FI83514C - Foerfarande foer framstaellning av farma- kologiskt aktiva 2-/(tetrahydrokinolin-2-yl eller tetrahydroisokinolin -1-yl) metyl/tiobensimidazolderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farma- kologiskt aktiva 2-/(tetrahydrokinolin-2-yl eller tetrahydroisokinolin -1-yl) metyl/tiobensimidazolderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI83514C
FI83514C FI842631A FI842631A FI83514C FI 83514 C FI83514 C FI 83514C FI 842631 A FI842631 A FI 842631A FI 842631 A FI842631 A FI 842631A FI 83514 C FI83514 C FI 83514C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
preparation
give
methyl
Prior art date
Application number
FI842631A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI842631A7 (fi
FI83514B (fi
FI842631A0 (fi
Inventor
John Charles Sih
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of FI842631A0 publication Critical patent/FI842631A0/fi
Publication of FI842631A7 publication Critical patent/FI842631A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83514B publication Critical patent/FI83514B/fi
Publication of FI83514C publication Critical patent/FI83514C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

0 1 83514
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-[(tetrahydro-kinolin-2-yyli tai tetrahydroisokinolin-l-yyli)metyy-li]tiobentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten 2-[(tetrahydrokinolin-2-yyli tai tetrahyd-roisokinolin-l-yyli)metyyli]tiobentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joita voidaan käyttää vatsahapon eritystä ehkäisevinä ja soluja suojelevina aineina.
Gastrointestinaaliset tulehdussairaudet ovat tunnettuja tulehduksesta, erikoisesti turvotuksesta, tyypillisistä tulehduksellisista soluista (so. leukosyyteistä, histiosyyteistä ja makrofageista), ja joissakin tapauksissa nekroosista ja haavautumista pintaepitee-lissä. Näiden tulehdussairauksien tiedetään aiheutuvan hyvin useista aineista, joita on gastrointestinaali-alueella, ja joiden tiedetään syövyttävän sen pintoja ja aiheuttavan tulehdussairauden reaktion. Tällaisia aineita ovat mikro-organismit (virukset ja sienet), bakteerimyrkyt, jotkin farmaseuttiset aineet (antibiootit ja tulehduksia ehkäisevät steroidit) ja kemialliset aineet (sappisuolat, toksiset talouskemikaalit). Vatsa-happo voi itsekin syövyttää mahalaukun seinämiä ja aiheuttaa tulehdustilan.
Eräs keino estää tai hoitaa joitakin tiettyjä gastro-intestinaalisairauksia, erikoisesti vatsasairauksia, on estää vatsahapon eritystä. Tilanteissa, joissa mahalaukun limakalvon suojan ehjyys on vaarassa, voi vatsa-hapon eritys aikaansaada epiteelisolujen eroosiota, josta on seurauksena tulehdus ja haavautuma. Tällaisten ikävien vatsahapon indusoimien vaikutusten inhiboiminen voidaan saada aikaan antamalla lääkkeeksi farmakologista ainetta, joka inhiboi vatsahapon eritystä.
2 83514
Eräs tällaisten vatsahapon eritystä ehkäisevien aineiden luokka ovat vatsahapon eritystä ehkäisevät prostaglandiini . Näiden aineiden tiedetään olevan tehokkaita mahalaukun ja duodenaalihaavojen hoitamisessa ja parantamisessa tuloksena vatsahapon erityksen estämisestä. Ks. esim. US-patenttia 3 903 297 ja Robert, "Antisecre-tory Property of Prostaglandins", Prostaglandin Symposium of the Worchester Foundation for Experimental Biology lokakuun 16-17 päivinä 1967, Interscience, New York, sivu 47 (1978). Eräs toinen tärkeä eritystä ehkäisevien aineiden luokka ovat histamiini-H2~resepto-rin antagonistit, mm. metiamidi ja etenkin simetidii-ni, N-syano-N'-metyyli-N"-[2—[[(5-metyyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyyli]tio]etyyli]guanidiini. Ks. Merck Index, 9. painos, liite, sivu App-1 (1976), ja Physician's Desk Reference, 36. painos, 1812-1814 (1982).
Toinen tällaisten gastrointestinaalisten sairauksien hoitomenetelmä on solujen suojaaminen. Joidenkin farmakologisten aineiden on tiedetty olevan hyödyllisiä solujen suojaamisessa gastrointestinaalialueella. Tämä soluja suojaava vaikutus ilmenee näiden yhdisteiden kyvyssä hoitaa tai ennakolta ehkäistä ei-traumaattises-ti aiheutunutta, ei-neoplastista gastrointestinaalialu-een sairautta. Kirjallisuuslähteitä, joissa selostetaan prostaglandiinien tällaista soluja suojelevaa vaikutusta, ovat US-patentit n:ot 4 083 998, 4 081 553 ja 4 097 603. Mahalaukun solujen suojelemisvaikutus on erillinen farmakologinen ominaisuus, joka ei liity vatsahapon erityksen estämisvaikutukseen. Ks. esim. US-patentti n:o 4 097 603, Robert, "Cytoprotection of Prostaglandins", Gastroenterology 77:761-767 (1979), Robert, "Current History of Cytoprotection", Prostaglandins 21 (supp.):89 (1981), ja Robert et al., "Cytoprotection by Prostaglandins in Rats", Gastroenterolo- 3 83514 gy 77:433-443 (1979). Yhdisteet, jotka ovat vatsahapon eritystä estäviä, eivät siis ole soluja suojelevia ja päinvastoin.
US-patentista 4 045 563 tunnetaan tiettyjä substituoi-tuja 2-(pyridyylialkyleenisulfinyyli)-bentsimidatsole-ja, joilla on vatsahapon eritystä ehkäiseviä ominaisuuksia. US-patentista 4 255 431 tunnetaan tiettyjä 2-(2-bentsimidatsolyyli)-pyridiinejä, joiden avulla voidaan inhiboida vatsahapon eritystä. Lopuksi vielä US-patentista 4 359 465 tunnetaan tiettyjen heterosyklial-kyylisulfinyylibentsimidatsolien käyttö solujen suojaamiseen.
Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisen 2-[(tetrahydrokinolin-2-yyli tai tetrahydroiso-kinolin-l-yyli)metyyli]tiobentsimidatsolijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I
A
\
I )-X-CH2-D I
H
jossa X on (a) =S, tai (b) -SO; A on (a) vety, tai (b) -0Rlf jossa Rj on C^-C^alkyyli; D on kaavan II tai III mukainen bisyklinen substituent- ; : . ti 4 83514 56 χο
II III
C^-C^alkyyli tarkoittaa alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia, eli metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä ja niiden isomeerisiä muotoja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että (A) annetaan yhdisteen, jonka kaava on A-l xxy~
H
reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on A-2 X1-CH2-D A-2 joissa on -OSO2CH3 tai -Cl ja kaikki muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on A-3 I 'S-S-CH2-D A-3
H
ja mahdollisesti hapetetaan tämä yhdiste, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on A-4 5 83514
A __ N O
)-S-CH2-D A-4
H
tai (B) annetaan yhdisteen, jonka kaava on A-5
Α^^^^^,Ν O
| S-CH2-M a-5
H
jossa symboli M merkitsee natriumia, kaliumia tai litiumia ja A tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on A-6 d-D A-6 jossa D tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on A-4 N 0 | Λ-S-CH2-D a-4 n'
H
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä tullaan tässä yhteydessä nimittämään käyttäen Chemical Abstracts 'in numerointisysteemiä (ks. Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts during the Ninth Collective Period (1972-1976), Index Guide'n - - osan 76 kappaleen IV uusi painos).
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä on testattu yhden tai useamman standardilaboratoriotestin avulla, jotka 6 83514 osoittavat vatsahapon eritystä ehkäisevän vaikutuksen. Keksinnön mukaisten yhdisteiden on siten osoitettu olevan tehokkaita inhiboimaan eristettyjen sian mahalaukun membraanien, joihin on lisätty vatsahappo-(H+-K+)ATP-aasia, aiheuttamaa K+-riippuvaista ATP-hydrolyy-siä.
Lisäksi ovat keksinnön mukaiset yhdisteet osoittautuneet tehokkaiksi inhiboimaan vatsahappoeritystä rotilla sekä subkutaanisesti että intraduodenaalisesti annettaessa. Näissä testisysteemeissä havaittiin yhdisteellä 2-[ ( 5, 6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-yyli)metyyli]sulfi-nyyli-5-metoksibentsimidatsolilla (esimerkki 4) olevan EDijQ 1,8 mg/kg subkutaanisesti annettuna. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden on osoitettu olevan tehokkaita inhiboimaan hapon eritystä kanin eristetyissä maharauha-sissa. Tässä systeemissä osoitettiin 2-[(5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-yyli )metyyli]sulfinyyli-5-metoksi-bentsimidatsolin olevan (esimerkki 4) kaikkein tehokkainta IDgQin ollessa 8 x 10-7-moolista.
Joitakin tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä pidetään parhaina niiden pitkän vaikutusajan vuoksi parenteraa-lisesti annettuina (esim. subkutaanisesti). Siten esim.
2-[(5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-yyli)metyyli)sulfi-nyyli]bentsimidatsoli annettuna annoksella 10 mg/kg subkutaanisesti inhiboi rotan vatsahapon (H+-K+)ATP-aasivaikutusta puoliintumisajan ollessa 4 päivää.
Yleensä keksinnön mukaiset parhaana pidetyt yhdisteet ovat niitä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa A merkitsee vetyatomia, X on =S0 ja D on bisyklinen, kaavan II mukainen substituentti.
Kaikkia keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää vatsahapon eritystä ehkäisevinä aineina.
7 83514 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan lääkkeeksi vatsahapon erityksen ehkäisemistarkoituksessa oraalisesti, parenteraalisesti (esimerkiksi intravenöösisesti, subku-taanisesti, intramuskulaarisesti tai intraparenteraalises-ti), rektaalisesti tai vaginaalisesti pillereiden, kapseleiden, liuosten, suspensioiden, peräpuikkojen tai puikkojen muodossa. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet formuloidaan näiksi farmaseuttisiksi seoksiksi farmaseuttisella alalla tunnetuin keinoin.
Jokainen taitava lääkäri voi helposti päätellä, milloin henkilö sairastaa gastrointestinaalisia sairauksia, joille on ominaista edellä mainitut vatsahapon aiheuttamat vaikutukset. Näitä tautitiloja hoidetaan käyttämällä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden tyypilliset annokset vaihtelevat rajoissa noin 0,01 pg per kg - noin 250 mg per kg, mieluummin noin 0,1-100 mg per kg. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttötavan, antotien ja antokertojen määrän valinta riippuu potilaan painosta, iästä ja gastroin-testinaalisairaudesta ja kulloinkin käytetystä yhdisteestä. Nämä päätökset pystyy tavallinen lääkäri tekemään helposti.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi olla myös soluja suojaavia vaikutuksia. Mikäli niitä käytetään tähän tarkoitukseen, niitä voitaisiin antaa kuten on selostettu esimerkiksi US-patentissa 4 359 465, erikoisesti sen palstoilla 7 ja 8. Tähän tarkoitukseen annetut annokset voisivat yleensä olla pienempiä kuin ne, joita käytetään vatsahapon erityksen ehkäisytarkoitukseen.
Seuraavaan taulukkoon 1 on koottu farmakologisista vertailu-kokeista saatuja tuloksia, joista erään keksinnön mukaisen yhdisteen pitkä vaikutuksen kestoaika ilmenee.
8 83514
Taulukko 1
Sen inhiboivan vaikutuksen kestoaika, jonka tietyt bents-imidatsolijohdannaiset aikaansaavat vatsahapon (H+-K+)-ATP-aasin suhteen rotissa. Eläimille annettiin subkutaanisesti lääkeainetta 10 mg/kg ja ne tapettiin esitetyn ajan jälkeen.
Yhdiste (H+-K+)-ATPaasi rotan vatsan limakalvossa (%:eina kontrollin suhteen)_ 3h 1 vrk 2 vrk 4 vrk
Omepratsoli 22 ± 5 51 ± 10 74 ± 5 96 ± 11 A 33 ± 1 26 ± 5 18 ± 3 40 ± 2 A = 2-[(5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-yylimetyyli)-sulfinyyli]bentsimidatsoli
Taulukossa .1 olevista tuloksista nähdään, että keksinnön mukainen yhdiste A inhiboi 24 tuntia lääkeannon jälkeen yli 70 % ATPaasin aktiivisuudesta rotan vatsan limakalvossa, kun taas tunnettu vatsahapon eritystä ehkäisevä lääkeaine omepratsoli inhiboi vain alle 50 % entsyymin aktiivisuudesta. Vastaavasti yhdiste A inhiboi 4 vuorokauden jälkeen noin 60 % entsyymin aktiivisuudesta, kun taas omepratsolilla ei 4 vuorokauden jälkeen ole olennaisesti lainkaan inhiboivaa vaikutusta.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan menetelmien avulla, jotka on esitetty taulukoissa A-E. Taulukoissa merkitsevät A ja D samaa kuin edellä on esitetty, ja X on -0S02CH3 tai -Cl.
