KR890000881B1 - 치환 2-[모노환(3,4-4,5-및 5,6-) 피리딜알킬렌설피닐]-벤즈이미다졸 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

치환 2-[모노환(3,4-4,5-및 5,6-) 피리딜알킬렌설피닐]-벤즈이미다졸
본 발명은 신규 화합물에 관한 것이며 좀더 상세히는 본 발명은 위액 분비억제 및 세포보호제로서 유용한 신규한 2-[모노환(3,4-4,5-및 5,6)피리딜알킬렌설피닐]-벤즈이미다졸류 및 그의 제조에 관한 것이다.
위장관 염증질환은 염증 특히 부종존재에 의한 염증 특징적인 염증세포(예,백혈구, 조직구 및 대식세포) 및 몇몇 경우 표면상피의 괴사 및 궤양을 특징으로 한다. 이들 염증질환은 위장관 표면을 공격하여 염증질환 반응을 생성시키는 것으로 알려진 위장관내 존재하는 여러 광범위한 작용인자에 의해 야기되는 것으로 알려져 있다. 이런 작용인자에는 미생물(바이러스 및 진균), 세균독소, 특정 약제(항생제 및 항염 스테로이드제)및 화학약품(담즙산염, 독성 가정용 화학약품)이 포함된다. 위산 그 자체 또한 위벽을 공격하여 염증상태를 일으킬 수 있다.
몇몇 위장관 질환 특히 위질환을 예방하거나 처리하는 방법중 하나는 위산분비를 억제하는 것이다. 위점막 벽이 손상되는 경우 위산분비가 상피세포의 부식을 야기할 수 있어 결과 염증과 궤양을 생기게 한다. 이런 위산에 의해 야기된 나쁜 작용은 위산분비를 억제하는데 효과적인 약제를 투여함으로써 억제할 수 있다.
위산분비를 억제하는데 효과적인 이런 약제중 한 부류는 위산분비 억제성 프로스타그란딘이다. 이런 물질들은 위산분비를 억제함으로써 그 결과 위궤양과 십이지장궤양을 치료하고 보호하는데 효과적인 것으로 알려져 있다. 참고문헌으로는 예컨대 미국 특허 3,903,297(Robert, ″Method of Jreatment and Prophylaxis of Gastric Hypersecretion and Gastric Duodenal Ulcers Using Prostaglandin Analogs″) 및 문헌(Robert, ″Antisecretory Property of Prostaglandins, ″prostaglandin Symposium of the Worcester Foundation for Experimental Biology 16-17 October 1967, Interscience, New York, page 47(1978) 이 있다.
또 다른 중요한 분비억제제 부류는 메티아미드 및 가장 중요하게는 시메티딘, N-시아노-N'-메틸-N″[2-[[(5메딜-1H-이미다졸-4-일)메틸]티오]에틸]구아니딘을 포함한 히스타민 H2수용기 길항제이다.
참고문헌 : Merck Index, 9th Edition, Appendix, Page App-1(1976) 및 PDR 36th Edition, 1812-1814(1982).
이런 위장관 질환을 치료하는 또 다른 방법은 세포 보호를 통한 것이다. 몇몇 약제들이 위장관에 대해 세포 보호작용을 발휘하는데 유용한 것으로 알려져 왔다. 이런 세포 보호 효과는 이런 화합물이 비외상성 비종양성 위장관 염증질환은 억제하거나 치료하는 능력으로 나타났다. 프로스다그란딘의 이런 세포 보호 효과에 관한 문헌은 1978.4.11 특허된 미국특허 번호 4,083,998(Robert,″Treament of Inflammatory Diseases of the Mammalian Large Intestine with Cytoprotective Prostaglandins″), 1978.3.28 특허된 미국 특허 번호 4,081,553(Robert, Cytoprotective Prostaglandins for Use in Intestinal Disease 및 1978.6.27 특허된 미국 특허 번호 4,097,603(Robert,″Gastric Cytoprotection with Non-Antisecretory Doses of Prostaglandins″),)이다. 위세포 보호 특성은 위산분비 억제 효과와는 무관한 약리적 특성이다. (참고문헌, Robert, U.S.Pat. No. 4,097,603,″Gastric Cytoprotection with Non-Antisecretory Doses of Prostaglandinns″, Robert, ″Cytoprotection by Prostuglandins.″ Gastroenterology 77 : 761-767(1979), Robert, ″Current History of Cytoprotection, ″Prostaglandins 21 (supp) : 89(1981), and Robert, et al., ″Cytoprotection by Prostaglandins in Rats,″ Gastroenterology, 77 : 433-443(1979).
따라서 위산 분비 억제 화합물은 세포 보호제가 아닐 수 있으며 세포 보호제 역시 위산분비 억제 화합물이 아닐 수 있다.
종래 기술에 대해 살펴보면, 미국특허, 4,045,563에는 위산분비 억제 효과를 가진 몇몇 치환 2-피리딜-알킬렌설피닐-벤즈아미다졸이 공지되어 있다. 미국 특허 4,255,431에는 위산분비 억제에 유용한 몇몇 2-(2-벤즈아미다졸릴)-피리딘이 공지되어 있다. 마지막으로 미국 특허 4,359,465에서 몇몇 헤테로사클릴알킬설피닐 벤즈이미다졸을 세포 보호제로 사용하는 것이 공지되어 있다.
본 발명은 특히 하기 구조식(I)의 화합물을 제공한다.
Figure kpo00001
구조식(I)에서 X는 (a)=S 또는 (b)=SO이며 ; A와 B는 동일 또는 상이한 것으로, (a)수소 (b) -OR1(c) COR1(d) -CO2R1또는 (e) -CO2M이며 ; R1은 C1-C4알킬이며, M은 약리적으로 허용되는 양이온이며, D는 구조식(II),(III) 또는 (IV)의 비사이클 치환분이며, V은 (a)=O (b)=S 또는 (c)=CH2이며 n은 0또는 1이다.
각종 탄화수소 함유기의 탄소원자수는 기중 탄소원자의 최소치와 최대치를 나타내는 접두사로 표시되며, 즉 접두사(Ci-Cj)는 탄소원자를 정수 ″i″개 부터 정수 ″j″개 까지 포함하는 것으로 따라서 (C1-C4)알킬은 탄소원자 1-4개의 알킬로 메틸, 에틸, 프로틸, 부틸 및 그 이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 약리적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. 이들 염은 A와 B중 적어도 하나가 CO2M일때 형성된다. (여기서 M은 제약상 허용되는 양이온이다). 이런 양이온에는 제약상 허용되는 금속 양이온, 암모늄, 아민양이온 또는 4급 암모늄 양이온이 포함된다.
특히 바람직한 금속 양이온은 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨 같은 알칼리 금속이나 마그네슘, 칼슘 같은 알칼리 토금속으로부터 유도된 것들이나 예컨대 알루미늄, 아연, 철과 같은 다른 금속의 양이온도 본 발명의 범주에 포함된다.
약리적으로 허용되는 아민 양이온의 1급, 2급 또는 3급 아민으로부터 유도된 것들이다. 적당한 아민은 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민,디부틸아민,트리이소프로필아민,N-메틸헥실아민, 데실아민, 도데실아민, 알릴아민, 크로틸아민,사이클로펜틸아민, 디사이클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민,
Figure kpo00002
-페닐에틸아민,
Figure kpo00003
-페닐에틸아민, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민 및 탄소원자 18개 끼리 함유하는 유사지방족, 고리지방족, 방향지방족 아민과 예컨데 피페레딘, 모르폴린, 피롤리딘,피페라진 같은 헤테로고리아민 및 예컨대,
1-메틸피페리딘 2-아미노-2-메틸-1-프로판올
4-에틸모르폴린 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄
1-이소프로필피롤리딘 N-페닐에탄올아민
2-메틸 피롤리딘 N-(P-t 아밀페닐) 디에탄올아민
1,4-디메틸피페라진 갈락타민
2-메틸피페리딘과 같은 저급알킬 유도체 및 예컨대N-메틸 글리카민
모노-,디-및 트리에탄올아민 N-메틸 글루코사민
에틸디에탄올아민 에페드린
N-부틸 에탄올아민 페닐에프린
2-아미노-1-부탄올 에피네프린
2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올
프로카인 같은 수용성 또는 친수성기를 함유하는 아민 등이다. 또 다른 유용한 아민염은 예컨대 라이신 및 알기닌 같은 염기성 아미노산이다.
