KR960002912B1

KR960002912B1 - 신규한 벤즈이미다졸 유도체

Info

Publication number: KR960002912B1
Application number: KR1019930002305A
Authority: KR
Inventors: 박영준; 강은철; 장만식; 전재광; 최완수
Original assignee: 영진약품공업주식회사; 김생기
Priority date: 1993-02-19
Filing date: 1993-02-19
Publication date: 1996-02-28
Also published as: KR940019714A

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 벤즈이미다졸 유도체

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R₁과 R₃는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1∼6의 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 탄소수 1∼6의 저급알콕시기이고, R₂는 수소원자, 탄소수 1∼6의 저급알킬기, 알릴기 또는 페닐유도체이다.

위궤양은 발생원인이 확실하지는 않으나, 위산의 과다분비가 중요한 요인으로 알려지고 있으며 위산분비 메카니즘의 마지막 단계에 작용하는 H⁺/K⁺-ATP 효소(ATP ase)의 작용을 효과적으로 차단함으로써 궤양치료 작용을 가지는 물질들이 최근들어 관심의 촛점이 되고 있다.

그중 1-[2-(3,5-디메틸-4-메톡시)-피리딘 메칠설피닐]-(5-메톡시)벤즈이미다졸[오메프라졸]은 위와 같은 작용을 가지는 물질로 개발되어 왔다[Am. J. of Physiol, 245, G64-71(1983)]. 오메프라졸의 개발에 따라서 여러가지 헤테로고리 화합물을 가지는 술피닐벤즈이미다졸이 보고되어 있다[JMC, 1989,32,1970, Chem Pharm Bull, 1990, 38, 534, GB 2,069,492, DE 3,240,248, DE 3,415,971, EP 167,943, JP 60,233,070, EP 178,438, EP 187,977, EP 174,726, EP 201,094, DE 3,530,342, B 2,172,285, EP 234,485].

그러나, 종래의 이러한 물질들은 궤양치료 기간이 짧은 장점이 있는 반면 너무 긴 작용시간에 기인하는 부작용의 우려를 내포하는 결정이 있었다.

따라서 H⁺/K⁺-ATP 효소 저해에 대해 더 좋은 효과를 가진 신규한 화합물에 대한 발명이 강하게 요구되고 있었으며, 따라서 본 발명자들은 신규한 헤테로고리 화합물을 개발하기 위해 노력한 결과 상기 구조식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체가 H⁺/K⁺-ATP 효소를 기존의 오메프라졸 보다 2∼20배 강하게 저해하는 탁월한 효과가 있음을 알게되어 본 발명을 완성하였다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 다음 구조식(Ⅱ)의 2-메르캅토벤즈이미다졸을 다음 구조식(Ⅲ)의 3-클로로메칠티아졸로[3, 2-a]벤즈이미다졸과 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 형성한 후, 이것을 산화시켜 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법을 포함한다.

상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 상기에 정의한 바와 같고, X는 반응성기이다.

본 발명의 공정에 유용한 출발물질(Ⅱ)는 이 기술분야에 잘 알려진 것으로 예를들면 Org, Synth, 30, 56에 기술된 공정에 따라서 제조할 수 있다. 또다른 출발 화합물(Ⅲ)의 X반응기는 염소, 브롬등의 할로겐원자 또는 메틸설포닐옥시와 톨루엔 설포닐옥시 같은 설포닐옥시기를 포함하는데 X가 염소인 화합물(Ⅲ)의 일반적인 합성경로는 다음과 같이 치환된 2-메르캅토벤즈이미다졸로부터 얻을 수 있다.

위와 같은 상기 출발 화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)은 둘다 염의 형태로 존재할 수 있고, 또 염으로써 반응에 이용도 가능하다.

상기 화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 반응으로 상기 화합물(Ⅳ)를 얻는 반응은 실온 또는 환류온도에서 온도에 따라 30분 내지 24시간 동안 메탄올, 아세톤등 비교적 극성용매내에서 진행시킬 수 있다. 이 반응은 생성된 산을 중화시키기 위해서 NaOH, KOH, K₂CO₃또는 NaHCO₃같은 무기염기 및 Et₃N, 피리딘 등 유기염기 존재하에서 더욱 잘 진행된다. 화합물(Ⅳ)의 술피닐기로의 산화반응은 이 기술분야에서 잘 알려져 있으며, m-클로로퍼벤조산, 과산화수소수, 차아염소산나트륨 또는 메타퍼요드산나트륨 같은 산화제가 주로 사용된다.

