FI89267B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI89267B FI89267B FI873892A FI873892A FI89267B FI 89267 B FI89267 B FI 89267B FI 873892 A FI873892 A FI 873892A FI 873892 A FI873892 A FI 873892A FI 89267 B FI89267 B FI 89267B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- hydrogen
- mmol
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
, 89267
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4,5-dihydro-oksatsoleja - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4,5-dihydro-oksatsoleja.
Substituoidut pyridyylisulfinyylibentsimidatsolit ja pyridyyli-sulfinyylitienoimidatsolit, jotka estävät mahahapon erittymistä, ovat tunnettuja, ja niitä on kuvattu esimerkiksi patenttijulkaisuissa EP-A 5129 ja EP-A 201 094. Koska näiden aineiden farmakologista vaikutusprofiilia ei kuitenkaan ole testattu ja koska sen vuoksi ei ole selvää, voidaanko näitä aineita myös todellisuudessa käyttää ihmisten hoidossa, yhä edelleen ole olemassa tarve uusista yhdisteistä, joilla on mahanesteen erittymistä ehkäisevä vaikutus.
Keksinnön kohteena on siis menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4,5-dihydro-oksatsoleja, joilla on kaava I
h ‘ jossa :A-‘ A on -CH=CH- tai -S-, , R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyy-li, *. . R2 on vety tai alkoksi, ’’·* n on 0 tai 1· Tässä kuvauksessa käytetyllä ilmaisulla "alkyyli” tarkoitetaan . suoraket.juisia tai haarautuneita tyydytettyjä 1-4 hiiliatomi- *- siä hiilivetyryhmiä, kuten esimerkiksi metyyli/ etyyli, propyy- li, isopropyylA butyyli, ter t. butyy 1 i . Ilmaisu "alempi alkoksi" 2 89267 tarkoittaa 1-4 hiiliatomisia hiiIivetyoksiryhmiä, esimerkiksi metoksi, etoksi, propyylioksi, isopropyy1ioksi, butyylioksi, tert .butyyl ioksi .
Eräässä hyvänä pidetyssä kaavan I mukaisten yhdisteen ryhmässä , R3 ja R4 tarkoittavat vetyä tai metyyliä ja R2 on vety tai metoksi .
Toisessa hyvänä pidetyssä yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmässä N tarkoittaa lukua 1.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava II on
H
jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava III on
1 HX
R, · kanssa, jossa X on kloori tai bromi ja R1( R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, kun mukana on vähintään kaksi ekvivalenttia vahvaa emästä, minkä jälkeen b) näin saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n = 0, mahdollisesti saatetaan reagoimaan ekvivalenttimäärien kanssa orgaanista perhappoa tai vetyperoksidia yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi . jossa n on luku 1.
li 3 89267
Menetelmävaiheen a) mukainen reaktio suoritetaan edullisesti siten, että kaavan II ja III mukaiset yhdisteet suspendoidaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi alhaalla kiehuvaan ai ifaattiseen alkoholiin kuten metanoliin, etanoliin, isopropanoliin ja vastaavaan, parhaiten metanoliin, jolloin tarkoituksenmukaisesti käytetään kaavan II mukaisia yhdisteitä ylimäärä näiden paremman jatkokäsiteltävyyden vuoksi, minkä jälkeen mukaan annetaan tippua huoneen lämpötilassa vähintään 2 ekvivalenttia vahvaa emästä, parhaiten natriumhydroksidia tai kaiiumhydroksidia, liuotettuna pieneen määrään vettä, Lähtöyh-disteistä, liuottimesta ja lämpötilasta riippuen reaktioaika on noin 2-8 tuntia.
Menetelmä vaiheen b) mukaisesti voidaan saada sopivilla hapet-timilla osittain hapettamalla sulfoksidiyhdisteitä, joissa n yleiskaavassa I tarkoittaa lukua 1, lähtemällä menetelmävaiheen a) mukaisesti saaduista sulfidiyhdisteistä, joissa n = 0. Tällaisina hapettimina käytetään parhaiten suurin piirtein ekviva-lenttimäärä orgaanista perhappoa kuten peretikkahappoa, perbent-soehappoa tai m-klooriperbentsoehappoa, reaktiolle inertissä 1iuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissa tai kloroformissa, lämpötiloissa välillä noin -10°C ja -50°C, tai noin ekvivalent-timäärä 30 %:sta vetyperoksidia jääetikassa huoneen lämpötilassa .
. Yleiskaavan I mukaisella yhdisteellä esiintyy tautomeriaa ja ne voivat sen vuoksi olla myös kaikissa kaavan I tautomeerisissa • muodoissa.