약리적으로 허용되는 4급 암모늄 양이온으로 적합한 것은 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 벤질트리메틸암모늄, 페닐트리에틸암모늄 같은 것들이다.
본 발명의 화합물들은 CA 넘버링 시스템을 사용하여 명명하기로 한다(참조 Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts during the Ninth Collective Period(1972-1976), a reprint of section IV from the Volume 76 Index Guide.)
본 발명의 화합물들은 위산분비 억제 활성을 나타내는 하나나 또는 그 이상의 표준 실험실 시험법으로 검사했다. 따라서 본 발명의 화합물은 가스트릭(H+-K+)APT 분해효소가 풍부한 단리된 돼지 위막에 의한 K+-의존성 APT 가수분해를 억제하는 억제제로서 효과가 있는 것으로 나타났다. 이 시스템에선 2-[(6-아자크로만-5-일)메틸]설피닐-5-메톡시 벤즈이미다졸(실시예 6)이 ED50치 1×10-5몰로서 가장 효과가 있는 것으로 나타났다. 쥐에서 (H+-K+) -분해효소의 불활성화를 알아본 생체내 시험에서 2-[(6-아자크로만-5-일)메틸]설피닐-5-메톡시벤즈이미다졸(실시예 6)이 가장 효과적인 것으로 나타났으며 피하 투여시 ED50은 1mg/kg이었다. 또한 이들 화합물들은 피하 또는 십이지장내로 투여시 모두 쥐에서 위산분비 억제로서 활성이 있는 것으로 나타났다. 이들 시험에서 2-[(6-아자크로만-5-일)메틸]설피닐-5-메톡시벤즈이미다졸(실시예 6)이 가장 효과적인 것으로 나타났으며 쥐 위산분비 억제 검정시험에서 십이지장내로 투여시 ED50치는 0.7mg/kg이었다. 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메틸]-설피닐-5-메톡시벤즈이미다졸(실시예 4)는 피하투여시 ED50치가 1.8mg/kg이었다. 본 발명의 화합물들은 단리된 토끼의 위액 분비샘에서 위산분비 억제제로서 활성이 나타났다. 이 시스템에선 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메틸]설피닐-5-메톡시벤즈이미다졸(실시예 4)가 가장 효과가 있는 것으로 나타났으며 ED508×10-7몰이었다.
본 발명의 화합물중 몇몇은 비경구 투여시(예 : 피하) 그들의 긴 작용기간 때문에 바람직하다. 따라서 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일 메틸)벤즈 이미다졸과 2-[(5-티아-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일메틸)-설피닐]벤즈 이미다졸은 10mg/kg을 피하투여 했을 때 반감기 각기 4일, 2일로 쥐의 가스트릭(H++K+)APT 분해효소 활성을 억제했다.
일반적으로 본 발명의 바람직한 화합들은 A와 B가 수소이며 X가 =SO이며 D가 구조식(II)의 비사이클로 치환분인 구조식(I)의 화합물이다.
본 발명의 모든 화합물들은 위산분비 억제제로서 유용하다.
본 발명의 화합물들은 위산분비 억제 목적으로 경구, 비경구(예 : 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내) 직장내 또는 질내에 환제, 캅셀제, 액제, 현탁제, 좌제 또는 부우지 형태로 투여된다.
본 발명의 화합물들은 제약분야에 공지된 방법으로 이들 약제조성물로 제재화 된다.
보통의 숙련된 의사들은 앞서 언급한 위산에 의해 야기된 작용들을 특징으로 하는 위장관 질환으로 고생하는 환자를 쉽게 판별할 수 있다. 이런 상태는 본 발명의 화합물들을 사용하여 치료한다.
본 발명의 화합물의 용량은 보통 약 0.01㎍/kg-250mg/kg 바람직하게는 약 0.1-100mg/kg이다.본 발명의 화합물의 용도선택 투여 경로 및 투여 횟수는 사용되는 특정화합물 및 환자의 체중, 나이, 위장관 질환에 따라 결정된다. 이런 결정은 이 분야에 숙련된 의사에 의해 쉽게 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 세포 보호 활성도 갖고 있다. 이런 목적으로 사용될 경우 이들은 예컨대 미국특허 4,359,465(특히 그의 cols 7 및 8)에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다. 이런 목적에 사용되는 용량은 일반적으로 위산분비 억제용으로 사용될 때 보다 적다.
본 발명의 화합물들은 챠트 A-H에 표시된 방법에 따라 제조된다. 챠트 A,B,V 및 D에서 n은 상기 언급한 바와 같으며 X는 -OSO2CH3또는 -Cl이다.
챠트 A는 본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 반응도식을 나타낸 것이다. 반응도식 I에서는 구조식 A-1의 2-메트캅토벤즈아미다졸이 구조식(A-2)의 염화물이나 메탄설포닐 화합물과 반응하여 구조식 A-3의 생성물을 산출한다. 구조식 A-1의 화합물은 공지된 화합물로서 시중에서 구입하거나 또는 챠트 H의 방법에 따라 제조될 수 있다. 구조식 A-3의 화합물 또한 공지되어 있거나 도표 B-G의 방법에 따라 제조될 수 있다. X가 =S인 구조식(I)의 화합물인 구조식 A-3의 생성물은 구조식 A-3티오에테르를 m-클로로과벤조산으로 처리하여 X가 =SO인 화합물로 전환시킴으로써 구조식 A-4 설폭사이드 화합물을 얻게 된다. 중탄산 나트륨 1당량으로 과산을 첨가하기에 앞서 반응 화합물에 첨가하여 줌으로써 반응중 생성된 m-클로로벤조산에 의해 최종 생성물이 분해되는 것을 방지하는 것이 바람직하다.
챠트 A의 반응도식 2에서 구조식 A-5의 벤즈이미다졸 화합물(여기서 M은 칼륨, 나트륨 또는 리튬임)을 구조식 A-6의 염소화 화합물과 반응시켜 구조식 A-4 생성물을 산출시킨다. 구조식 A-5의 화합물은 공지되어 있으며 참고로 소개하면 미국특허 4,045,563 : 4,255,431 및 4,337,257의 방법에 따라 제조된다. 구조식 A-6의 염소화 화합물은 챠트 B-1의 N-옥사이드 중간체를 가지의 염소화 시약(예 : POCl3,PCl3및 PCl5)과 반응시켜 제조한다.
챠트 A의 반응도식 3에서, 구조식 A-7의 염소화 벤즈이미다졸은 구조식 A-8 티올과 반응하여 구조식 A-3생성물로 되며 이것은 상기한 바와 같이 구조식 A-4생성물로 전환된다. 구조식 A-7 및 A-8화합물은 공지되어 있거나 또는 여기 언급한 바와 같은 중간체를 사용하여 미국특허 4,045,563 ; 4,255,431 및 4,337,257에 기재된 바대로 제조될 수 있다.
A-1과 A-2와의 반응은(챠트 A 반응도식 1)은 물 첨가하에 또는 물 없이 적당한 바람직하게는 극성용매(메탄올, 디메틸설폭사이드,아세톤,디메틸포름아미드 또는 아세톤 같은 것)중에서 공지된 방법에 따라 수행된다. 적당한 양성자 수용체는 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 즉 수산화나트륨, 탐산칼륨 같은 알칼리금속탄산염 및 피리딘, 트리에틸아민 또는 에틸 디이소프로필아민 같은 3급 아민이다. 반응 온도는 0-150℃이며, 50에서 100℃ 특히 사용된 용매의 비점까지인 것이 바람직하다.
A-1과 A-2의 반응에서와 유사한 반응조건이 A-7와 A-8의 반응(챠트 A, 반응식 3)에서도 사용되며 이 반응은 공지된 방법에 수행된다.
A-9와 A-10과의 반응(챠트 A, 반응식)은 강산 예컨대 염산존재하에 극성이며 임의로 물 함유 용매중에서 특히 사용된 용매의 비점에서 바람직하게 수행된다.