Taulukko A esittää tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden yleisiä valmistuskaavioita. Kaaviossa 1 annetaan 2-merkapto-bentsimidatsolin, jonka kaava on A-l, reagoida kaavan A-2 mukaisen kloridi- tai metaanisulfonyyliyhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan A-3 mukaisia aineita. Kaavan A-l mukaiset yhdisteet ovat hyvin tunnettuja ja niitä on saatavissa kaupallisesti tai niitä voidaan valmistaa taulukon E
9 83514 mukaisesti, kaavan A-3 mukaiset yhdisteet ovat myös tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kaavion B-D menetelmien avulla. Kaavan A-3 mukainen yhdiste, joka käsittää kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on =S, voidaan muuttaa yhdisteiksi, joissa X on =S0, käsittelemällä kaavan A-3 mukaista tioeetteriä m-klooriperbentsoehapolla, jolloin saadaan tulokseksi kaavan A-4 mukaista sulfoksidiyhdistettä. Reak-tioseokseen lisätään edullisesti yksi ekvivalentti natriumbikarbonaattia ennen perhapon lisäämistä, jotta vältettäisiin lopputuotteen hajoaminen m-klooribentsoehapon vaikutuksesta, jota muodostuu reaktion aikana.
Kaaviossa 2 taulukossa A annetaan kaavan A-5 mukaisen bents-imidatsoliyhdisteen (jossa M on kalium, natrium tai litium) reagoida kaavan A-6 mukaisen klooratun yhdisteen kanssa, jolloin saadaan tulokseksi kaavan A-4 mukaista ainetta.
Kaavan A-5 mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja niitä valmistetaan kuten on selostettu US-patenteissa 4 045 563, 4 255 431 ja 4 337 257, jotka kaikki on liitetty mukaan kirjallisuuslähteiksi. Kaavan A-6 mukaisia kloorattuja yhdisteitä valmistetaan antamalla N-oksidivälituotteiden taulukosta B-l reagoida tunnettujen kloorausaineiden kanssa (esimerkiksi POCI3, PCI3 ja PCI5).
Reaktio A-l:n ja A-2:n välillä (taulukko A, kaavio 1) suoritetaan tekniikasta tunnetulla tavalla joissakin sopivissa, mieluummin polaarisissa liuottimissa (kuten metanoli, dime-tyylisulfoksidi, asetoni, dimetyyliformamidi tai asetoni), joihin on lisätty vettä, tai ilman vettä. Se suoritetaan esim. siten, että mukana on protonin vastaanottaja. Esimerkkejä sopivista protonin vastaanottajista ovat alkalimetalli-hydroksidit, kuten natriumhydroksidi, alkalimetallikarbonaa-tit, kuten kaliumkarbonaatti, ja tertiääriset amiinit, kuten pyridiini, trietyyliamiini tai etyylidi-isopropyyliamiini. Reaktiolämpötila voi olla välillä 0-150°C ja parhaina pidetään lämpötiloja välillä 50-100°C ja erikoisesti käytetyn liuottimen kiehumapistettä.
A-3-sulfidien oksidointi suoritetaan tavalla, joka on ennestään jlo 83514 tunnettu ja olosuhteissa, jotka ovat tekniikkaan perehtyneille tutut sulfidien oksidoimisesta sulfoksideiksi. Mahdollisia hapettavia aineita ovat kaikki reagoivat, aineet, joita käytetään tavallisesti sulfidien hapettamiseen, erikoisesti peroksihapot kuten esimerkiksi peroksietikkahappo, trifluoriperoksietikkahappo, 3,5-dinitroperoksibentsoehappo, peroksimaleiinihappo tai mieluummin m-klooriperoksibentsoe-happo. Reaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti inerteissä liuottimissa, esimerkiksi aromaattisissa tai klooratuissa hiilivedyissä kuten bentseenissä, tolueenissa, metyleeniklo-ridissa tai kloroformissa. Reaktiolämpötila on -70°C ja käytetyn liuottimen kiehumapisteen välillä, mutta mieluummin välillä -30°C - +20°C (riippuen hapettavan aineen reaktiokyvystä ja laimennusasteesta). Oksidoiminen halogeenien ja hypohalogeniittien avulla (esimerkiksi vesipitoisella natrium-hypokloridiliuoksella), mikä suoritetaan tarkoituksen mukaisesti lämpötilavälillä 0-30°C, on myös osoittautunut hyvin edulliseksi .
A-5:n ja A-6:n reaktio (taulukko A, kaavio 2) suoritetaan edullisesti inerteissä liuottimissa kuten niissä, joita käytetään tavallisesti myös enulaatti-ionien ja alkylointiainei-den välisessä reaktiossa. Esimerkkeinä voidaan mainita aromaattiset liuottimet kuten bentseeni tai tolueeni. Reaktio-lämpötila on tavallisesti välillä 0-120°C (riippuen alkali-metalliatomin M luonteesta), edullisesti liuottimen kiehuma-piste» Jos M on esimerkiksi Li (litium) ja reaktio suoritetaan bentseenissä, pidetään bentseenin kiehumapistettä (80°C) parhaana.
Taulukko B kuvaa kaavan A-2 yhdisteiden valmistusmenetelmää. Kaavan B-l(a) tai B-1(b) mukaista metyyliryhmän sisältävää yhdistettä (jotka vastaavat substituentteja II tai : III D:n merkityksinä) käsitellään etikkahapon ja vetyper oksidin tai metaklooriperbentsoehapon kanssa, jolloin saadaan tulokseksi kaavan B-2 mukaista N-oksidia. Tätä yhdistettä käsitellään sitten asetanhydridin kanssa, jolloin saadaan X1 83514 tulokseksi kaavan B-3 mukaista asetaattia. Tämä asetaatti hydrolysoidaan sen jälkeen vastaavaksi alkoholiksi konventionaalisin menetelmin (esim. natriummetoksidin kanssa metanolissa). Kaavan B-4 alkoholi muutetaan sitten kloridiksi käsittelemällä metyleenikloridissa metaanisulfonyyliklo-ridin ja trietyyliamiinin kanssa.
Taulukko C kuvaa menetelmää, jonka avulla voidaan valmistaa kaavojen B-l(a) ja B-l(b) mukaisia yhdisteitä. Kaavan C-l mukainen isokinoliiniyhdiste, jossa on metyylisubstituentti tai ei ole sitä, pelkistetään voimakkaan hapon olosuhteissa käyttäen Parr-laitetta ja 85-prosenttista platinaoksidikata-lysaattoria. Ei-substituoituja isokinoliiniyhdisteitä, voidaan metyloida konventionaalisin keinoin, esim. käsittelemällä metyylilitiumin kanssa dietyylieetterissä. Tämä menetelmä on myös selostettu, Vierhapper et ai., J. Org. Chem. 40:2729 (1975).