Yleiskaavan III mukaiset 1ähtöyhdisteet ovat tunnettuja. Mene-: '-· telmässä yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan val- mistaa tunnetuista tuotteista sinänsä tunnetulla tavalla. Erityisesti ne voidaan syntetisoida reaktiokaavan I mukaisesti ja .. . esimerkeissä annettujen spesifisten tietojen avulla. Reaktio- kaaviossa annetut kaavojen IV (FLUKA Artikkeli Nro 25450) ja IX (C.D. HURD ja K.L.KREUZ, J.Äm. Chem.Soc. 74/ 2965 (1952) mukai-set lähtöyhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuudesta.
4 89267
Reaktiokaavio
jOC
HOOC' IX -
IV
jOC
,_/11°1 ' v j Xl
1 ί X
rVl x/
0 VI
sVOt
v ti A
fY*' o XI
A/ vn Ψ
ryjOC ..—S-AI
W VIII o XII
II
II
5 89267
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne salpaavat (H+ + K+)-ATPaasin ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää ihmis lääketieteessä maha- ja pöhjukassuolihaavojen ja muiden kohonneen mahahapon erittymisen aiheuttamien sairauksien hoitoon tai profylaksiaan. Ne ovat osoittautuneet entsyymitestissä noin 5 kertaa tehokkaimmiksi kuin patenttijulkaisussa EP 5129 hyvänä pidetty aine, omepratsoli.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisina preparaatteina, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä seoksena enteraaliseen tai parenteraaliseen appiikointiin sopivan, farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen kantajan, esimerkiksi veden, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstea-raatin, talkin, kasviöljyjen, polyalkyleeniglykolin, vaseliinin tai vastaavien kanssa. Farmaseuttiset preparaatit voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, 1ääkerakeina, lääkepuikkoina, kapseleina, tai nestemäisessä muodossa esimerkiksi liuoksena, suspensiona tai emulsiona. Mahdollisesti ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita kuten säi1ytysaineita, stabilointiaineita tai emulgointiai-neita, osmoottisen paineen muuttamiseen tarkoitettuja suoloja . . tai puskureita. Niitä voidaan antaa myös yhdistelmänä muiden " terapeuttisesti arvokkaiden aineiden kanssa.
Esimerkki 1: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(3,5-dimetyyli-4-metoksi-2- pyridyyli)-metyyli ti o]-lH-bentsimidatsoli (Kaava I: A = CH-CH, R^ ja R3 = CH3, R2 = OCH3, R^ = H, n = 0) 6,00 g (27,4 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyl i)-1 # 3-dihydro-bent simidat soi i-2-tionia (kaava II: A = CH=CH) ja 6,08 g (27,4 mmol) 2-kloorimetyyli-4-metoksi~3,5-dimetyyiipyj-idiini- hydrokl oridia suspendoidaan 120 ml:aan metanolia ja 12 minuutin sisällä lisätään tipoittain 27,8 ml (55,6 mmol) 2N vesipi- 6 89267 toista natriumhydroksidia. Lämpötila nousee tällöin 30°C:een. Sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan 140 ml:aan vettä. pH tehdään happamaksi arvoon 4,5 lisäämällä jääetikkaa ja uutetaan kolme kertaa 200 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihii1 el 1ä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään asetonitrii1 in kanssa, kiteet erotetaan imulla ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar. Jatkopuhdistus suoritetaan kiteyttämällä uudelleen asetonista. Saanto: 5,6 g kellertäviä kiteitä (55,5 % teoreettisesta) Sulamispiste: 188 - 190°C (asetoni) Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 4-kloori-N-(2-hydroksi etyyli)-3-nitro-bentsoehappoamidi (reaktiokaavion kaava V) 64,4 g (0,319 mol) 4-kloori-3-nitro-bentsoehappoa sekoitetaan 400 ml:aan tionyy1 ikioridia ja kuumennetaan 3 tuntia refluk-soiden. Tämän jälkeen haihdutetaan ja jäännös liuotetaan noin 300 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia. Tämä liuos lisätään tipoittain 2 tunnin kuluessa -10°C:ssa liuokseen, jossa on 40,9 g (0,670 mol) etanoliamiinia 400 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia, sakka erotetaan imulla, pestään kaksi kertaa 100 ml:lla 0,25N suolahappoa ja kerran 100 ml :11a vettä ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar.