A-3설파이드의 산화는 설파이드를 설폭사이드로 산화하는데 이 분야 기술자들에 익숙한 조건하에서 그 자체 공지된 방법으로 수행된다. 가능한 산화제는 설파이드 산화에 모든 시약들로 특히 과산화초산, 트리플루오로 과산화초산, 3,5-디니트로 과산화벤조산, 과산화말레인산,또는 바람직하게는 m-클로로과산화벤조산 같은 과산화산이다. 반응은 불활성 용매 예컨대 벤젠,톨루엔,염화메틸렌,클로로포름 같은 방향족 또는 염소화 탄화수소 중에서 수행된다. 반응 온도는 -70℃에서 사용된 용매의 비점까지이나 -30- +20℃가 바람직하다(산화제의 반응성 및 희석도에 따라 결정됨). 할로겐 또는 차아할로겐 산염으로(예컨대 차아염산 나트륨 수용액) 0-30℃에서 산화시키는 것이 아주 유리한 것으로 입증되었다.
A-5와 A-6와의 반응은 (챠트 A, 반응식 2)은 에눌렉이트 이온과 알킬화제와의 반응에 통상 사용되는 그런 불활성 용매중에서 수행하는 것이 바람직한다. 언급할 수 있는 용매는 벤젠, 톨루엔 같은 방향족 용매이다. 반응 온도는 보통 0-10℃(알칼리 금속원자 M의 성질에 따라 달라짐)이며, 용매의 비점인 것이 바람직하다. 예컨대 M이 Li(리튬)을 나타내는 경우 반응은 벤젠 중에서 수행되며 벤젠의 비점(80℃)이 바람직하다.
챠트 B는 구조 A-2 화합물의 제법을 나타낸 것이다.
구조식 B-1(a), B-1(b), 또는 B-1(c)의 메틸화 화합물(D)의 범위내에서 각기 치환분 II,III 및 IV에 해당함)은 초산 및 과산화수소 또는 메타클로로과벤조산으로 처리되어 구조 B-2N-옥사이드를 산출해 낸다.
이 화합물을 이어 무수초산으로 처리하여 구조식 B-3 초산염을 생성한다. 이 초산염은 통상적인 방법으로 (예 ; 메탄올 중 나트륨메톡사이드) 상응하는 알콜로 가수분해 시킨다. 이어 구조식 B-4 알콜을 염화메틸렌 중에서 염화메탄설포닐 및 트리에틸아민으로 처리하여 염화물로 전환시킨다.
챠트 C는 구조식 B-1(a), B-1(b), 및 B-1(c)의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸 것이다. (여기서 V는 =CH2이며 n은 1이다.) 메탈치환을 갖거나 갖지 않은 구조식 C-1의 이소퀴놀인 화합물은 챠트 장치와 35% 산화백금 촉매를 사용한 강산조건하에서 수소화시킨다. 비치환 이소퀴놀린 화합물은 통상적인 방법에 의해 예컨대 디에틸에테르 중에서 메틸리튬으로 처리하여 메틸화시킬 수 있다. 이 과정은 또한 문헌에도 소개되어 있다(Vierhapper, et al., J, Org, Chem, 40 : 2729(1975).
챠트 D,E 및 F는 옥사환피리딘 중간체의 제법을 나타낸 것이다. 챠트 D에서 시중에서 구입할 수 있거나 또는 공지된 방법으로 제조될 수 있는 구조식 D-1의 화합물을 에틸브로모아세테이트 또는 에틸아크릴테이트로 처리하여 각기 n이 0 또는 1인 구조식 D-2의 화합물을 얻는다. 이 화합물을 이어 수소화 리튬알루미늄 및 강산(예 : 황산)으로 연속 처리하여 구조식 D-3 화합물을 얻는다. 이 알콜을 P-톨루엔설폰산으로 처리하면 구조식 D-4 화합물이 생성된다. 이 불포화 화합물을 탄소상 팔라디움 촉매 존재하에 크실렌으로 처리하면 구조식 D-5 화합물이 생성되며 이를 통상적인 방법(예 : 메틸리튬)으로 알킬화 하면 구조식 D-6 화합물이 생성된다. D-1을 D-5로 전환시키는 과정이 문헌에 설면되어 있다. (Sliwa, J, Het. Chem, 12 : 809(1975). 이 과정은 에틸브로모아세테이트를 사용하여 변경시켜 n이 0인 구조식 D-6 화합물을 얻는다.
챠트 E에서 공지된 그리고 쉽게 구입할 수 있는 구조식 E-1의 화합물을 초산수은 및 붕수소 나트륨으로 연속 처리되어 구조식 E-2 화합물로 되며 이어 이것은 상기한 바와 같이 알킬화되어 구조식 E-3 화합물로 된다. 챠트 F 에서 이것 역시 잘 알려지고 쉽게 이용할 수 있는 화합물인 구조식 F-1 화합물은 상기한 바와 같이 구조식 F-3 화합물로 전환된다.
V가 =CH2이고 n=0인 구조식 (II), (III) 또는 (IV)화합물은 예컨대 문헌(Thummel et al., J. org. chem, 42 : 2742(1977) 및 Boger, et al., J. Org. Chem. 47 : 895(1982)에 언급된 바와 같이 제조된다.
챠트 G는 챠트 B 및 A에서 사용되는 몇몇 고리피리딘 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 구조식 G-1의 펜에틸아민을 무수초산과 반응시키면 구조식 G-2의 화합물이 생성된다. 이 화합물을 폴리인산으로 처리하면 구조식 G-3의 화합물이 생성된다. 이 화합물을 탄소상 필라디움 존재하에 크실렌으로 처리하면 구조식 G-4 화합물이 생성되며 이것이 수소화 되어(예 : 산성조건하에 85% 산화백금 존재하 파르장치내에서 수소로 처리) 구조식 G-5화합물이 생성된다.
차트 H는 챠트 A에서 사용된 2-메르캅토벤즈이미다졸의 제법을 나타낸 것이다. 구조식 H-1의 치환 페닐렌디아민 화합물(공지되어 있으며 시중에서 구입할 수 있거나 공지된 방법으로 제조될 수 있는 그런 화합물을 수산화 칼륨과 이황화탄소로 처리하여 구조식 H-2 화합물을 얻는다. 이것은 또한 제법 21에도 설명되어 있다.
챠트 I은 V가 S이며 n이 0또는 1이며 비사이클 치환분이 구조식 B-1(a) 및 B-1(c)인 구조식 (I)의 화합물의 제법을 나타낸 것이다. 구조식 I-1의 피리디닐에탄올 또는 프로판올(공지되어 있으며 쉽게 이용할 수 있는 화합물)을 불활성 용매중에서 t-부틸디메틸 실릴클로라이드로 처리하면 구조식 I-2생성물이 생성된다. 이 생성물을 메틸리튬으로 처리하면 구조식 처리하면 구조식 I-3의 2-및 6-치환 생성물의 화합물이 생성된다. 실릴기를 산 예컨대 염산으로 처리하여 제거하면 구조식 I-4의 생성물이 생성된다. 이 생성물을 염화티오닐로 처리하면 구조식 I-5염화물이 생성되며 이것을 메타-클로로과벤조산으로 처리하면 구조식 I-6의 N-옥사이드가 생성된다. 2-와 6-이성체는 이 단계에서 크로마토그라피에 의해 편리하게 분리된다. I-6옥사이드를 황산 이어 발연질산으로 처리하면 구조식 I-7 질산염이 생성된다. 이생성물을 에탄올 용액에 첨가하면 염화수소 기체가 방출되면서 구조식 I-8염화물이 생성된다. 이 생성물을 아세토니릴 중에서 2-메트캅토벤족사졸과 반응시키면 구조식 I-9생성물이 생성되며 이것을 에탄올 중에서 수산화나트륨으로 처리하면 구조식 I-10생성물이 생성된다. 이어 이 생성물을 챠트 B에서와 같이 반응시키면 상응하는 염화물이 생성되며 이것은 챠트A에서와 같이 최종 생성물로 전환된다.