Taulukossa D esitetään menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa joitakin isokinoliinivälituotteita käytettäviksi taulukoissa B ja A. Kaavan D-l mukaisen fenetyyliamiinin annetaan reagoida asetanhydridin kanssa, jolloin saadaan tulokseksi kaavan D-2 mukaista yhdistettä. Tätä yhdistettä käsitellään polyfosforihapolla, jolloin tulokseksi saadaan kaavan D-3 mukaista yhdistettä. Tätä yhdistettä käsitellään ksyleenillä siten, että mukana on palladium-hiilikatalysaat-toria, jolloin saadaan kaavan D-4 mukaista yhdistettä, joka pelkistetään (esim. käsittelemällä happamissa olosuhteissa vedyllä Parr-laitteessa ja mukana on 85-prosenttista pla-tinaoksidikatalysaattoria, jolloin saadaan D-5-kaavan mukaista yhdistettä.
Taulukko E esittää menetelmää, jonka avulla voidaan valmistaa 2-merkaptobentsimidatsoleja, joita käytetään taulukossa A. Substituoitua fenyleenidiamiiniyhdistettä, jonka kaava on E-l (tällaiset yhdisteet ovat hyvin tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin keinoin), käsitellään kalium- i2 8351 4 hydroksidin ja hiilidisulfidin kanssa, jolloin saadaan E-2-kaavan mukaista yhdistettä. Tämä on selostettu myös valmistusmenetelmässä 16.
Kaikkia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan edellä selostetuilla menetelmillä.
Seuraavat esimerkit valaisevat kyseessä olevaa keksintöä.
Valmistusmenetelmä 1 5,6,7,8-tetrahydro-2-metyylikinoliini Vrt. taulukkoa C (C-l:n muuttaminen C-2:ksi).
7,8 g (54,55 mmoolia) 2-metyylikinoliinia, 40 ml 12 N kloo-rivetyhappoa ja 1,00 g platinaoksidia pannaan Parr-laittee-seen ja käsitellään vedellä paineen ollessa 3,5 kp/cm^.
Noin 20 h kuluttua seos laimennetaan 150 ml:11a vettä, suodatetaan Celiten läpi, neutraloidaan pH-arvoon noin 8 käyttäen kaliumhydroksidia, ja uutetaan kloroformilla, jolloin saadaan 6,30 g otsakkeen yhdistettä. Pikraatin sp. on 158-159°C (ks. Braun et ai., Ber. 56:1338 (1923), sp.
154 °C).
Valmistusmenetelmä 2 5,6,7,8-tetrahydro-2-metyylikinoliinin N-oksidi
Vrt. taulukkoa B (kaavan B-l(b):n muuttaminen B-2:ksi).
1,303 g (8,86 mmoolia) 5,6,7,8-tetrahydro-2-metyylikinoliinia liuotetaan 50 ml:aan kloroformia. Tähän lisätään pisa-roittain 5 min kuluessa 1800 g (8,86 mmoolia) 85-prosenttis-ta m-klooriperbentsoehappoa. Reaktion annetaan tapahtua 2 h ajan. Tämän jälkeen seos kaadetaan 300 ml:aan kloroformia, pestään kahdesti natriumkarbonaatilla, kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, valmistetaan loppuun asti ja saadaan täten tulokseksi 1,254 g yhdistettä, jolla on NMR-piikit (CDCI3, 6) kohdissa 7,00, 2,90, 2,50 ja 1,85.
13 83 51 4
Valmistusmenetelinä 3 5,6,7,8-tetrahydro-2-asetoksimetyyli- kinoliini
Vrt. taulukkoa B (B-2:n muuttaminen B-3:ksi) - — 1,600 g (9,82 mmoolia) N-oksidia valmistusmenetelmästä 2 lisätään 10 ml:aan asetanhydridiä ja liuosta kuumennetaan 100° C:ssa öljyhauteessa. 30 min kuluttua lisätään 200 ml murskat tua jäätä, seosta sekoitetaan noin 10-15 min ja pH säädetään noin arvoon 8 kiinteän natriumbikarbonaatin avulla. Seos uutetaan kahdesti kloroformilla, pestään suolaliuoksella ja valmistetaan loppuun ja saadaan 1,816 g raakatuotetta. Tämä seos erotetaan mtalapainenestekromatografiän (LPLC) avulla käyttäen etyyliasetaatti-Skellysolve B:tä (SSB - kaupallinen seos, jossa on pääasiallisesti N-heksaania), jolloin saadaan 0,628 g otsakkeessa mainittua yhdistettä, jolla on NMR-piikit (CDC13, 6) kohdissa 7,20, 5,20, 2,80, 2,17 ja 1,80.
Valmistusmenetelmä 4 5,6,7,8-tetrahydro-2-hydroksimetyyli- kinoliini :’· : Vrt. taulukkoa B (B-3:n muuttaminen B-4:ksi) .
·'· ; 0,616 g (3,00 mmoolia) asetaattia, joka on valmistettu valmis- tusmenetelmän 3 mukaisesti, 10 ml metanolia ja 0,75 ml (3,27 mmoolia) 25-prosenttista natriummetoksidin liuosta meta-nolissa (4,37 moolia) sekoitetaan 1 h ajan 25°C:ssa, minkä jälkeen se kaadetaan 300 ml:n päälle kloroformia, pestään vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella ja konsentroidaan va-kuumissa, jolloin saadaan 0,559 g ruskehtavaa kiteistä ainetta. Tämä aine käytetään ilman puhdistamista seuraavassa vaiheessa.
Valmistusmenetelmä 5 5,6,7,8-tetrahydro-2-kloorimetyylikinoliini
Vrt. taulukkoa B (B-4:n muuttaminen B-5:ksi).
Noin 3,00 mmoolia alkoholia, joka on valmistettu valmistusmenetelmän 4 mukaan 239 ^,ul (3,10 mmoolia) metaanisulfinyyliklo-ridia, 460 ^,ul (3,30 mmoolia) trietyyliamiinia ja 15 ml metyleenikloridia annetaan reagoida 26 h ajan. Seos laimennetaan 250 ml:11a kloroformia, pestään vedellä, suolaliuoksella, 14 8 3 51 4 ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 0,503 g oranssin väristä viskoosia öljyä. Tätä ainetta käytetään puhdistamatta esimerkissä 1.