Saanto: 83.1 g vaaleankeltaista puhdistamatonta tuotetta, joka sisältää 1 moolin kidevettä (99 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 130 - 133°C (dioksaani) 4-kloori-N-(2-kloorietyyli)-3-nitro-bentsoehappoamidi (reaktiokaavion kaava VI) 101,0 g (0,385 mol) 4-kloori-N-(2-hydroksietyyli)-3-nitrobent-soehappoamidi H20:a sekoitetaan erittäin 450 ml:aan tionyyli- 7 89267 kloridia. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 99,1 g kellertäviä kiteitä (98 % teoreettisesta) Sulamispiste: 94 - 96°C (dioksaani) 2-(4-kloori-3-nitrofenyyli)-4,5-dihydro-oksatsoli (reaktiokaavion kaava VII) 99.0 g (0,376 mol) 4-kloori-N-(2-kloorietyyli)-3-nitrobent-soehappoamidia 800 ml:ssa etanolia kuumennetaan sekoittaen 70°C:een ja lisätään 217 ml (0,434 mol) 2N vesipitoista nat-riumhydroksidia. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia 70°C:ssa.
Tämän jälkeen haihdutetaan ja jäännös otetaan veteen. Erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar.
Saanto: 74,2 g (87 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 89 - 90°C (di-isopropyylieetteri) 2-(4-amino-3-nitro-fenyyli)-4,5-dihydro-oksatsoli (reaktiokaavion kaava VIII) 10.0 g (44,1 mmol) 2-(4-kloori-3-nitro-fenyy1i)-4,5-dihydro-oksatsolia 60 ml:ssa tert.-butyyliamiinia kuumennetaan auto- ·. ; klaavissa 9 tuntia 125°C:ssa. Tämän jälkeen haihdutetaan tyh-*_/ jössä ja kuiva, hienoksi jauhettu jäännös sekoitetaan 80°C:ssa 20 ml:aan 85 %:sta o-fosforihappoa. Sekoitetaan 30 minuuttia 80°C:ssa. Tämän jälkeen jäähdytetään, tyhjennetään 125 ml:aan jäävettä, päällystetään 15 ml :11a etyyliasetaattia, säädetään pH-arvoon 8 ammoniakilla samalla jäissä jäähdyttäen, sekoitetaan 10 minuuttia voimakkaasti ja tämän jälkeen saostunut sakka erotetaan imulla. Se pestään vedellä ja pienellä määrällä etyyliasetaattia ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar. Saanto: 5,7 g keltaisia kiteitä (62,3 % teoreettisesta) Sulamispiste: 215 - 217°C (metanoli) 8 89267 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyy1i)-bentsimidatsoli-2-tioni (II: A = CH=CH) 10,0 g (48,3 mmol) 2-(4-amino-3-nitro-fenyyli)-4,5-dihydro-oksatsolia liuotetaan seokseen, jossa 80 ml dioksaania ja 400 ml metanolia, ja hydrataan huoneen lämpötilassa keski-paineisessa hydraus1aitteessa W2-Raney-nikkeli, kunnes vetyä on kulunut laskettu määrä. Katalyytti erotetaan suodattamalla suodatusapuaineen läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan etanolia, lisätään 9,4 g (72,2 mmol) natriummetyyliksantogenaattia ja kuumennetaan 3 tuntia refluk-soiden. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä, jäännös otetaan 200 ml:aan vettä ja liuotetaan lisäämällä 13 ml 2N natriumhyd-roksidia. Lisätään 2 lusikallista aktiivihiiltä, sekoitetaan hetki ja erotetaan suodattamalla suodatusapuaineen läpi. Suodos tehdään happamaksi pH-arvoon 4,5 jääetikalla, saostunut sakka erotetaan imulla ja pestään kolme kertaa vedellä. Kuivataan lämpötilassa 60°C/20 mbar.
Saanto: 7,4 g ruskehtavia kiteitä (69,9 % teoreettisesta) Sulamispiste: 265 - 268°C (hajoaa osittain 200°C:sta alkaen)
Esimerkki 2: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(4-metoksi-2-pyridyyli)me-tyylitiö]-lH-bentsimidatsoii (Kaava I: A = CH=CH, , R3 ja R4 = H, R2 = OCH3, n = 0) 6,49 g (29,6 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-bentsimidatsol i-2-tioni (kaava II: A = CH=CH) ja 5,46 g (28,1 mmol) 2-k 1oorimetyyli-4-metoksipyridiini-hydrokloridi suspendoidaan 80 ml:aan metanolia ja lisätään tipoittain 12 minuutin kuluessa 30 ml (60 mmol) 2N vesipitoista natriumhydroksidia. Lämpötila nousee tällöin 30°C:een. Sekoitetaan vielä 6 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan 120 ml:aan vettä. Tehdään happamaksi pH-arvoon 4,5 lisäämällä jääetikkaa ja uutetaan 3 kertaa 200 ml :11a kloroformia. Yhdisti 9 89267 tetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihii-suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään ase-tonitrii1istä, kiteet erotetaan imulla ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar. Jatkopuhdistus suoritetaan kiteyttämällä asetonista.