챠트J는 V가 S이며 n이 0 또는 1인 구조식 B-1(b)의 화합물의 제법을 나타낸 것이다. 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 구조식 J-1의 화합물은 메타클로로과벤조산에 의해 산화되어 N-옥사이드 J-2가 된다.이 N-옥사이드를 염기중에서 2-메르캅토-1,3-벤족사졸과 반응시키면 J-3가 생성되며 이것을 에탄올 용매중에서 수산화나트륨으로 처리하면 구조식 J-4의 환상티오에테르가 생성된다. J-4를 출발물질로 하여 최종 화합물을 얻는 나머지 단계들을 챠트 I 즉 I-10-I-15와 동일한 반응과정을 따른다.
본 발명의 모든 화합물들을 상기 방법에 따라 제조된다.
본발명의 하기 실시예들에 의해 더 상세히 설명된다.
[제 조 1]
5,6,7,8-테트라하이드로-2-메틸퀴놀린 챠트 C 참조(C-1을 C-2로 전환)
7.8g(54.55m몰)의 2-메틸퀴놀린과 40ml의 12N 염산과 1.00g의 산화백금을 파르장치에 넣고 50 psi 압력하에 수소로 처리했다. 약 20 시간후 화합물을 물 150ml로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 수산화 칼륨으로 pH약 8로 중화하고 클로로포름으로 추출하여 표제 생성물 6.30g을 얻었다. 피크린산염의 융점은 158-159℃였다(참조 : Braun, et al. Ber, 56 : 1338(1923) 융점 154℃)
[제 조 2]
5,6,7,8-테트라하이드로-2-메틸퀴놀린-N-옥사이드 챠트 B 참조(구조식 B-1(c)을 B-2로 전환)
1.303g(8.86m몰)의 5,6,7,8-테트라하이드로-2-메틸퀴놀린을 클로로포름 50ml에 용해시켰다. 여기에 5분에 걸쳐 85% m-클로로과벤조산 1.800g(8.86m몰)을 적가했다. 반응을 2시간 진행시킨 후 화합물을 클로로포름 330ml에 부은 후 탄산나트륨으로 2회 포화식염수로 1회 세척하고 조작하여 7.00,2.90,2.50 및 1.85에서 NMR 피크(CDCL3,
Figure kpo00004
)를 나타내는 생성물 1.254g을 얻었다.
[제 조 3]
5,6,7,8-테트라하이드로-2-아세톡시메틸퀴놀린 챠트 B참조(B-2를 B-C로 전환)
제조 2의 N-옥사이드 1.600g(9.82m몰)을 무수초산 10ml에 첨가하고 용액을 100℃ 유욕중에서 가열했다. 30분 후 얼음조각 200ml를 첨가하고 화합물을 약 10-15분간 교반한 후 고체 중탄산나트륨으로 pH를 약 8로 조절했다. 혼합물을 클로로포름으로 2회 추출하고 염수로 세척한 후 반응을 진행시켜 조제의 생성물 1.816g을 얻었다. 이 혼합물을 초산에틸-스켈리솔브 B-(SSB-N-헥산을 함유한 혼합물)를 사용하여 저압액체 크로마토그라피(LPLC)하여 7.20,5.20,2.80,2.17 및 1.80에서 NMR피크(CDCl3,
Figure kpo00005
)를 나타내는 표제 생성물 0.62g을 얻었다.
[제 조 4]
5,6,7,8-테트라하이드로-2-하이드록시메틸퀴놀린 챠트 B 참조(B-3를 B-4로 전환)
제조 3에서 제조된 아세테이트 0.616g(3.00m몰), 메탄올 10ml, 나트륨메톡사이드의 메탄올중 25% 용액(4.37몰)을 25℃에서 1시간 교반한 후 클로로포름 300ml에 붓고 물, 포화염수로 세척한 후 진공 농축시켜 0.559g의 갈색 결정성 생성물을 얻었다. 이 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용된다.
[제 조 5]
5,6,7,8-테트라하이드로-2-클로로메틸퀴놀린 챠트 B참조(B-4를 B-5로 전환)
제조 4에서 제조된 알콜 약 8.00m몰, 메탄설피닐클로라이드 239㎕(3.10m몰), 트리에틸아민 460㎕(3.30m몰)과 염화메틸렌 15ml를 26시간 반응시켰다. 혼합물을 클로로포름 250ml로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 진공 농축하여 오렌지색 점조한 오일 0.508g을 얻었다. 이생성물은 정제하지 않고 실시예 1에서 사용된다.
[실시예 1]
2-[(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메틸]티오-5-메톡시벤즈이미다졸(구조식 I ; A는 메톡시, B는 수소, X는 =S, D는 구조 IV의 치환분, n은 1 V는 =CH2) 차트 A 참조(A-1 및 A-2를 A-3로 전환)
제조 5의 염화물 0.508g(2.8m몰), 5-메톡시-2-메르캅토 벤즈이미다졸 0.540g(3.00m몰)을 95%에탄올 18ml에 용해시킨 다음 거기에 10N 수산화나트륨 0.60ml를 첨가했다. 70℃ 유욕중에서 약 1시간 가온하여 생성물을 얻고 용출제로서 초산에틸 SSB화합물(2 : 1)을 사용하여 LPLC 크로마토그라피를 분리하여 분획물 20 ml를 모았다. 분획물 16-22는 표제 생성물 0.862g을 오일로서 함유했다. 이 오일은 7.30, 4.30, 3.85, 3.05, 2.70 및 1.85에서 NMR피크(CDCl3,
Figure kpo00006
)를 나타냈다.
[실시예 2]
2-[(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메틸]설피닐-5-메톡시벤즈이미다졸(구조식 I ; A는 메톡시, B는 수소, X는 =SO, D는 구조 IV의 치환분 V는 =CH2,n은 1) 챠트 A 참조(A-3 를 A-4로 전환)
실시예 1의 설파이드 0.862g(2.65m몰), 클로로포름 30ml, 중탄산나트륨 0.229g(2.73m몰), 85% m-클로로과벤조산 0.554g(2.73m몰)을 0-5℃에서 반응시켰다. 실시예 1에서와 같이 생성물을 얻은 다음 초산에틸메탄올(1800 : 40v/v)을 사용한 LPLC로 분리하여 분획물 20ml를 수거했다. 분획물 16-28로부터 융점 약72℃이며 7.10, 4.80, 2.75 및 1.75에서 NMR 피크(CDCl3
Figure kpo00007
)를 나타내는 회백색 고체로서 표제화합물 0.574g을 얻었다.
[제 조 6]
N-아세틸-펜에틸아민 챠트 G 참조(G-1)을 G-2로 전환)
펜에틸아민 121.18g을 2ℓ삼경 플라스크 중에 있는 톨루엔 450ml에 용해시켰다. 무수초산 102.09g(95ml)을 30분에 걸쳐 적가하면 온도가 110℃로 올라간다. 옹매를 진공 제거하고 잔류 오일을 고진공하에 증류하여(비점 160-165 c/1mm), 백색 결정성 고체 156.6g을 얻었다. 생성물은 7.35, 3.45, 2.80 및 1.90에서 NMR피크(CDC
Figure kpo00008
3,
Figure kpo00009
)를 나타냈다.
[제 조 7]
3,4,-디하이드로-1-메틸이소퀴놀린 챠트 G 참조(G-2를 G-3로 전환)
폴리인산 550-555을 온도계, 기계교반기 및 질소 유입구를 갖춘 1
Figure kpo00010
용 3경 프라스크에 넣었다. 제조 6에서 제조된 아민65g(0.40몰)을 수회로 나누어 첨가했다. 첨가 중 온도가 약 225-230℃로 상승되었다. 첨가를 끝낸 후 반응 온도를 2시간동안 180-185℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤 냉각되게 했다. 화합물을 가온한 후 얼음물 1.5l에 붓고 에테르로 추출하고 수산화칼륨으로 중화했다. 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고 황산나트륨상에서 건조한 후, 여과하고 진공 농축하여 조제의 생성물 33.35g을 얻고 이것을 증류하여 (비점 65-68˚/1기압 표제 생성물 24.02g을 얻었다. 이 생성물은 7.35, 3.75, 2.80 및 2.35에서 NMR 피크 (CDCℓ3,
Figure kpo00011
)을 나타냈다.