위의 반응은 주로 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 -50℃에서 상온까지 클로로포름, 메칠렌클로라이드를 용매로 사용하며, 반응물의 용해도가 문제될때는 위의 용매에 아세톤이나 메탄올을 첨가해주어 용매로 사용한다.

위와 같은 본 발명의 신규한 벤즈이미다졸 유도체는 H⁺/K⁺-ATP 효소를 저해하고 위산분비를 억제하는 효과가 우수하여 항궤양 약제의 성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

중간체(Ⅲ)의 합성

(1) 1-(벤즈이미다졸릴-2-티오)-3-클로로-2-프로파논의 염산염

2-메르캅토벤즈이미다졸 3g과 디클로로아세톤 5.8g 혼합물을 아세톤하에서 2시간 동안 30∼40℃ 온도로 가열환류시킨다. 생성된 고체침전물을 여과하여 얻고 아세톤과 에탄올로 씻어주고 위의 화합물을 80% 수율로 얻었다. 얻어진 고체를 에탄올에서 재결정하여 40% 수율로 원하는 화합물을 얻었다.

융점 : 230∼232℃

IR(KBr) : 1720, 3150cm^-1

NMR(CF₃CO₂D, ppm) : δ7.41∼7.97(m, 4H), 4.21∼4.96(m, 4H).

(2) 3-클로로메칠티아졸로(3, 2-a)벤즈이미다졸

1-(벤즈이미다조일-2-티오)-3-클로로-2-프로파논 염산염 10.8g을 진한 황산 40㎖에 녹인 후 상온에서 1일 동안 교발한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, Na₂CO₃로 중화하여 생성된 고체를 물로 여러번 씻은 후 8.5g의 최종 화합물을 얻었다(수율 : 90%).

융점 : 146∼147℃

NMR(CDCl₃, ppm) : δ5.38(s, 2H), 7.48∼8.48(m, 5H).

[실시예 2]

발명화합물 1의 제조

(1) 2-[티아졸로(3,2-a)벤즈이미다조릴]티오-1H-벤즈이미다졸

2-메르캅토벤즈이미다졸 0.45g을 10㎖ 메탄올에 녹이고 이어서 수산화나트륨 0.28g을 물 1㎖에 녹여서 가한다. 앞서 합성한 티아졸로(3,2-a)벤즈이미다졸메칠클로라이드 1.08g을 가한다음 상온에서 3시간 교반한다. 반응은 얇은막 크로마토그라피로 확인하여 출발물질이 완전히 사라진 다음 용매를 감압증류하여 제거하고 클로로포름을 가하여 용해시킨 후 물과 포화소금물(Brine 용액)로 여러번 세척한 다음 무수물 MgSO₄로 건조후 감압하에서 유기용매를 제거한 다음 얻어진 생성물을 관크로마토그라피로 정제후 0.73g을 얻었다(수율 : 80%).

(2) 2-{[티아졸로(3, 2-a)벤즈이미다조릴]메칠술피닐}-1H-벤즈이미다졸

2-[티아졸로(3,2-a)벤즈이미다조릴]티오-1H-벤즈이미다졸 0.61g을 메칠렌클로라이드 50㎖에 용해된 m-클로로페벤조산을 같은 당량 녹여서 천천히 적가한다. 적가후, 30℃에서 3시간 교반한 후 5% 가성소다로 pH=8로 조정한 후 유기용매를 포화소금물(Brine 용액)로 세척하여 무수 MgSO₄로 건조후 감압증류하여 용매를 제거하여 얻어진 흰분말을 아세톤과 물에 정제하여 0.45g을 얻었다(수율 : 70%).

NMR(DMSO-d_6,ppm) : δ5.2(d, 2H), 6.9∼8.1(m, pH).

[실시예 3]

발명화합물 2의 제조

2-{[티아졸로(3,2-a)벤즈이미다조릴]메칠술피닐}-1H-5-벤즈이미다졸 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 합성하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ2.2(s, 3H), 5.1(d, 2H), 7.0∼8.2(m, 8H).