Saanto: 5,60 g kellertäviä kiteitä (58,5 % teoreettisesta) Sulamispiste: 147 - 149°C (asetonia)
Esimerkki 3: (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(2-pyridyyli)metyylitiö]-1H-bentsimidatsoli (Kaava I: A = CH=CH, Rx, R2, R3 ja R4 = H, n = 0) 6,00 g (27,4 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-l,3-dihydro-bentsimidatsoli-2-tionia (kaava II: A = CH=CH) ja 4,49 g (27,4 mmol) 2-kloorimetyy1ipyridiini-hydrokloridia suspendoi-daan 120 ml:aan metanolia ja lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa 27,5 ml (54,7 mmol ) 2N vesipitoista kaliumhydroksidia, jolloin lämpötila nousee 28°C:een. Sekoitetaan 8 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös otetaan 120 ml:aan vettä. Tehdään happamaksi pH-arvoon 4,5 jääetikalla ja ravistellaan 3 kertaa yhteensä 350 ml:n kanssa metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jäänyt tummanruskea öljy kiteytetään aseto-nitriilistä ja kiteyttäminen saatetaan loppuun pitämällä yön yli pakastimessa. Kiteet erotetaan imulla, pestään pienellä -- määrällä kylmää asetonitrii1iä ja kuivataan lämpötilassa " 50°C/20 mbar.
·.·.· Saanto: 5,70 g beigenvärisiä kiteitä (67,1 % teoreettisesta) Sulamispiste: 178 - 181°C (asetoni) 10 89267
Esimerkki 4: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(3,5-dimetyyli-4-met oksi-2 - pyridyyli)-metyy1isulfinyyli]-lH-bentsimidatsoli (Kaava I: A = CH=CH, ja R3 = CH3, R2 = OCH3, R4 = H, n = 1)
Liuos, jossa on 3,65 g (18,0 mmol) 85 %:sta klooriperbentsoe-happoa 65 ml:ssa kloroformia, lisätään lämpötilassa välillä -12 ja -10°C 30 minuutin kuluessa tipoittain ja samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 6,5 g (17,6 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsoiyyli)-2-[(3,5-dimetyyli-4-metoksi-2-pyridyyli)metyylitiö]-lH-bentsimidatsolia 200 mltssa kloroformia. Sekoitetaan vielä 1 tunti -10°C:ssa ja tämän jälkeen uutetaan kaksi kertaa 40 ml:lla kyllästettyä natriumvetykarbonaatti1iuosta. Vesifaasit pestään kerran 50 ml :11a kloroformia ja yhdistetyt faasit kuivataan natriumsulfaatilla lisäämällä aktiivihiiltä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolista ja kiteytetään uudelleen etanolista lisäämällä aktiivihiiltä.
Saanto: 3,05 g kellertäviä kiteitä (45,0 % teoreettisesta) Sulamispiste: 112 - 112°C, haih. (etanoli) : Esimerkki 5: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsoiyyli)-2-[(3,5-dimetyyli-4-metoksi-2- pyridyyli)-metyy1 itiö]-3H-tieno(2,3-d)imidatsoli (Kaava I : A = S, Rj_ ja R3 = CH3, R2 = OCH3, R4 = H, n = 0) 5,00 g (22,2 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-1,3-dihydro-tieno-(2,3-d)imidatsoli-2-tionia (kaava II: A = S) ja 3,45 g (15,5 mmol) 2-kloorimetyyli-4-metoksi - 3,5-dimetyylipyridiini-hydrokloridia suspendoidaan 70 ml:aan metanolia ja lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa 20 ml (40 mmol) 2N vesipitoista natriumhydroksidia. Lämpötila nousee tällöin 32°C:een. Sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan seokseen, jossa on 100 ml vettä ja
II
n 89267 2 ml jääetikkaa. Uutetaan 3 kertaa 70 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivi-hiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään asetonitrii1 in kanssa, kiteet erotetaan imulla ja kuivataan 50°C/20 mbar.
Jatkopuhdistus suoritetaan kiteyttämällä uudelleen asetonitrii 1 istä .