[제 조 8]
1-메틸이소퀴놀린 챠트 G 참조(G-3를 G-4로 전환)
20.00g(0.138몰)의 3,4,-디하이드로-2-메틸이소퀴놀린(제조 7) 190ml의 0-크실렌, 2,4g의 10% 탄소상 팔라디움 촉매를 냉각기, 자기교반봉을 갖고 있는 원저 플라스크에 넣고 150℃로 가열했다. 화합물을 2시간 교반하고 실온으로 냉각하고 여과하고 고체 케이크를 30-50ml벤젠으로 세척했다. 60℃에서 크실렌을 진공 제거하고 잔류 황색 액체를 증류(비점 75-77℃, 1기압)하여 무색 고액체 10.086을 얻었으며 이것은 2.90 및 2.40에서 NMR 피크(CDCℓ3,
Figure kpo00012
)를 나타냈다 이 생성물의 NMR 분석결과 이것이 1-메틸이소퀴놀린과 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸이소퀴놀린의 2 : 1인 것으로 밝혀졌다.
[제 조 9]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸이소퀴놀린 챠트 G 참조(G-4를 G-5로 전환)
제조 8의 화합물 0.60g, 12N 염산 30ml와 산화백금 촉매 0.800g을 수소 기체압 50psi인 파르장치내에 넣었다. 약 4시간 후 수소화를 중지하고 생성물을 상기한 바와 같이 조작하여 8.25, 6.85, 2.60, 2.40, 1.80에서 NMR 피크 (CDCℓ3,
Figure kpo00013
)을 나타내는 표제 생성물을 정량적인 수율로 얻었다.
[제 조 10]
5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린 챠트 C 참조(C-1를 C-2로 전환)
이소퀴놀린 4.335g, 12N염산 30ml와 산화백금 촉매 0.008g을 수소기체 50psi하파르장치내 넣었다. 반응을 약 17시간 진행시킨 후 상기한 바와 같이 조작하여 8.40,8.35,7.00,2.70 및 1.80에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00014
)를 나타내는 황색 액체 3.916g을 얻었다.
[제 조 11]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸이소퀴놀린 (C-2생성물의 메틸화)
5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린 2.155g(16.20몰), 디에틸에테르 20ml, 메틸리튬-리튬브로마이드착화합물의 디에틸에테르 1.5몰 용액을 45℃에서 약 16시간 반응시켰다. 과량의 메틸리튬을 물을 유의하면서 첨가하여 파괴시킨 다음 클로로포름으로 추출하여 생성물을 얻었다. 클로로포름을 진공 제거하여 조제의 생성물을 얻고 이를 LPLC(염화메틸렌-아세톤 4 : 1)로 정제하여 생성물 1.00g을 얻었다. 이 생성물은 8.25, 6.85, 2.65, 2.5 및 1.80에서 NMR 피크 (CDCℓ3,
Figure kpo00015
)를 나타냈다.
[제 조 12]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸이소퀴놀린 N-옥사이드 챠트 8참조(B-1(a)를 B-2로 전환)
1-메틸-테트라하이드로퀴놀린 2.381g(제조 11에서 제조된 것) 초산 12ml, 과산화수소 30% 용액 3ml를 약 6시간 후 반응시킨 후, 30% 고산화수소 1ml를 더 첨가했다. 14시간 후 30% 과산화수소 1ml를 더 첨가하고 2시간 후 반응을 중지했다. 혼합물을 얼음조각 및 물로 희석하여 수산화칼륨으로 pH를 약 9-10으로 맞춘 후 용액을 클로로포름으로 추출하고 염수로 세척하고 조작하여 조제의 생성물 2.374g을 얻었다. 최종 생성물(1.00g, 융점 80-83℃)을 헥산으로 연화하여 얻고 미반응 출발물질로부터 불용성 N-옥사이드 생성물을 여과하여 제거했다.
[제 조 13]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-아세톡시메틸이소퀴놀린 챠트 B 참조(B-2를 B-3로 전환)
제조12에서 제조된 N-옥사이드 0.499g과 무수초산 4.0ml를 100℃에서 30분 140℃에서 10분 가열했다. 혼합물을 냉각한 후 분쇄한 얼음물을 첨가하고 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 약 8로 중화했다. 용액을 클로로포름으로 2회 추출하고 염수로 세척하고 조작하여 암갈색의 점조한 오일을 얻었다. 이 조제의 생성물을 염화메틸렌-아세톤 7 : 1 화합물로 LPLC를 사용하여 크로마토그라피하여 5.30 및 2.20에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00016
)를 나타내는 표제 혼합물 0.300g을 얻었다.
[제 조 14]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-하이드록시메틸이소퀴놀린 챠트 B참조(B-3를 B-4로 전환)
제조 13의 아세테이트 0.419g(2.04m몰)을 메탄올 8ml에 용해시킨 것을 나트륨메톡사이드의 메탄올중 25%용액 0.48ml로 처리했다. 혼합물을 25℃에서 30분 교반한후 클로로포름 250ml로 희석하고 물 75ml로 세척하고 건조하고 진공 농축하여 고체 0.286g을 얻었다. 이생성물을 용출제로서 100%초 산에틸을 사용한 LPLC로 크로마토그라피한 후 분획물 15ml를 얻었다. 분획물 8-15로부터 표제의 백색 결정성 고체 0.16g을 얻었다 이 고체는 8.30, 7.00, 4.60, 2.80, 2.50 및 1.80에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00017
)를 나타냈다.
[제 조 15]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-클로로메틸이소퀴놀린 챠트 8참조(B-4를 B-5로 전환)
제조 14의 알콜 0.106g(0.65m몰)과 메탄설포닐클로라이드 ul(0.75m몰)과 트리에틸아민 111ul(0.80m몰) 및 염화메틸렌 4ml를 25℃로 희석하고 물, 클로로포름 및 염수로 클로로포름 250ml로 희석하고 물, 클로로포름 및 염수로 세척한 후 건조하고 진공 농축하여 생성물 0.106g을 얻은 후 더 정제하지 않고 실시예 3에 사용했다.
[실시예 3]
2-[(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메틸]티오-5-메톡시벤즈이미다졸(구조식 I ; A는 메톡시, B는 수소, X는 =S, D는 구조식 (II)의 치환분 V는 =CH2, n은 1) 챠트 A 참조(A-1 및 A-2를 A-3로 전환)
5-메톡시-2-메르캅토벤즈아미다졸(제조 21) 0.135g(0.75m몰), 제조 15의 염화물 0.65m몰, 95% 에탄올 5ml,10N 수산화나트륨 150ul(1.50m몰)을 70℃에서 약 1시간 반응시켰다. 이어 화합물을 클로로포름 200ml로 희석하고 0.5N 수산화나트륨으로 세척하고 클로로포름으로 추출하고 1N 수산화나트륨으로 세척하고 염수로 포화하고 클로로포름 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 진공 농축하여 표제 화합물 0.228g을 오일로서 얻었으며 이는 0-5℃ 에서 고체화 되며 4.40, 3.80, 2.70 및 1.75에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00018
)를 나타냈다.
[실시예 4]
2-[(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메틸]설피닐-5-메톡시벤즈이미다졸(구조식 I ; A는 메톡시, B는 수소, X는 =SO, D는 구조식 II의 치환분, V는 =CH2, n은 1) 챠트 A 참조(A-3 및 A-4로 전환)
실시예 3의 설파이드 약 0.228g(0.65m몰) 클로로포름 7ml중 탄산나트륨 55mg(0.65m몰), 85% m-클로로과벤조산, 0.122(0.60m몰)을 실시예 2에서와 같이 반응시켜 오일 0.312g을 얻었다. 이생성물을 초산에틸-메탄올(1800 : 60 v/v)을 사용하여 LPLC 상에서 크로마토그라피하여 분획물 25ml를 수득했다. 분획물 16-27로부터 융점 134-135℃인 회백색 고체 상태의 표제 화합물 0.155g을 얻었다.