[실시예 4]

발명화합물 3의 제조

2-{[티아졸로(3,2-a)벤즈이미다조릴]메칠술피닐}-1H-5-플루오로벤즈이미다졸

상기 실시예 2와 동일한 방법으로 합성하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ5.1(d, 2H), 7.0∼8.0(m, 8H).

[실시예 5]

발명화합물 4의 제조

2-{[티아졸로(3,2-a)벤즈이미다조릴]메칠술피닐}-1H-5-메톡시벤즈이미다졸

상기 실시예 2와 동일한 방법으로 합성하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ3.6(s, 3H), 5.3(d, 2H), 6.6∼7.9(m, 8H).

[실시예 6]

발명화합물 5의 제조

8-메칠-2-{티아졸로(3,2-a)벤즈이미다조릴]메칠술피닐}-1H-벤즈이미다졸

상기 실시예 2와 동일한 방법으로 합성하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ2.2(s, 3H), 5.2(d, 2H), 7.0∼7.9(m, 8H).

[실시예 7]

발명화합물 6의 제조

8-메칠-2-{티아졸로(3,2-a)벤즈이미다조릴]메칠술피닐}-1H-5-플루오로벤즈이미다졸

상기 실시예 2와 동일한 방법으로 합성하였다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm) : δ2.3(s, 3H), 5.3(d, 2H), 7.2∼8.1(m, 7H).

약리학적 효과는 본 발명의 전형적인 몇개의 화합물에 대하여 시험하였는 바, 다음 실험예에 그 방법 및 결과를 나타내었다.

[실험예 1]

H⁺/K⁺-ATP 효소 저해효과

포르테(Forte) 등의 방법[J.Applied Physiol., 32, 714-717(1972)]에 따라, 토끼 위점막의 위산 분비세포를 분리하고, 이 세포를 불연속 밀도구배의 피콜(Ficoll)내에서 원심분리하여 H⁺/K⁺-ATP 효소를 포함하는 소포(小胞)를 제조한다. 이 효소를 각 시험화합물 2×10^-4M 및 이미다졸 완충물(pH 6) 5mM을 포함하는 용액 0.5㎖ 내에서 실온에서 25분간 배양한 후, 이 혼합물을 37℃까지 가열하고 이 온도에서 5분간 정치시킨다. 염화마그네슘 4mM, 이미다졸 완충물(pH 7.4) 80mM, 염화칼륨 20mM 및 ATP 4mM을 함유하는 용액 0.5㎖를 혼합물에 첨가한다. 결과 생성된 혼합물 37℃에서 15분간 가열하고 삼염화초산 24% 용액 1㎖를 첨가하여 반응을 종결시킨다. 분리된 무기인은 Fiske & Subbarow법에 [J. Bolo. Chem. 66, 375-440(1925)] 따라 측정하여 효소활성도를 계산하였다.

그 결과를 다음 표 1에 나타내었다.

[표 1]

(주) * 비교화합물 ; Omeprazol : 4.17×10^-4M

[실험예 2]

위산분비에 대한 저해효과

체중이 200∼250g인 돈리우(Donryu) 수컷 쥐를 사용하여 보통의 방법[Shay, H. et al, Gastroenterlogy, 5, 43-61(1945)]에 따라 24시간 동안 물만 주면서 굶긴다. 에테르 마취법하에서, 유문(幽門)을 결합하고, 각 시험화합물을 십이지장내에 투입한다. 4시간이 지난 후, 각각의 쥐를 죽이고, 위를 제거하여 위액을 수집한다. 저해효과는 분비된 산의 양을 자동적 정기를 사용하여 0.1N NaOH로 pH7.0까지 적정하여 얻고, 이것을 기초제만을 투입한 것을 제외하고 같은 방법으로 제조한 대조 쥐의 관련치와 비교함으로써 결정한다. 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.

[표 2]

Claims

다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 벤즈이미다졸 유도체.

상기식에서, R₁과 R₃는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1∼6의 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 탄소수 1∼6의 저급알콕시기이고, R₂는 수소원자, 탄소수 1∼6의 저급알킬기, 알릴기 또는 페닐유도체이다.
다음 구조식(Ⅱ)의 2-메르캅토벤즈이미다졸을 다음 구조식(Ⅲ)의 티아졸로(3, 2-a)벤즈이미다졸과 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 형성하고, 이어 구조식(Ⅳ)의 화합물을 산화시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법.