Saanto: 4,56 g kellertäviä kiteitä (78,4 % teoreettisesta) Sulamispiste: hajoaa 191°C lähtien (asetoni trii1i) Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 5-kloori-N-(2-hydroksietyy1i)-4-nitro-2-ti ofeenikarboksyy1i-happoamidi (reaktiokaavion kaava 10) 36,9 g (0,178 mol) 5-kloori-4-nitro-2-tiofeenikarboksyy1ihap-poa sekoitetaan 190 ml:aan tionyy1ikloridia ja kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia. Tämän jälkeen ylimääräinen tionyyli-kloridi tislataan pois tyhjössä. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia ja tämä liuos lisätään 2 tunnin kuluessa tipoittain -15°C:ssa liuokseen, jossa on 23,2 g (0,380 mol) etanoliamiinia 120 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia. Sekoitetaan vielä 1 tunti, saostunut sak-• - ka erotetaan imulla, pestään kerran 100 ml :11a 0,25N suolahappoa ja kerran 100 ml:11 a vettä ja kuivataan lämpötilassa 40°C/20 mbar.
Saanto: 35,7 g vaaleankeltaisia kiteitä (80,1 % teoreetti-s estä)
Sulamispiste: 136 - 180°C (dioksaani) 5-kloori-N-(2-kloorietyyli)-4-nitro-2-tiofeenikarboksyyli-happoamidi (reaktiokaavion kaava XI)
Huoneen lämpötilassa sekoitetaan annoksittain 35,5 g (0,142 mol) 5-kloori-N-(2-hydroksietyyli)-4-nitro-2-tiofeeni- karboksyy1ihappoamidia 180 ml:ssa tionyylikioridia. Sekoite- 12 89267 taan 90 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja kuivataan lämpötilassa 40°C/20 mbar.
Saanto: 37,5 g vaaleankeltaisia kiteitä (98,4 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 111 - 114°C (bentseeni) 5-amino-N-(2-kloorietyyli)-4-nitro-2-tiofeenikarboksyy1ihappo-amidi (reaktiokaavion kaava XII)
Ammoniakkikaasua johdetaan sekoittaen liuokseen, jossa on 30.0 g (0,111 mol) 5-k 1oori-N-(2-k 1oorietyy1i)-4-nitro-2-1io-feenikarboksyy1ihappoamidia 300 ml:ssa absoluuttista dioksaa-nia. Aluksi eksotermisen reaktion vaimennuttua sekoittaen vielä 9 tuntia edelleen kaasua johtamalla ja tämän jälkeen haihdutetaan reaktioseos tyhjössä. Jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin kesken ja faasit erotetaan. Vesifaasi uutetaan vielä 5 kertaa 100 ml :11a etyyliasetaattia, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaati11 a lisäämällä aktiivi-hiiltä, suodatetaan ja haihdutetaan.
Saanto: 25,7 g keltaisia kiteitä (92,3 % teoreettisesta) Sulamispiste: 202 - 208°C (asetonitriili) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyy1i)-1,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidat-soli-2-tioni (II: A = S) 10.0 g (40,1 mmol) 5-amino-N-(2-kloorietyyli)-4-nitro-2-tio-feenikarboksyylihappoamidia liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml dioksaania ja 100 ml metanolia, ja hydrataan huoneen lämpötilassa keskipaineisessa hydrauslaitteessa V^-Raney-nikkeli-katalyyti11 a, kunnes vetyä on kulunut laskettu määrä. Katalyytti erotetaan imulla suodatusapuaineen läpi ja lisätään 6,3 g (48,0 mmol) natriummetyyliksantogenaattia ja kuumennetaan refluksoiden 2,5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös otetaan seokseen, jossa on 200 ml vettä ja 10 ml kyllästettyä natriumkarbonaatti1iuosta. Pieni määrä liukenematonta jäännöstä erotetaan suodattamalla ja pH säädetään arvoon 4,5 jääetikalla, saostunut sakka erotetaan li : 13 39267 imulla ja pestään 3 kertaa vedellä. Kuivataan lämpötilassa 60°C/20 mbar.