고분해능 질량스펙트럼 ; C18H19N3O2S 의 계산치 : 341,1198
실측치 : 341,1188
[제 조 16]
5-메틸-6-아자크로만 챠트 D 참조(D-5를 D-6로 전환)
6-아자크로만(Sliwa,et al, J. Het, chem,12 : 809(1975)에 기재된 바 대로 제조한 것) 2.45g(18.15m몰)을 1.5M 메틸리튬-리튬브로마이드 착화합물 61ml에서 첨가했다. 혼합물을 17시간동안 가열 환류하고 상기한 바대로 조작하여 표제 화합물 0.800g을 얻었다.
[제 조 17]
5-메틸-6-아자크로만 N-옥사이드 챠트 B 참조(B-1(a)을 B-2로 전환)
앞서 실시예들의 m-클로로과벤조산 산화 과정을 따르고 실시예 16의 생성물 0.628g(2.44m몰)을 사용하여 챠트 B의 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드를 제조한다. 수득량은 0.470g이었다.
고분해능 메스스펙트럼 ; C9H11NO2의 계산치 : 165.0790
실측치 : 165.0784
[제 조 18]
5-아세톡시메틸-6-아자크로만 챠트 B 참조(B-2를 B-3로 전환)
앞서 실시예들의 방법과 상기 B에 나타난 과정을 따라 제조 17의 생성물 0.440g(2.67m몰)로부터 표제 생성물을 제조했다. 수득량은 무색 오일 316mg이었다.
고분해능 매스스펙트럼 ; C11H13NO3계산치 : 207.0845
실측치 : 207.0891
[제 조 19]
5-하이드록시메틸-6-아자크로만 챠트 B 참조(B-3를 B-4로 전환)
상기 실시예들의 방법에 따르고 챠트 B에 열거된 과정을 사용하여 제조 18의 생성물 0.315g(1.52m몰)로부터 표제 알콜을 제조했다. 결정성 고체 201mg을 수득했다.
고분해능 매스스펙트럼 ; C9H11NO2의 계산치 : 165.0790
실측치 : 165.0784
[제 조 20]
5-클로로메틸-6-아자크로만 챠트 B 참조(B-4를 B-5로 전환)
상기 실시예들의 과정을 따르고 제조 19의 알콜 0.201g(1.22m몰)을 사용하여 오렌지 오일 상태의 조제의 생성물 248mg을 수득했으며 이를 다음 반응에 직접 사용했다.
[실시예 5]
2-[(6-아자크로만-5-일)메틸]티오-5-메톡시벤즈이미다졸(구조식 I ; A는 메톡시 B는 수소, X는 =S, D는 구조식 II의 치환분, V는 =0,n 은 1) 챠트 A 참조(A-1과 A-2를 A-3로 전환)
실시예 1및 3의 과정과 차트 A의 방법에 따라 제조 21의 화합물 0.219g(1.29m몰)과 제조 20의 화합물0.223g(1.22m몰)로부터 표제 화합물을 제조했다. 0.340g을 수득했다.
고분해능 매스스펙트럼 ; C17H17N3O2SK의 계산치 : 366.0679
실측치 : 366.0675
[실시예 6]
2-(6-아자크로만-5-일)메틸 설피닐-5-메톡시벤즈이미다졸(구조식 I ; A는 메톡시, B는 수소, X는 =SO, D는 구조식 (II)의 치환분, V는 =0, n은 1) 챠트 A 참조( A-3를 A-4로 전환)
실시예 2 및 4의 과정과 챠트 A 의 과정을 따라 실시예 5의 화합물 0.284g(0.868m몰) 으로부터 표제의 결정을 제조했다. 수득량은 195mg이었다.
고분해능 매스스펙트럼 ; C17H17N3O3K의 계산치 : 382.0628
실측치 : 382.0636
[실시예 7]
2-(6-아자크로만-5-일)메틸티오벤즈이미다졸(구조식 I ; A와 B는 수소, X는 =S, D는 구조식 (II)의 치환분, V는 =0, n은 1) 챠트 A 참조(A-1 및 A-2를 A-3로 전환)
실시예 1,3 및 5의 과정에 따르고 제조25의 생성물 0.079g(0.432m몰)과 2-메르캅토벤즈이미다졸 0.065g(0.432m몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 흰색 고체 72mg을 수득했다.
고분해능 매스스펙트럼 ; C16H16N3OS의 계산치 : 298.1014
실측치 : 298.0996
[실시예 8]
2-(6-아자크로만-5-일)메틸 설피닐벤즈이미다졸(구조식 I ; A와 B는 수소, X는 =SO, D는 구조식 (II)의 치환분, V는 =0, n은 1) 챠트 A 참조(A-3 를 A-4로 전환)
실시예 2,4 및 6의 과정을 따르고 실시예 7의 생성물 0.072g(0.242m몰)을 사용하여 표제의 결정을 제조했다. 수득량은 40mg이었다.
고분해능 매스스펙트럼 ; C16H15N3O2K의 계산치 : 352.0522
실측치 : 352.0532
[제 조 21]
5-메톡시-2-메르캅토벤즈이미다졸 챠트 H 참조(H-1을 H-2로 전환)
4-메톡시-0-페닐렌디아민염산염(20.2g, 0.115몰)을 에탄올-물(4 : 1) 400ml에 녹여 교반한 용액에 85% 수산화칼륨 용액 2 몰당량과 이황환탄소 20ml를 첨가했다.내용물을 75-80℃ 유욕중에서 2.5시간 가온하고 용매를 진공 제거했다. 잔류 농후 슬러리에 물 200ml를 첨가하고 내용물을 가열 비등한 후 95% 에탄올을 투명용액이 얻어질 때까지 첨가했다. 용액을 여과하고 여액을 25℃에서 정치한 후 결과 생성된 결정성 고체를 모아 물-에탄올로 세척했다. 진공 건조하여 융점 253-254.2℃인 표제의 결정 11.0g을 얻었다. 모액을 농축하고 실리카 크로마토그라피하여(280g, 아세톤-염화메틸렌, 1 : 6) 생성물 3.9g을 더 얻었다. (총 14.9g, 72%수율)
[제 조 22]
챠트 I 참조(I-1을 I-2로 전환)
3-(3-피리딜)-1-프로판올 47.85ml(0.365몰)을 디메틸포름아미드 200ml에 용해하고 이미다졸 31.02g(0.456몰)과 t-부틸 디메틸실릴클로라이드 58.10g(0.38몰)에 첨가했다. 실온에서 2시간 교반을 게속했다. 이시기 마지막에 반응을 물 500ml로 희석하고 에테르로 추출했다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 진공 제거하여 오일 103g을 얻고 이를 실리카겔 600g상에서 크로마토그라피했다. 스켈리솔브 B-초산에틸(3 : 1)로 용출시켜 표제의 생성물 90.87g을 얻었다. 이 생성물은 8.50, 3.60, 0.85에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00019
)를 나타내며 스켈리솔브 B-초산에틸(2 : 1)에서 TLC한 겨과 Rf치는 0.35였다.
[제 조 23]
챠트 I 참조(I-2를 I-3로 전환)
1.5M 메틸리튬(0.720몰)의 에테르 용액 480ml에 제조 22의 화합물 90.8g(0.360몰)을 첨가했다. 반응물을 24시간 환류하에 가열했다. 가열 마지막에 반응 화합물을 에테르 1500ml로 희석하고 포화 황산나트륨 용액 125ml로 유의하여 처리했다. 에테르 용액을 결과 생성된 고체 잔사로부터 경사하고 에테르를 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 용매를 진공 농축하여 황색 오일 50.14g을 얻었다. 조제의 생성물을 실리카겔 500g 상에서 크로마토그라피했다. 스켈리솔브 B-아세톤(4 : 1)로 용출시켜 2-메틸괴 6-메틸이성체 화합물로서 I-328.4g을 얻었다. 혼합물은 2.46 및 2.50에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00020
)를 나타냈으며 스켈리솔브 B-아세톤(4 : 1)에서 TLC 결과 Rf치 0.50 및 0.42를 나타냈다.