Esimerkki 1 2-/(5,6,7,8-tetrahydrokinolin-2-yyli)metyyli/- tio-5-metoksibentsimidatsoli (kaava I: A on metok-si, X on =S, D on kaavan III mukainen substituentti)
Vrt. taulukkoa A (A-l:n ja A-2:n muuttaminen A-3:ksi) 0,508 g (2,80 mmoolia) kloridia valmistusmenetelmästä 5, 0,540 g (3,00 mmoolia) 5-metoksi-2-merkaptobentsimidatsolia liuotetaan 18 mitään 95-prosenttista etanolia, johon on lisätty 0,60 ml 10 N natriumhydroksidia. Lämmitetään noin 1 h 70° Ctssa öljyhauteessa ja valmistetaan aine loppuun ja erotetaan käyttäen LPLC-kromatografiaa etyyliasetaatti-SSB-seoksen kanssa (2:1) eluointiaineena ja otetaan talteen 20 ml:n fraktioita. Fraktiot 16-22 sisälsivät 0,862 g otsakkeen vhöistet-: tä öljyn muodossa, öljyllä on NMR-piikit (CDC13, 6) kohdissa 7,30, 4,30, 3,85, 3,05, 2,70 ja 1,85.
Esimerkki 2 2-/_ ( 5,6,7,8-tetrahydrokinolin-2-yyli) -metyyl±7 - sulfinyyli-5-metoksibentsimidatsoli (kaava I: A on metoksi, X on =SO, D on kaavan III mukainen substituentti)
Vrt. taulukkoa A (A-3:n muuttaminen A-4:ksi).
0,862 g (2,65 mmoolia) sulfidia esimerkistä 1, 30 ml kloroformia, 0,229 g (2,73 mmoolia) natriumbikarbonaattia ja 0,554 g (2,73 mmoolia) 85-prosenttista m-klooriperbentsoehappoa annetaan reagoida lämpötilassa 0-5°C. Aine valmistetaan loppuun asti kuten esimerkissä 1 ja erotetaan LPLC:n avulla käyttäen etyyliasetaatti-metanolia (1800:40 tilavuussuhteessa) ja kerätään 20 ml fraktioita. Fraktiot 16-28 antavat 0,571 g otsakkeen yhdistettä, lähes valkeata tai harmahtavaa kiinteää ainetta, jonka sulamispiste on noin 72°C ja jolla on NMR-piikit (CDCl^, 6) kohdissa 7,10, 4,80, 3,80, 2,75 ja 1,75.
is 83514
Valmistusmenetelmä 6 N-asetyylifenetyyliamiini Vrt. taulukkoa D (D-l:n muuttaminenD -2:ksi) 121,18 g fenetyyliamiinia liuotetaan 4 50 ml saan tölueenia 2 litran kolraikaulakolvissa. 102,09 g (95 ml) asetanhydridiä lisätään pisaroittain puolen tunnin kuluessa, jolloin lämpötila nousee 110°C:een. Kun lisäys on valmis, pidetään reak-tioliuoksen lämpötila noin 95°C:ssa. Liuotin poistetaan vakuu-missa ja jäljelle jäävä öljy tislataan korkeavakuumissa (kp. 160-165°C/1 mm), jolloin saadaan 156,6 g valkeata kiteistä ainetta. Aineella on NMR-piikit (CDCl^, <$) kohdissa 7,3 5, 3,45, 2,80 ja 1,90.
Valmistusmenetelmä 7 3,4-dihydro-l-metyyli-isokinoliini
Vrt. taulukkoa D (D-2:n muuttaminen D -3 :ksi) .
550-555 g polyfosforihappoa pantiin yhden litran kolmikaula-kolviin, johon oli kiinnitetty lämpömittari, mekaaninen sekoittaja ja typpikaasun tulojohto. 65 g (0,40 moolia) amidia, . joka oli valmistettu valmistusmenetelmän 6 mukaan, lisättiin • useissa erissä. Lämpötila nousee noin 225-230°C:een tämän lisäyksen aikana. Kun lisääminen on tapahtunut, reaktiolämpö- tila pidetään 180-185°C:ssa 2 h ajan. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä yli yön. Sen jälkeen seos lämmitetään ja kaadetaan 1,5 litran päälle jäävettä, uutetaan eetterillä, neutraloidaan kaliumhydroksidilla. Seos uutetaan dietyylieetterillä ja kuivataan natriumsulfaatin avulla, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 33,35 g raakatuotetta, joka .··· tislataan (kp. 65-68°/l atm.), jolloin saadaan 24,02 g otsak- _·.· keen yhdistettä. Aineella on NMR-piikit (CDCl-j, δ) kohdissa 7,35, 3,75, 2,80 ja 2,35.
Valmistusmenetelmä 8 1-metyyli-isokinoliini : Vrt. taulukkoa d (p-3:n muuttaminen D-4:ksi) 20,00 g (0,138 moolia) 3,4-dihydro-2-metyyli-isokinoliinia valmistusmenetelmästä 7, 190 ml o-ksyleeniä ja 2,4 g 10-pro-senttista palladium-hiiltä katalysaattorina kuumennetaan 16 8351 4 150°C:een pyöreäpohjaisessa kolvissa, johon on asetettu kondensaattori ja magneettinen sekoittajatanko. Seoksen annetaan olla hämmennettynä 2 h, jäähdytetään huoneenlämpöön, suodatetaan ja kiinteä suodatuspaakku pestään /3 0-50 ml:11a bentseeniä. Ksyleeni poistetaan 60°C:ssa vakuumissa ja tuloksena oleva keltainen neste tislataan (kp. 75-77°C, 1 atm.), jolloin tulokseksi saadaan 10,086 g väritöntä nestettä, jolla on karakteristiset NMR-piikit (CDCl·^, δ) kohdissa 2,90 ja 2,40. NMR-analyysi tästä aineesta ilmoittaa, että se on 2:l-seos 1-metyyli-isokinoliinia ja 5,6,7,8-tetrahvdro-1-metyyli-isokinoliinia.
Valmistusmenetelmä 9 5,6,7,8-tetrahvdro-l-metyyli-isokino- liini
Vrt. taulukkoa D (D-4:n muuttaminen D-5:ksi) 6,60 g seosta valmistusmenetelmästä 8, 30 ml 12 N kloorivetv- happoa ja 0,800 g platinaoksidikatalysaattoria pannaan Parr- 2 laitteeseen vetykaasuun, paine 3,5 kp/cm . Noin 4 h kuluttua pelkistäminen lopetetaan ja aine valmistetaan loppuun asti kuten edellä on esitetty ja saadaan otsakkeen yhdistettä kvantitatiivinen tuotos, ja yhdisteellä on NMR-piikit (CDCl^/ δ) kohdissa 8,25, 6,85, 2,60, 2,40 ja 1,80.
Valmistusmenetelmä 10 5,6,7,8-tetrahydroisokinoliini
Vrt. taulukkoa C (C-l:n muuttaminen C-2:ksi).