Saanto: 3,3 g vihertäviä kiteitä (36,4 % teoreettisesta) Sulamispiste: 300°C (hajoaa osittain)
Esimerkki 6: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(4-metoksi-2-pyridyy1i)-metyyl itiö]-3H-tieno(2,3-d)imidatsoli (kaava I: 2,70 g (12,0 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyy1i)-1,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidatsoli-2-tionia (kaava II: A = S) ja 2,09 g (10,8 mmol) 2-kloorimetyy1i-4-metoksipyridiini-hydrokloridia suspendoidaan 40 ml:aan metanolia ja 15 minuutin sisällä lisätään tipoittain 13 ml (26,0 mmol) 2N vesipitoista kalium-hydroksidia, jolloin lämpötila nousee 28°C:een. Sekoitetaan vielä 7 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan 50 ml:aan vettä ja tehdään happamaksi pH-arvoon 4,5 jääetikalla. Uutetaan 3 kertaa yhteensä 150 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaati11 a/aktiivihii1 el 1ä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään asetonitrii1 in kanssa, kiteet erotetaan imulla ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar. Jatkopuh-distusta varten kiteytetään uudelleen asetoni trii1istä.
Saanto: 2,33 g kellertäviä kiteitä (62,4 % teoreettisesta) Sulamispiste: hajoaa alkaen 182°C (asetoni trii1i )
Esimerkki 7: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyy1i)-2-[(2-pyridyyli)metyy1 itiö]-3H-tieno(2,3-d)imidatsoli (kaava I: A = S, Rj_, R2, R3 ja R4 = H, n = 0) 1,50 g (6,66 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-1,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidatsoli-2-tionia (kaava II: A =S) ja 0,76 g 14 89267 (4,63 mmol) 2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridia suspendoi-daan 30 ml : aan metanolia ja lisätään tipoittain 15 minuutin sisällä 7 ml (14 mmol) 2N vesipitoista natriumhydroksidia. Lämpötila nousee tällöin 31°C:een. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haihdutetaan, jäännös otetaan 60 ml:aan vettä ja 1,5 ml:aan jääetikkaa ja uutetaan 3 kertaa 50 ml :11a mety1eenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasi kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihii1 el 1ä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään asetonitrii1 in kanssa, kiteet erotetaan imulla ja kuivataan lämpötilassa 50°C/20 mbar. Jat.kopuhdistus suoritetaan kiteyttämällä uudelleen asetonitrii 1 istä.
Saanto: 1,28 g kellertäviä kiteitä (87,3 % teoreettisesta) Sulamispiste: hajoaa 168°C alkaen (asetonitrii1i)
Esimerkki 8: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(3,5-dimetyyli-4~metoksi-2-pyridyyli)metyylisulfinyyli)-3H-tieno(2,3-d)imidatsoli (kaava II: A = S, ja R3 = CH3, R2 = OCH3, R4 = H, n = 1)
Liuos, jossa on 1,63 g (8,01 mmol) 85 prosenttista 3-kloori-perbentsoehappoa 40 ml:ssa kloroformia, lisätään tipoittain 30 minuutin aikana lämpötilassa välillä -25 ja -20°C ja samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 3,0 g (8,01 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(3,5-dimetyyli-4-metoksi-2-pyri-dyy 1 i )metyy 1 i t i o) - 3H-t.ieno( 2,3-d) imidatsol ia 100 ml:ssa kloroformia. Sekoitetaan vielä 1 tunti -20°C:ssa ja tämän jälkeen uutetaan 2 kertaa 20 ml :11a kyllästettyä natriumvet.ykarbonaat-tiliuosta. Vesifaasit pestään kerran 50 ml:11 a kloroformia ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaati11 a lisäämällä aktiivihiiltä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään asetoni trii1istä ja kiteytetään uudelleen etanolista lisäämällä aktiivihiiltä.
Saanto: 2,80 g kellertäviä kiteitä (89,5 % teoreettisesta) Sulamispiste: hajoaa 131°C alkaen li is 39267
Esimerkki 9: 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(2-pyridyyli)metyylisulfi- nyyli)-3H-tieno(2,3-d)imidatsoli (kaava I: A = S, , R2, R3 ja R4 = H, n = 1) 1,00 g (3,16 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-[(2-pyridyyli)metyy1itio)-3H-tieno(2,3-d)imidatsolia otetaan 15 ml:aan jääetikkaa ja 5 - 10°C:ssa lisätään tipoittain 0,36 g (3,15 mmol) 30-prosenttista vetyperoksidia. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, laimennetaan 100 ml :11a vettä ja uutetaan 3 kertaa 30 ml :11a metyleeniklo-ridia. Yhdistetyt, orgaaniset faasit pestään natriumvetykar-bonaatti 1iuoksel1 a, kuivataan natriumsulfaati11 a, suodatetaan ja haihdutetaan.