[제 조 24]
챠트 I 참조(I-3를 I-4로 전환)
제조 23에서 얻은 생성물(28.4g, 0.107몰)을 메탄올 60ml에 용해하고 2N 염산 107ml를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 30분 교반하고 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액 및 고체 탄산칼륨으로 중화했다. 클로로포름 용액을 분리하고 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 용매를 진공 농축하여 황색 오일 31.07g을 얻었다. 조제의 생성물을 실리카겔 300g 상에서 크로마토그라피했다. 아세톤-염화메틸렌(1 : 1)로 용출하여 오일 상태의 14.25g을 2-메틸과 6-메틸이성체 혼합물로서 얻었다. 혼합물은 3.75, 2.49 및 2.57에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00021
)를 나타냈으며 TLC 결과 아세톤-염화메틸렌(1 : 1)에서 Rf치는 0.26이었다.
[제 조 25]
챠트 I 참조(챠트 I-4를 I-5로 전환)
제조 24에서 얻은 생성물 14.25g(94.37m몰)을 클로로포름 100ml에 용해시켰다. 이 용액에 17분에 걸쳐 염화티오닐 10.33ml(141.6m몰)의 클로로포름 15ml 중 용액을 첨가했다. 이어 반응을 환류 온도에서 30분 가열했다. 가열 마지막에 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 150ml에 붓고, 45% 수산화칼륨 용액으로 pH=8로 염기성화 하고 클로로포름으로 추출하고 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 진공 농축하여 오일을 얻고 실리카겔 160g상에서 크로마토그라피했다. 스켈리솔브 B-아세톤(2 : 1)로 용출시켜 황갈색 오일 상태의 15.41g을 2-메틸과 6-메틸이성체의 화합물로 얻었다. 혼합물은 3.55, 2.53 및 2.60에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00022
)를 나타냈으며 스켈리솔브 B-아세톤(3 : 1)에서 한 결과 Rf치는 0.29 및 0.25였다.
[제 조 26]
챠트 I 참조(I-5를 I-6로 전환)
제조 25에서 얻은 생성물(15.41g, 91.18m몰)을 클로로포름 160ml에 용해하고 80% 메타-클로로과벤조산 20.20g(93.92m몰)을 5분에 거쳐 적가했다. 25℃에서 30분 교반한 후 반응물은 클로로포름 40ml에 붓고 10% 아황산나트륨 및 포화 중탄산나트륨과 염수로 연속 세척하고 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 용매를 진공 농축하여 오일 16.50g을 얻었다. 조제의 생성물을 실리카겔 1kg 상에서 크로마토그라피했다. 1-10% 메탄올을 함유하는 아세톤-클로로포름(1 : 1)으로 용출시켜 6-메틸이성체 5.11g을 우선 얻고 이어 I-6인 2-메틸이성체 8.48g을 얻었다. 생성물은 8.30, 3.60 및 2.57에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00023
)를 나타내며 5% 메탄올을 함유하는 아세톤-클로로포름(1 : 1)에서 TLC한 결과 Rf 치는 0.30이었다.
6-메틸이성체는 8.20, 3.50, 2.53에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00024
)를 나타냈으며 상기와 동일 용매에서 TLC 한 결과 Rf치는 0.40이었다.
[제 조 27]
챠트 I 참조(I-6를 I-7으로 전환)
농 황산 2ml의 wk기 교반한 용액에 제조 26에서 얻은 생성물 8.48g(45.84m몰)을 적가했다. 초기 반응 온도가 65℃에 이를 때 4분에 걸쳐 90% 발연 질산 10ml를 첨가했다. 반응 내용물을 100℃ 유욕중에서 1.5시간 가열했다. 가열 마지막에 반응 혼합물을 얼음조각 200ml에 붓고 45% 수산화칼륨 72ml로 pH=8로 염기성화 했다. 수용액을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름을 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 용매를 진공 농축시켜 오일을 얻고 이것을 실리카겔 125g 상에서 크로마토그라피했다. 염화메틸렌-아세톤(3 : 1)으로 용출시켜 황색 고체상태의 I-7 6.06g을 얻었다.이 생성물은 8.35, 7.85 및 2.60에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00025
)를 나타냈으며 5%메탄올 함유 아세톤-클로로포름(1 : 1)에서 TLC한 결과 Rf치는 0.60이었다.
[제 조 28]
챠트 I 참조(I-7을 I-8로 전환)
염화수소 기체를 무수에탄올 150ml에 15분간 불어넣었다. 제조 27에서 얻은 생성물(6.06g, 26.35m몰)을 뜨거운 에탄올 25℃에 용해하고 염화수소 -에탄올 용액에 첨가했다. 이어 반응 혼합물을 환류하 4시간 가열했다. 반응물은 실온으로 냉각하고 이산화탄소 기체 발생이 그칠 때까지 포화 중탄산나트륨 용액 20ml와 고체탄산칼륨으로 처리했다. 혼합물을 클로롤포름으로 완전 추출하고 클로로포름 추출물을 무수황산 나트륨상에서 건조했다. 용매를 진공 농축하여 오일을 얻고 이를 실리카겔 200g상에서 크로마토그라피(1 : 1)으로 용출시켜 황색 고체상태의 I-8 5.17g을 얻었다. 이 생성물은 8.20, 7.20, 2.60에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00026
)를 나타냈으며 5% 메탄올 함유 아세톤-클로로포름(1 : 1)에서 TLC한 결과 Rf치는 0.34였다.
[제 조 29]
챠트 I 참조(I-8을 I-9로 전환)
제조 28에서 얻은 생성물 9(5.15, 23.61m몰)을 교반하면서 아세토니트릴 100ml에 용해했다. 이 용액에 2-메르캅토벤즈옥사졸 7.13g(47.21m몰)과 트리에틸아민 7.20ml(51.94m몰)을 첨가했다. 내용물을 3시간 환류가열했다. 반응물을 실온으로 되게 한후 클로로포름 700ml로 희석하고 클로로포름을 0.5N 수산화나트륨으로 세척하고 염수로 포화하고 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 용매를 진공 농축하여 갈색 오일 상태의 I-9 7.73g을 얻고 이를 더 정제하지 않고 제조 30에 사용했다. 이 생성물은 8.15, 3.40, 2.57에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00027
)를 나타냈으며 5% 메탄올을 함유하는 아세톤-클로로포름(1 : 1)에서 TLC한 결과 Rf치는 0.32였다.
[제 조 30]
챠트 I 참조(I-9를 I-10으로 전환)
제조 29의 생성물 8.05g(24.10m몰)을 95% 에탄올 150ml에 녹여 자기 교반한 용액에 10N 수산화나트륨 4.82ml를 첨가했다. 반응물을 2시간 환류 가열한 후 반응물을 실온으로 냉각하고 클로로포름으로 희석하고 클로로포름 용액을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 용매를 진공 농축하여 오일을 얻고 이것을 실리카겔 325g상에서 크로마토그라피했다. 5% 에탄올 함유 클로로포름-아세톤(1 : 1)으로 용출시켜 결정성 고체상태의 I-10 2.92g을 얻었다. 생성물은 8.05, 6.90, 3.00, 2.53에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00028
)를 나타내며, 10% 메탄올 함유 클로로포름-아세톤(1 : 1)으로 TLC한 결과 Rf는 0.26이었다.
[제 조 31]
챠트 I 참조(I-10을 I-11로 전환)
제조 13에서와 같은 과정에 따라 I-10 2.92g(16.13m몰)로부터 I-11 2.44g을 황색오일로서 얻었다. 생성물은 8.20, 7.05, 5.20, 2.17에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00029
)를 나타냈으며, 스켈리솔브 B-아세톤(3 : 1)에서 TLC한 결과 Rf치는 0.29였다.
[제 조 32]
챠트 I 참조(I-11를 I-12로 전환)
제조 14와 동일한 과정에 따라 I-11 2.44g(10.94)로부터 융점 97-99℃인 백색 결정성 고체로서 I-12 1.96g을 얻었다. 생성물은 4.63, 3.00, 2.60, 2.15에서 NMR 피크 (CDCl3,
Figure kpo00030
)를 나타내며 스켈리솔브 B-아세톤에서 TLC한 결과 Rf치는 0.21였다.
[제 조 33]
챠트 I 참조(I-12를 I-13으로 전환)
제조 15와 동일한 과정에 따라 I-12 1.96g(10.83m몰)로부터 I-13 2.11g을 적색 오일 상태로 얻었다. 이 생성물을 염화메틸렌-아세톤(6 : 1)중에서 TLC한 결과 Rf치는 0.60이었으며 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용했다.
