９３℃を示すＮ−（２−（（５−アミノ−１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオ〕エチル）−３
，４，５−１−リメトキシベンズアミド１６６ｇを得た
。

Ａｎ　ａ　ｌ　（Ｃ＋ａＨ＋５Ｎ４０ａＳｚ−’ＡＨｔ
Ｏとして）Ｃ（Ｚ）　　　Ｈ（χ）　　　　Ｎ（χ）　
　　　Ｓ（χ）計算値　４４．３１　５．０４　１４．
７６　１６．８９実測値　４４．５４　４．９８　１４
．８４　１６．６８Ｍａｓｓ（Ｅｌ） ３７０　　（Ｍ”）、２３８，２１１，１９５実施例１
０゜ ２−アミノ−３−ｒ（２−アミノエチル）チオツー１．
３．４−チアジアゾール１．７６８（ＩｏｍＭ）、トリ
エチルアミン１．１１　ｇ　　（１０Ｘ　１．１　ｍＭ
）をジメチルホル１１アミド４０ｍｆｆに？容かし、０
℃にて３．４−メチレンジオキシベンゾイルクロリド２
．０３ｇ　（１０ｘ１．１ｍＭ）を少量ずつ加えた。同
温度にて１時間攪拌した後、不溶物を濾去し、ジメチル
ホルムアミドを減圧下に留去した。

残留物にクロロホルム３０ｍｆｆ、水３０ｍ１を加え、
激しく攪拌し、析出する結晶を濾取し風乾した。この結
晶を５％ジメチルホルムアミド−メタノールにて再結晶
し、融点１８９〜１９０℃を示すＮ−（２−（（５−ア
ミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）千オ〕
エチル〕ピペロニルアミド１．２ｇを得た。

Ａｎ　ａ　ｌ　　ＣＣ１ｚ１１．ｔＮａＯｚＳｔとして
）Ｃ（χ）　　　Ｈ（χ）　　　　Ｎ（χ）　　　　Ｓ
（Ｚ”）計算値　４４．４３　３．７３　１７．２７　
１９．７７実測値　４４．５９　３．６５　１？、４９
　１９．９３Ｍａｓｓ（Ｅｌ）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の記号は以下の意味を示す。 Ｘ；酸素原子、硫黄原子又はイミノ基▲数式、化学式、
   表等があります▼。 Ａ；低級アルキレン基。 Ｒ＾１；式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
   る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、又は式−ＮＨＣＯ−Ｒ＾５ で示される基。 Ｒ＾２及びＲ＾３；同一又は買って、水素原子又は低級
   アルキル基。但し、Ｒ＾２と Ｒ＾３とは窒素原子と一体となり、 ピロリジン環、ピペリジン環、 モルホリン環又は４位窒素が低 級アルキル基で置換されていて もよいピペラジン環を形成して いてもよい。 Ｒ＾４；水素原子又は低級アルキル基。 ｎ；１又は２。 Ｒ＾５；低級アルキル基、水酸基若しくは低級アルコキ
   シ基で置換されていてもよいフ ェニル基、又は低級アルキル基、水酸基 若しくは低級アルコキシ基で置換されて いてもよいベンゾジオキソリル基。〕 で示される含窒素５員複素環化合物又はその塩。
2. （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中の記号は以下の意味を示す。 Ｘ；酸素原子、硫黄原子又はイミノ基▲数式、化学式、
   表等があります▼。 Ｍ；水素原子又はアルカリ金属原子。〕 で示されるチオール又はそのアルカリ金属置換体と、一
   般式（III） Ｙ−Ａ−Ｒ＾１（III） 〔式中の記号は以下の意味を示す。 Ｙ；ハロゲン原子又は有機スルホン酸残基。 Ａ；低級アルキレン基。 Ｒ＾１；式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
   る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、又は式−ＮＨＣＯ−Ｒ＾５ で示される基。 Ｒ＾２及びＲ＾３；同一又は異って、水素原子又は低級
   アルキル基。但し、Ｒ＾２とＲ＾３とは窒素原子と一体
   となり、ピロリジン環、ピ ペリジン環、モルホリン環又は４位窒素 が低級アルキル基で置換されていてもよ いピペラジン環を形成していてもよい。 Ｒ＾４；水素原子又は低級アルキル基。 ｎ；１又は２。 Ｒ＾５；低級アルキル基、水酸基若しくは低級アルコキ
   シ基で置換されていてもよいフ ェニル基、又は低級アルキル基、水酸基 若しくは低級アルコキシ基で置換されて いてもよいベンゾジオキソリル基。〕 で示されるハロゲン化物又はスルホネート類とを反応さ
   せることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘ、Ａ、Ｒ＾１は前記の意味を有する。〕で示
   される含窒素５員複素環化合物の製造法。