Saanto: 0,64 g kellertäviä kiteitä (60,9 % teoreettisesta) Sulamispiste: hajoaa 190°C alkaen
Esimerkki_10 :
Vertailukokeessa tutkittiin omepratsolin (patenttijulkaisun EP 5129 hyvänä pidetty yhdiste) ja käsillä olevan hakemuksen esimerkin 4 yhdisteen (yhdiste A) H+/K+-ATPaasia estävä vaikutus ja laskettiin ICgg-arvot. Tällöin saatiin seuraavat arvot: H+/K+-ATPaasia estovaikutus IC50 (uMOL) omepratsoli 28,0 aine A 5,3 Tämä vertailu osoittaa, että yhdiste A estää noin 5 kertaa voimakkaammin H+/K+-ATPaasia kuin omepratsoli.
Claims (1)
- 89267 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4,5-dihydro- oksat.soleja, joilla on kaava I fllVVR3 (I) CKEbrtV jossa H n A on -CH=CH- tai -S-, R]_, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi ai kyy 1i, R2 on vety tai alkoksi, n on 0 tai 1, t. unn e t t u siitä, että a) yhdiste, jonka kaava II on H CMX>-s jossa ^ A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava III on Ra H Tl T (III) XC—Il Λ I N HX kanssa, jossa R4 X on kloori tai bromi ja R^, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, kun mukana on vähintään kaksi ekvivalenttia vahvaa emästä, minkä jälkeen b) näin saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n = 0, mahdollisesti saatetaan reagoimaan ekvivalenttimäärien kanssa orgaanista perhappoa tai vetyperoksidia yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on luku 1. Il 17 89267 Patent krav Förfarande för framstäl1ning av terapeutiskt aktiva 4,5-di-hydro-oxazoler med formeln I {I) cMxhrrM där H A är -CH=CH- el 1er -S-, Rl, R3 och R4 är oberoende av varandra väte eller lägre alkyl, R9 är väte eller alkoxi, n är 0 eller 1, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II där H A avser det samma som ovan, omsätts med en förening med formeln III H I I (III) χΐ I N HX där X är klor eller brom och R1' R2' r3 och R4 avser det samma som ovan, da närvarande är ätminstone tvä ekvivalenter av en stark bast, varefter b) sä. erhällna föreningar med den allmänna formeln I, där n = 0, eventuellt omsätts med en ekvivalentmängd even organisk persyra eller väteperoxid tili en förening med den allmänna formeln I, där n är talet 1. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT243786 | 1986-09-10 | ||
| AT243786 | 1986-09-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873892A0 FI873892A0 (fi) | 1987-09-09 |
| FI873892A FI873892A (fi) | 1988-03-11 |
| FI89267B true FI89267B (fi) | 1993-05-31 |
| FI89267C FI89267C (fi) | 1993-09-10 |
Family
ID=3534337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873892A FI89267C (fi) | 1986-09-10 | 1987-09-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4818760A (fi) |
| EP (1) | EP0261478B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6377878A (fi) |
| KR (1) | KR880003941A (fi) |
| AT (1) | ATE62908T1 (fi) |
| AU (1) | AU596869B2 (fi) |
| CA (1) | CA1256109A (fi) |
| CS (1) | CS268191B2 (fi) |
| DD (1) | DD262230A5 (fi) |
| DE (1) | DE3769563D1 (fi) |
| DK (1) | DK165322C (fi) |
| ES (1) | ES2028838T3 (fi) |
| FI (1) | FI89267C (fi) |
| GR (1) | GR3001842T3 (fi) |
| HU (1) | HU198059B (fi) |
| MY (1) | MY102003A (fi) |
| NO (1) | NO165195C (fi) |
| NZ (1) | NZ221723A (fi) |
| SG (1) | SG39892G (fi) |
| SU (1) | SU1574177A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA876740B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0983263A1 (en) * | 1997-05-30 | 2000-03-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| PT1187601E (pt) | 1999-06-07 | 2005-11-30 | Altana Pharma Ag | Nova forma de preparacao e a administracao compreendendo um inibidor da bomba de protoes instavel em meio acido |
| WO2004012659A2 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| EP2112920B1 (en) | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| ES2376466T3 (es) * | 2004-05-07 | 2012-03-14 | Nycomed Gmbh | Forma de dosificación farmacéutica que comprende peletes, as�? como su procedimiento de fabricación. |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| CA2648280C (en) * | 2006-04-03 | 2014-03-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| GB8305245D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazo-heterocyclic compounds |
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| FI861772A (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| ES2032394T3 (es) * | 1986-02-20 | 1993-02-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos. |
-
1987
- 1987-09-03 CA CA000546073A patent/CA1256109A/en not_active Expired