[실시예 9]
2-[(5-티아-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일 메틸)-티오]-벤즈이미다졸 (구조식 I ; A와 B는 수소, X는 =S, D는 구조식 II의 치환분, V는 =S, n은 1)
2-메르캅토벤즈이미다졸 1.59g(10.60m몰)을 95% 에탄올 35ml에 넣고 제조 33에서 얻은 생성물 2.11g(10.60m몰)의 95% 에탄올 20ml와 10N 수산화나트륨 용액 2.12ml 중 용액을 첨가했다. 반응물을 0.5시간 가열 환류하고 반응 화합물을 실온으로 되게한 후 클로로포름으로 희석하고 클로로포름 용액을 물, 0.5N 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 용매를 진공 농축하여 결정성 고체를 얻었다. 이것을 초산 에틸-아세톤-메탄올(1 : 1 : 0.1) 용매로부터 재결정하여 융점 211-212℃의 생성물 3.20g을 얻었다.
C.H 분석 ; 계산치 : C ; 61.34 : H, 4.79 : N, 13.42 : S, 20.45
실측치 : C : 60.78 : H, 4.97 : N, 12.99 : S, 19.93
클로로포름-아세톤(3 : 1)에서 TLC한 결과 생성물의 Rf치는 0.43이었다.
[실시예 10]
2-[(5-티아-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일 메틸)- 설피닐]-벤즈이미다졸 (구조식 I ; A와 B는 수소, X는 =SO, D는 구조식 (II)의 치환분, V는 =S, n은 1)
실시예 2,4,6 및 8의 과정을 따르고 실시예 9의 생성물 1.124g(3.59m몰)을 사용하여 표제의 결정을 제조했다. 융점 161-162℃인 0.644g을 수득했다(초산에틸-아세톤-메탄올),
고분해능 메스스펙트럼 ; C16H15N3OS2K 의 계산치 : 368.0294
실측치 : 368.0286
C. H 분석 : C16H15N30S2계산치 : C-58.36 : H, 4.56
N, 12.77 : S, 19.45.
생성물은 8.20, 4.80, 3.00-2.70, 2.10에서 NMR (CDCl3,
Figure kpo00031
)피크를 나타내며 2% 메탄올 함유 아세톤-클로로포름(1 : 1)으로 TLC한 결과 생성물이 Rf치는 0.42였다.
[실시예 11]
2-[(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일) 메틸] 설피닐-벤즈이미다졸 (구조식 I ; A와 B는 수소, X는 =SO, D는 구조식 (IV)의 치환분, V는 --CH2,n은 1)챠트 A 반응도식 2참조
2-리튬-메틸설피닐-벤즈이미다졸(0.1몰)을 벤젠 150l에 용해하고 1-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린 0.1몰을 첨가하고, 혼합물을 2시간 환류했다. 리튬클로라이드를 여과하고 용액을 진공 농축했다.잔사를 에테르로 결정화 하고 초산에틸, 아세톤 또는 초산에틸-아세톤 용매 혼합물로 재결정했다.
[실시예 12]
2-[(5-옥사-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일 메틸)- 설피닐]-5-트리들루오로메틸벤즈이미다졸 챠트 A 반응도식 3 참조
5-트리플루오로메틸-2-클로로벤즈이미다졸 22.1g(0.10몰)과 3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-C]-2티오메틸피리딘 19.91g(0.11몰)의 이소프로판올 250ml중 용액을 10시간 환류 가열했다. 용매를 진공 제거하고 얼음물을 잔사에 첨가했다. 결과 생성된 고체를 여과하여 제거하고 실시예 2,4,6,8 및 10의 과정에 따라 산화하여 융점 160℃(분해)인 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 13]
2-[(5-티아-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일 메틸)- 설피닐]-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 챠트 A, 반응도식 4참조
5-트리플루오로메틸-C-페닐렌디아민 1.76g(8.0m몰)과 3,4-디하이드로-2H-티오피라노[3,2-C]-2카복시티오메틸 피리딘 2.17g(9.0m몰)을 4H 염산 20ml중에서 환류 가열했다. 혼합물을 암모니아로 중화하고 용액을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름을 진공 제거하고 결과 생성된 생성물을 실시예 2,4,6,8,10 및 12의 과정에 따라 산화하여 표제 화하물을 얻었다
[실시예 14]
앞서 실시예들에 언급된 바와 같이 챠트 A-J의 과정을 따라 하기 화합물들을 제조했다.
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039

Claims (8)

  1. 하기 구조식(I)의 화합물.
    Figure kpo00040
    상기 식에서 X는 (a)=S 또는 (b)=SO ; A 와 B는 동일 또는 상이한 것으로 (a) 수소 또는 (b) -OR1, R1은 C1-C4알킬 ; D는 하기 구조 II 또는 IV의 비사이클 치환분이며
    Figure kpo00041
    여기서 V는 (a)=0, 또는 (b)=S이며 n은 1이다.
  2. 제1항에 있어서, A 및 B는 수소, X는=SO, 그리고 D는 구조 II의 비사이클 치환분인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 2-[(6-아자크로만-5-일)메틸]설피닐벤즈이미다졸.
  4. 제1항에 있어서, 2-[(6-아자크로만-5-일)메틸]티오-5-메톡시벤즈이미다졸.
  5. 제1항에 있어서, 2-[(6-아자크로만-5-일)메틸]설피닐-5-메톡시벤즈이미다졸.
  6. 제1항에 있어서, 2-[(6-아자크로만-5-일)메틸]티오벤즈이미다졸.
  7. 제1항에 있어서, 2-[(5-티아-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일 메틸)티오]-벤즈이미다졸.
  8. 제1항에 있어서, 2-[(5-티아-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일 메틸)설피닐]-벤즈이미다졸.
KR1019840003792A 1983-07-01 1984-06-30 치환 2-[모노환(3,4-4,5-및 5,6-) 피리딜알킬렌설피닐]-벤즈이미다졸 KR890000881B1 (ko)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US51046883A 1983-07-01 1983-07-01
US510,468 1983-07-01

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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3585252D1 (de) 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
DE3579436D1 (de) * 1984-12-18 1990-10-04 Otsuka Pharma Co Ltd Tetrahydrochinolin- derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende antimagengeschwuerzusammensetzungen.
AU5768886A (en) 1985-05-24 1986-11-27 G.D. Searle & Co. 2-((1-h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl)benzenamines
US5869513A (en) * 1985-05-24 1999-02-09 G. D. Searle & Co. 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines
US4851419A (en) * 1985-10-16 1989-07-25 Fisons Plc Certain 2-pyridinyl-phenylsulfinyl-benzoxazoles, the corresponding benzothiazoles or benzimidazoles having anti-inflammatory or gastric acid secretion inhibition activity
EP0239129B1 (en) * 1986-03-28 1991-09-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroquinoline compounds, compositions containing same and processes for preparing same
DE3765030D1 (de) * 1986-07-01 1990-10-25 Shionogi Seiyaku Kk Substituierte isoquinolinderivate und antiulcusmittel.
US4687775A (en) * 1986-07-17 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles
US4772619A (en) * 1986-07-17 1988-09-20 G. D. Searle & Co. [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines
US4721718A (en) * 1986-08-18 1988-01-26 G. D. Searle & Co. 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers
US4839365A (en) * 1987-05-19 1989-06-13 Shinogi & Co., Ltd. Thienopyridine derivatives useful in treating gastric ulcers
JPS6452782A (en) * 1987-05-19 1989-02-28 Shionogi & Co Thienopyridine derivative and antiulcer agent
WO1995029897A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 G.D. Searle & Co. METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS
WO1997000875A1 (en) * 1995-06-21 1997-01-09 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzimidazole derivatives containing fused pyridine
NZ318501A (en) * 1995-09-21 1999-06-29 Pharma Pass Llc Novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
ZA825106B (en) * 1981-08-13 1983-04-27 Haessle Ab Novel pharmaceutical compositions
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds

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Publication number Publication date
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DK321884A (da) 1985-01-02

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