4,335 g isokinoliinia, 30 ml 12 N kloorivetvhappoa ja 0,800 g : platinaoksidikatalysaattoria pannaan Parr-laitteeseen 3,5 '; 2 kp/cm vetypaineessa. Reaktion annetaan jatkua noin 17 h, minkä jälkeen aine valmistetaan kuten on selostettu edellä ja saadaan tulokseksi 3,916 g keltaista nestettä, jonka NMR-^ piikit ovat (CDCl^/ δ) kohdissa 8,40, 8,35, 7,00, 2,70 ja 1,80.
Valmistusmenetelmä 11 5,6,7,8-tetrahydro-l-metyyli-isokino- liini (C-2-yhdisteen metyloiminen) 2,155 g (16,20 mmoolia) 5,6,7,8-tetrahvdroisokinoliinia, 20 ml 17 8351 4 dietyylieetteriä ja 13 ml (19,50 mmoolia) 1,5-molaarista liuosta, jossa on metyylilitiumlitiumbromidikompleksia dietyy-lieetterissä, annetaan reagoida noin 16 h ajan 45°C:ssa. Me-tyylilitiumin ylimäärä hävitetään lisäämällä varovaisesti vettä ja raaka tuote saadaan uuttamalla kloroformilla. Kloroformi poistetaan vakuumissa ja saadaan raaka tuote, joka puhdistetaan LPLC:n avulla (metyleenikloridi-asetoni, 4:1), ja saadaan 1,00 g yhdistettä. Yhdisteen NMR-piikit ovat (CDCl^/ 6) kohdissa 8,25, 6,85, 2,65, 2,5 ja 1,80.
Valmistusmenetelmä 12 5,6,7,8-tetrahydro-l-metyyli-isokino- liinin N-oksidi
Vrt. taulukkoa B (B-l(a):n muuttaminen B-2:ksi).
2,381 g 1-metyylitetrahydroisokinoliinia, joka on valmistettu kuten on selostettu valmistusmenetelmän 11 yhteydessä, 12 ml etikkahappoa ja 3 ml 30-prosenttista vetyperoksidin liuosta, pannaan reagoimaan noin 6 h ajaksi, minkä jälkeen lisätään vielä 1 ml 30-prosenttista vetyperoksidia. Vielä 30 ml 30-.. . prosenttista vetyperoksidia lisätään 14 h myöhemmin ja reak- ‘ ; tio pysäytetään 2 h tämän jälkeen. Seos laimennetaan jäämurs- kalla, vedellä, pH säädetään arvoon noin 9-10 kaliumhydrok-'· sidin avulla ja liuos uutetaan kloroformin kanssa, pestään suolaliuoksen avulla, valmistetaan loppuun ja saadaan 2,374 g raakaa tuotetta. Lopullista yhdistettä (1,00 g, sp. 80-83°C) saadaan hiertämällä heksaanin kanssa ja erottamalla suodattamalla liukenematon N-oksidiyhdiste reagoimattomasta lähtöaineesta .
Valmistusmenetelmä 13 5,6,7,8-tetrahydro-l-asetoksimetyyli- • · isokinoliini
Vrt. taulukkoa B (B-2:n muuttaminen B-3:ksi).
: 0,499 g N-oksidia, joka on valmistettu valmistusmenetelmän 12 ____ mukaisesti ja 4,0 ml asetanhydridiä kuumennetaan 100°C:ssa 30 min ajan ja 140°C:ssa 10 min ajan. Seos jäähdytetään, lisätään murskattua jäätä ja seos neutraloidaan kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla pH-arvoon noin 8. Liuos uutetaan kah- 'e 8351 4 desti kloroformilla, pestään suolaliuoksella ja valmistetaan loppuun asti, ja tulokseksi saadaan tummanruskeata viskoosia öljyä. Tämä raaka tuote kromatografoidaan käyttäen LPLC:tä seoksella metyleenikloridi-asetoni 7:1 ja saadaan 0,3000 g otsakkeen yhdistettä, jolla on NMR-piikit (CDCl^/ <5) kohdissa 5,30 ja 2,20.
Valmistusmenetelmä 14 5,6,7,8-tetrahydro-l-hydroksimetyyli- isokinoliini
Vrt. taulukkoa B (B-3:n muuttaminen B-4:ksi) 0,419 g (2,04 mmoolia) asetaattia valmistusmenetelmästä 13 liuotetaan 8 mitään metanolia ja käsitellään 0,48 ml:n kanssa 25-prosenttista natriummetoksidia metanolissa. Seosta sekoitetaan 25°C:ssa 30 min ajan ja laimennetaan sitten 250 ml :11a kloroformia, pestään 75 ml :11a vettä, kuivataan ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan tulokseksi 0,286 g kiinteää ainetta. Tämä aine kromatografoidaan LPLC:n avulla käyttäen 100-prosenttista etyyliasetaattia eluointiaineena ja kerätään 15 ml:n fraktioita. Fraktiot 8-15 antoivat 0,16 g otsakkeen yhdistettä, joka on valkeata kiteistä ainetta. Tällä kiteisel-lä aineella on NMR-piikit (CDCl^r <5) kohdissa 8,30, 7,00, 4,60, 2,80, 2,50 ja 1,80.
Valmistusmenetelmä 15 5,6,7,8-tetrahydro-l-kloorimetyyli- isokinoliini
Vrt. taulukkoa B (B-4:n muuttaminen B-5:ksi) 0,106 g (0,65 mmoolia) alkoholia valmistusmenetelmästä 14, 58 /Ui (0,75 mmoolia) metaanisulfonyylikloridia, 111 ^,ul (0,80 mmoolia) trietyyliamiinia ja 4 ml metyleenikloridia pannaan reagoimaan noin 41 h ajaksi 25°C:ssa, minkä jälkeen seos laimennetaan 250 ml:11a kloroformia ja uutetaan vedellä, :- kloroformilla ja suolaliuoksella, kuivataan ja konsentroi daan vakuumissa, ja saadaan 0,106 g ainetta, jota käytetään esimerkissä 3 ilman lisäpuhdistamista.
19 8351 4
Esimerkki 3 2-/(5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-yyli) -metyyli./- tio-5-metoksibentsimidatsoli (kaava I: A on metoksi, X on =S, D on kaavan II mukainen substituentti)
Vrt. taulukkoa A (A-l:n ja A-2:n muuttaminen A-3:ksi) 0,135 g (0,75 mmoolia) 5-metoksi-2-merkaptobentsimidatsolia (valmistusmenetelmä 21), 0,65 mmoolia kloridia valmistusmenetelmästä 15, 5 ml 95-prosenttista etanolia, 150 ^,ul (1,50 mmoolia) 10 N natriumhydroksidia pannaan reagoimaan 70°C:ssa noin 1 h ajan. Seos laimennetaan sitten 200 ml:11a kloroformia, pestään 0,5 N natriumhydroksidilla, uutetaan kloroformilla, pestään 1 N natriumhydroksidilla, kyllästetyllä suolaliuoksella, kloroformiuute kuivataan sitten natriumsulfaatin avulla, konsentroidaan vakuumissa ja saadaan 0,228 g otsakkeen yhdistettä, öljyä, joka kiteytyy 0-5°C:ssa ja jonka NMR-piikit (CDCl^/ ö) ovat kohdissa 4,40, 3,80, 2,70 ja 1,75.
*;·: Esimerkki 4 2-/( 5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-yyli)-rcetyy- li./-sulfinyyli-5-metoksibentsimidatsoli (kaava I: A on metoksi, X on =SO, D on kaavan II mukainen substituentti)
Vrt. taulukkoa A (A-3:n muuttaminen A-4:ksi).
' ' Noin 0,228 g (0,65 mmoolia) sulfidia esimerkistä 3, 7 ml klo roformia, 55 mg (0,65 mmoolia) natriumbikarbonaattia ja 0,122 g (0,60 mmoolia) 85-prosenttista m-klooriperbentsoehap-poa pannaan reagoimaan kuten on selostettu esimerkissä 2 ja saadaan 0,312 g öljyä. Tämä aine kromatografoidaan LPLC:n avulla käyttäen etyyliasetaatti-metanolia (1800:60 tilavuus-suhteessa) ja kerätään 25 ml:n fraktioita. Fraktiot 16-27 antavat 0,155 g otsakkeen yhdistettä harmaana, lähes valkeana kiinteänä aineena, sp. 134-135°C. Erittäin erottelukykyinen massaspektri: laskettu C18HigN302S:lle: 341.1198,-saatu : 341.1188 .
20 8351 4
Valmistusmenetelmä 16 5-metoksi-2-merkaptobentsimidatsoli Vrt. taulukkoa E (E-l:n muuttaminen E-2:ksi).
Magneettisesti sekoitettavaan liuokseen, jossa on 4-metoksi-o-fenyleenidiamiinihydrokloridia (20,0 g, 0,115 moolia) 400 ml:ssa etanoli-vesiliuosta (4:1), lisätään 2 mooliekvi-valenttia 85-prosenttista kaliumhydroksidiliuosta ja 20 ml hiilidisulfidia. Astian sisältöä lämmitetään 75-80°C:ssa öljyhauteessa 2,5 h ajan ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännöksenä olevaan paksuun lietteeseen lisätään 200 ml vettä, sisältöä kuumennetaan kiehumispisteeseen saakka ja lisätään 95 % etanolia kunnes saadaan läpinäkyvää liuosta. Liuos suodatetaan, suodoksen annetaan seisoa 25°C:ssa ja tuloksena olevat kiteet kerätään, pestään vesi-etanolilla. Kuivataan vakuumissa ja saadaan 11,0 g otsakkeen yhdisteen kiteitä, sp. 253-254,2°C. Emäliuos konsentroidaan ja pii-dioksidikromatografia (280 g, asetoni-metyleenikloridi, 1:6) antaa vielä 3,9 g yhdistettä (kaikkiaan 14,9 g, 72 %:n tuotos).
Esimerkki 5 2-[(5,6,7,8-tetrahydrokinolin-2-yyli)metyyli]-sulfinyylibentsimidatsoli (kaava I: A on vety, X on =SO, D on kaavan III mukainen substituent-ti)
Vrt. taulukkoa A, kaavio 2.
2-(litiummetyylisulfinyyli)-bentsimidatsolia (0,1 moolia) liuotetaan 150 ml:aan bentseeniä ja lisätään 0,1 moolia 1-kloori-5,6,7,8-tetrahydroisokinoliinia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 h. Litiumkloridi suodatetaan pois ja liuos konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kiteytetään eetteristä ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista, asetonista tai etyyliasetaatin ja asetonin liuotinseoksesta.
2i 8351 4
Kaavat "00—
H
a
II
OO
Taulukko A Reaktiokaavio 1
A N
-SH -h Xi-CH2-D ->
H
A-l A-2
XX >-—*- —> "OC y^s'cH2'D
H H
A-3 A-4 22 8351 4
Kaavio 2 Αγ^\ Ϊ | V—S-CH2-M —}— Cl-D -> A-4
^ N H
A-5 A-6
Taulukko B
CH3 \ B-l(a) -> Y^CH20-C-CH3 0 B-2 B-3 00"“' B-l(b)
K K
Λ -> li
^ ch2-oh ) CH2-X
B-4 B-5 (A-2) 23 8351 4
Taulukko C
^Np^X^(CH3) rYV(CH3) (CH3) (ch3) C-l C-2
Taulukko D
CPH2 —> QO" “> c /1 ch3 o D-l D-2 > CjCp1 ' ch3 ch3 D-3 D-4
Op ch3 D-5 24 83 51 4
Taulukko E
A . ^ NH2 «4 XX xX”
H
E-l E-2

Claims (2)

  1. 25 8351 4 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 2-[(tetrahydrokinolin- 2-yyli tai tetrahydroisokinolin-l-yyli)metyyli]tiobentsimi-datsolijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I A N λ I )-x-ch2-d I N / H jossa X on (a) =S, tai (b) =S0; A on (a) vety, tai (b) -0Rlf jossa on Ci-C4-alkyyli; D on kaavan II tai III mukainen bisyklinen substituentti X joo II III tunnettu siitä, että (A) annetaan yhdisteen, jonka kaava on A-l XX X" N H reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on A-2 26 8351 4 XX-CH2-D A-2 joissa on -OSO2CH3 tai -Cl ja kaikki muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on A-3 ^-S-CH2-D A-3 H ja mahdollisesti hapetetaan tämä yhdiste, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on A-4 A N O "QT y-icH2.D H tai (B) annetaan yhdisteen, jonka kaava on A-5 A N O ^-S-CH2-M A-5 H jossa symboli M merkitsee natriumia, kaliumia tai litiumia ja A tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on A-6 Cl-D A-6 jossa D tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on A-4 27 8351 4 A N O yy \>-;-c„2-d ^ N H
  2. 1. Förfarande för framställning av ett farmakologiskt aktivt 2-[(tetrahydrokinolin-2-yl eller tetrahydroisokino-lin-l-yl)metyl]tiobensimidazolderivat med formeln I A N ^ ^ | ^-x-ch2-d I H väri X är (a) =S, eller (b) =S0; A är (a) väte, eller (b) -ORi, väri R^ är C^-C^alkyl; D är en bicyklisk substituent med formeln II eller III % JOO ii m kännetecknat av att (A) en förening med formeln A-l 28 8351 4 XX V" v N H omsättes med en förening med formeln A-2 Xi-CH^D A-2 väri Xj är -OSO2CH3 eller -Cl och alla övriga symboler har ovan angiven betydelse, för erhällande av en förening med formeln A-3 A N -S-CH2-D A-3 H och möjligen oxideras denna förening för erhällande av en förening med formeln A-4 A N 0 ^ | ^-S-CH2-D A-4 N / H eller (B) en förening med formeln A-5 A NO YV ^-S-CH2-M A-5 H väri symbolen M betecknar natrium, kalium eller litium och A har ovan angiven betydelse, omsättes med en förening med formeln A-6 Cl-D A-6 29 8351 4 väri D har ovan angiven betydelse, för erhällande av en förening med formeln A-4 A NO ^ | ^-s-ch2-d a-4 H
FI842631A 1983-07-01 1984-06-29 Foerfarande foer framstaellning av farma- kologiskt aktiva 2-/(tetrahydrokinolin-2-yl eller tetrahydroisokinolin -1-yl) metyl/tiobensimidazolderivat. FI83514C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51046883A 1983-07-01 1983-07-01
US51046883 1983-07-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI842631A0 FI842631A0 (fi) 1984-06-29
FI842631A7 FI842631A7 (fi) 1985-01-02
FI83514B FI83514B (fi) 1991-04-15
FI83514C true FI83514C (fi) 1991-07-25

Family

ID=24030850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI842631A FI83514C (fi) 1983-07-01 1984-06-29 Foerfarande foer framstaellning av farma- kologiskt aktiva 2-/(tetrahydrokinolin-2-yl eller tetrahydroisokinolin -1-yl) metyl/tiobensimidazolderivat.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0130729A3 (fi)
JP (1) JPS6036483A (fi)
KR (1) KR890000881B1 (fi)
AU (1) AU573744B2 (fi)
CA (1) CA1259070A (fi)
DK (1) DK321884A (fi)
ES (1) ES533853A0 (fi)
FI (1) FI83514C (fi)
GR (1) GR81445B (fi)
IL (1) IL72159A (fi)
MX (1) MX161283A (fi)
NO (1) NO164472C (fi)
NZ (1) NZ208553A (fi)
PH (1) PH20625A (fi)
ZA (1) ZA844953B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3585252D1 (de) 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
DK585485A (da) * 1984-12-18 1986-08-08 Utsuka Pharm Co Ltd Tetrahydroquinolinderivat, imidazopyridinderivat, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat med mindst en saadan forbindelse
EP0204215B1 (en) 1985-05-24 1993-08-11 G.D. Searle & Co. 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines
US5869513A (en) * 1985-05-24 1999-02-09 G. D. Searle & Co. 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines
US4851419A (en) * 1985-10-16 1989-07-25 Fisons Plc Certain 2-pyridinyl-phenylsulfinyl-benzoxazoles, the corresponding benzothiazoles or benzimidazoles having anti-inflammatory or gastric acid secretion inhibition activity
ES2038612T3 (es) * 1986-03-28 1993-08-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Compuestos de hidroquinolina, composiciones que los contienen y procedimientos para prepararlas.
ATE56717T1 (de) * 1986-07-01 1990-10-15 Shionogi & Co Substituierte isoquinolinderivate und antiulcusmittel.
US4772619A (en) * 1986-07-17 1988-09-20 G. D. Searle & Co. [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines
US4687775A (en) * 1986-07-17 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles
US4721718A (en) * 1986-08-18 1988-01-26 G. D. Searle & Co. 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers
JPS6452782A (en) * 1987-05-19 1989-02-28 Shionogi & Co Thienopyridine derivative and antiulcer agent
US4839365A (en) * 1987-05-19 1989-06-13 Shinogi & Co., Ltd. Thienopyridine derivatives useful in treating gastric ulcers
US5945425A (en) * 1994-04-29 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Method of using (H+ /K+)ATPase inhibitors as antiviral agents
WO1997000875A1 (en) * 1995-06-21 1997-01-09 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzimidazole derivatives containing fused pyridine
PT1308159E (pt) * 1995-09-21 2005-02-28 Pharma Pass Ii Llc Composicao farmaceutica contendo um omeprazole labil a acidos e processo para a sua preparacao
RU2217424C2 (ru) * 2001-12-14 2003-11-27 Федеральное государственное унитарное предприятие Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" Способ получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
ZA825106B (en) * 1981-08-13 1983-04-27 Haessle Ab Novel pharmaceutical compositions
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL72159A (en) 1987-12-31
JPS6036483A (ja) 1985-02-25
AU2999684A (en) 1985-01-03
MX161283A (es) 1990-08-28
ES8601914A1 (es) 1985-12-01
FI842631A7 (fi) 1985-01-02
GR81445B (fi) 1984-12-11
NZ208553A (en) 1987-07-31
ZA844953B (en) 1985-02-27
NO842645L (no) 1985-01-02
NO164472C (no) 1990-10-10
KR890000881B1 (ko) 1989-04-12
KR850001201A (ko) 1985-03-16
NO164472B (no) 1990-07-02
ES533853A0 (es) 1985-12-01
AU573744B2 (en) 1988-06-23
EP0130729A2 (en) 1985-01-09
PH20625A (en) 1987-03-06
FI83514B (fi) 1991-04-15
FI842631A0 (fi) 1984-06-29
EP0130729A3 (en) 1986-08-06
IL72159A0 (en) 1984-10-31
DK321884D0 (da) 1984-06-29
DK321884A (da) 1985-01-02
CA1259070A (en) 1989-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83514C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farma- kologiskt aktiva 2-/(tetrahydrokinolin-2-yl eller tetrahydroisokinolin -1-yl) metyl/tiobensimidazolderivat.
US4686230A (en) Picoline derivative useful as gastric acid secretion inhibitors
EP0150586B1 (en) 2-(pyridylmethylthio)benzimidazoles and 2-(pyridylmethylsulfinyl)benzimidazoles
US4555518A (en) Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors
KR920002128B1 (ko) 피리딘 유도체의 제조방법
IE58117B1 (en) Dialkoxypyridines, process for their preparation, their use and medicaments containing them
US4520025A (en) Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
HU187521B (en) Process for producing new substituted benzimidazoles
EP0175464B1 (en) Benzimidazole derivatives and their production
US4560693A (en) [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles
EP0283504A1 (en) Compounds
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
US4497810A (en) Thiatriazine dioxides as gastric anti-secretory agents
EP0481764A1 (en) Pyridine derivatives, their production and use
US5294629A (en) Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
US5077407A (en) Substituted 2-[monoannelated (3,4-,4,5-, and 5,6-) pyridylalkylenesulfinyl]benzimidazoles
EP0287971B1 (en) Benzimidazole derivatives and process for their preparations
EP0370436A2 (en) Novel benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
KR100487029B1 (ko) 신규화합물
KR910004172B1 (ko) 신규한 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: THE UPJOHN COMPANY