- 1987-09-04 EP EP87112928A patent/EP0261478B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 ES ES198787112928T patent/ES2028838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 DE DE8787112928T patent/DE3769563D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-04 AT AT87112928T patent/ATE62908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-07 NO NO873722A patent/NO165195C/no unknown
- 1987-09-07 MY MYPI87001580A patent/MY102003A/en unknown
- 1987-09-08 CS CS876497A patent/CS268191B2/cs unknown
- 1987-09-08 AU AU78170/87A patent/AU596869B2/en not_active Ceased
- 1987-09-08 NZ NZ221723A patent/NZ221723A/xx unknown
- 1987-09-09 DD DD87306817A patent/DD262230A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 ZA ZA876740A patent/ZA876740B/xx unknown
- 1987-09-09 FI FI873892A patent/FI89267C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 KR KR870009953A patent/KR880003941A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-09-09 HU HU874022A patent/HU198059B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 DK DK469687A patent/DK165322C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 US US07/094,594 patent/US4818760A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-09 SU SU874203301A patent/SU1574177A3/ru active
- 1987-09-10 JP JP62225453A patent/JPS6377878A/ja active Pending
-
1991
- 1991-04-25 GR GR90401062T patent/GR3001842T3/el unknown
-
1992
- 1992-04-11 SG SG398/92A patent/SG39892G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7817087A (en) | 1988-03-17 |
| NO165195C (no) | 1991-01-09 |
| GR3001842T3 (en) | 1992-11-23 |
| SU1574177A3 (ru) | 1990-06-23 |
| MY102003A (en) | 1992-02-29 |
| DK165322C (da) | 1993-03-29 |
| EP0261478B1 (de) | 1991-04-24 |
| CA1256109A (en) | 1989-06-20 |
| HU198059B (en) | 1989-07-28 |
| JPS6377878A (ja) | 1988-04-08 |
| FI873892A0 (fi) | 1987-09-09 |
| CS268191B2 (en) | 1990-03-14 |
| EP0261478A1 (de) | 1988-03-30 |
| FI89267C (fi) | 1993-09-10 |
| NO165195B (no) | 1990-10-01 |
| ZA876740B (en) | 1988-03-14 |
| KR880003941A (ko) | 1988-05-31 |
| CS649787A2 (en) | 1989-05-12 |
| SG39892G (en) | 1992-10-02 |
| DE3769563D1 (de) | 1991-05-29 |
| HUT47288A (en) | 1989-02-28 |
| NO873722L (no) | 1988-03-11 |
| US4818760A (en) | 1989-04-04 |
| NZ221723A (en) | 1989-11-28 |
| DK165322B (da) | 1992-11-09 |
| NO873722D0 (no) | 1987-09-07 |
| ATE62908T1 (de) | 1991-05-15 |
| DK469687D0 (da) | 1987-09-09 |
| AU596869B2 (en) | 1990-05-17 |
| FI873892A (fi) | 1988-03-11 |
| DD262230A5 (de) | 1988-11-23 |
| DK469687A (da) | 1988-03-11 |
| ES2028838T3 (es) | 1992-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH665417A5 (fr) | Derives du benzimidazole, procede pour leur preparation et agents anti-ulceres contenant ces derives. | |
| DK155603B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater | |
| KR20010072080A (ko) | 페닐아졸 화합물, 그의 제조 방법 및 고지혈증용 약제 | |
| HU187521B (en) | Process for producing new substituted benzimidazoles | |
| PL114494B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of imidazole | |
| FI89267B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| CZ297451B6 (cs) | Derivát cyklického diaminu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje | |
| FI83514C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farma- kologiskt aktiva 2-/(tetrahydrokinolin-2-yl eller tetrahydroisokinolin -1-yl) metyl/tiobensimidazolderivat. | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| KR910001284B1 (ko) | 헤테로 고리 화합물의 제법 | |
| EP0289365A2 (en) | Novel nitrogen-containing compound | |
| HU194244B (en) | Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof | |
| KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US5294629A (en) | Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same | |
| JPH04330078A (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類 | |
| CA2122965A1 (fr) | Benzodioxines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US5232922A (en) | Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates | |
| CS254349B2 (en) | Method of new substituted isoxazole derivatives production | |
| US4755523A (en) | Abietamide derivatives | |
| JP2816974B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| KR20020025091A (ko) | 벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약 | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPS59167588A (ja) | チアジアゾ−ル誘導体 | |
| JPS59104378A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| IE43551B1 (en) | Naphthyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE |