KR100914175B1 - 벤즈이미다졸-타입 화합물의 개선된 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 상응하는 설파이드를 산화시키고 설폰 부산물을 알칼리성 수용액을 사용하여 pH로 조절하여 추출하여 라베프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 및 에소메프라졸과 같은 벤즈이미다졸-타입의 프로톤 펌프 저해제를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 라베프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 및 에소메프라졸과 같은 벤즈이미다졸-타입의 프로톤 펌프 저해제를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
벤즈이미다졸-타입 화합물 또는 그의 알칼리 금속 염은 소위 프로톤 펌프에 대하여 강한 저해 작용을 갖는다. 통상적으로, 포유동물 및 특히 인간에서 위산 관련 질환, 에를 들면, 위식도역류병, 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장궤양의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
벤즈이미다졸-타입의 프로톤 펌프 저해제는 산성 또는 중성 조건하에서 쉽게 분해되기 때문에 그의 제조시에는 특별한 반응 조건이 요구된다. 상기 벤즈이미다졸-타입 화합물의 제조 방법이 에를 들면, EP-0,005, 129, EP-0,066, 287, EP-0,174, 726, 및 EP-0,268, 956에 개시되어 있다.
본 발명은
a) 화학식(II)의 화합물을 적절한 용매중에서 산화제와 반응시키고,
b) pH 9.50 내지 12.00 범위의 알칼리성 수용액으로 반응 혼합물을 추출하고 수층을 제거하고
c) 전 단계의 유기층을 pH 13.00 이상의 알칼리성 수용액으로 추출하고 유기층을 제거하고,
d) 전 단계의 수층으로부터 화학식(I)의 화합물을 분리하는 단계를 포함하는, 화학식(I)의 벤즈이미다졸-타입 화합물의 개선된 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 수소, 메톡시 또는 디플루오로메톡시로부터 선택되고, R3, R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고 수소, 메틸, 메톡시, 메톡시프로폭시 또는 트리플루오로에톡시로부터 선택된다.
용어 "벤즈이미다졸-타입의 프로톤 펌프 저해제", "벤즈이미다졸-타입 화합물" 또는 "화학식(I)의 화합물"은 상기 화합물의 중성 형태 및 상기 화합물의 알칼리성 염 형태 모두를 포함한다. 알카리염 형태는 에를 들면, Mg2+, Ca2+, Na
+, K+ 또는 Li+ 염, 바람직하게 Mg2+ 또는 Na+ 염이다. 적절하다면, 화학식(I)의 벤즈이미다 졸-타입 화합물은 그의 라세미 형태, 실질적으로 순수한 에난티오머, 또는 싱글 에난티오머의 알칼리성 염을 포함한다.
일부 벤즈이미다졸-타입의 프로톤 펌프 저해제의 구조식을 하기에 열거한다:
적절한 벤즈이미다졸-타입의 프로톤 펌프 저해제는 예를 들면, EP-0,268, 956, EP-0,005, 129, EP-0,066, 287, 및 EP-0,174, 726에 기술되어 있다. EP-0,652, 872는 에소메프라졸, 즉, 오메프라졸의(-)-에난티오머의 마그네슘 염을 기술한다.
전형적으로, 화학식(I)의 벤즈이미다졸-타입 화합물은 적절한 용매중 화학식(II)의 설파이드 중간체를 산화시켜 제조된다.
산화 단계는 산화제 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 유기 용매로 구성된 용매 시스템중 m-클로로퍼옥시벤조산, 모노퍼옥시프탈레이트, 과산화 수소(촉매와 함께 또는 없이), 과망간산염, N-클로로 또는 N-브로모 숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 2-하이드로퍼옥시헥산플루오로-2-프로판올, 요오도실벤젠, 망간(III) 아세틸아세톤네이트, 산소(촉매와 함께 또는 없이), 오존, 퍼옥시 모노설페이트, 루테늄 테트라옥사이드, 퍼보레이트, 퍼요오데이트, 아실 니트레이트, t-부틸하이드로퍼옥시드, 디메틸 디옥시란, 히포클로라이트, 세륨 암모늄 니트레이트, 2-니트로벤젠설피닐 클로라이드/포타슘 슈퍼옥시드, N-설포닐옥사지리딘, 소듐 브로마이트, 벤조일 퍼옥시드 등을 사용한다.
벤즈이미다졸-타입의 프로톤 펌프 저해제는 산성 또는 중성 조건하에서 쉽게 분해되기 때문에 반응 혼합물을 통상 염기 조건하에서 위크-업한다(worked-up). 이들 염기 조건은 반응 혼합물에 계속 존재하는 원치않는 산화제를 분해할 수 있고 산화제가 산화 반응에서 소비될 때 형성된 산을 중화시킬 수 있다.
화학식(II)의 설파이드 중간체를 화학식(I)의 설폭시드 화합물로 전환시키는 산화 반응이 갖는 주된 문제점은 과산화, 즉, 화학식(I)의 설폭시드로부터 화학식(III)의 설폰으로의 산화이다.
과산화에 의해 화학식(III)의 설폰이 형성되는 것을 피하기는 거의 어렵고 저온에서 산화 반응을 수행하고 산화제의 양을 제한함으로써 이를 최소한으로 유지시킬 수 있다. 전형적으로 산화제의 양은 출발물질, 즉, 화학식(II)의 설파이드 중간체의 1몰 당량 미만이고, 이는 결과적으로 100% 미만으로 전환된다. 일반적으로 산화제의 양은 출발물질의 최대 전환, 화학식(I)의 설폭시드 최대 형성 내지 화학식(III)의 원치않는 설폰의 최소한의 형성 사이의 중간이다.
또한, 특히, 산업규모로 고성능 크로마토그래프가 필요한 경우, 화학식(III)의 설폰을 제거하는 것은 어렵고, 시간이 많이 소비되고, 비용이 많이 드는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 선행 공지 기술보다 더욱 용이하고 더욱 효율적인 화학식(I)의 벤즈이미다졸-타입 화합물의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은
a) 화학식(II)의 화합물을 적절한 용매중 산화제와 반응시키고,
b) pH 9.50 내지 12.00 범위의 알칼리성 수용액으로 반응 혼합물을 추출하고 수층을 제거하고,
c) 전 단계의 유기층을 pH 13.00 이상의 알칼리성 수용액으로 추출하고 유기층을 제거하고,
d) 전 단계의 수층으로부터 화학식(I)의 화합물을 분리하는 단계를 특징으로 하는 화학식(I)의 벤즈이미다졸-타입 화합물의 개선된 제조 방법을 입증하므로써 본 목적을 달성하게 되었다:
이 개선된 방법은 1차 추출 단계 b)가 형성된 화학식(III)의 설폰을 제거하고 2차 추출 단계 c)는 비반응성의 화학식(II)의 설파이드를 제거하여 단계 d)의 수층이 약제학적 제제에 요구되는 수준으로 용이하게 정제될 수 있는 바람직한 화학식(I)의 벤즈이미다졸-타입 화합물만을 포함하도록 하는 잇점을 갖는다.
개선된 방법의 추가의 잇점은 바람직하지 못한 화학식(III)의 설폰은 1차 추출 단계에 의해 용이하게 제거되므로써 분리된 화학식(I)의 설폭시드의 추가의 정제를 더욱 용이하게 하기 때문에 다량의 산화제를 사용하여 바람직한 화학식(I)의 화합물을 고수율로 수득하고 비반응성의 화학식(II)의 설파이드를 덜 수득할 수 있다는 것이다.
상기 기술된 개선된 방법에서 사용되는 산화제는 m-클로로퍼옥시벤조산, 모노퍼옥시프탈레이트, 과산화수소(촉매와 함께 또는 없이), 과망간산염, N-클로로 또는 N-브로모 숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 2-하이드로퍼옥시헥산플루오로-2-프로판올, 요오도실벤젠, 망간(III) 아세틸아세토네이트, 산소(촉매와 함께 또는 없이), 오존, 퍼옥시 모노설페이트, 루테늄 테트라옥사이드, 퍼보레이트, 퍼요오데이트, 아실 니트레이트, t-부틸하이드로퍼옥시드, 디메틸 디옥시란, 히포클로라이트, 세륨 암모늄 니트레이트, 2-니트로벤젠설피닐 클로라이드/포타슘 슈퍼옥시드, N-설포닐옥사지리딘, 소듐 브로마이트, 벤조일 퍼옥시드 또는 화학식(II)의 설파이드를 산화시키는데 적절한 다른 산화제일 수 있다. 바람직하게 m-클로로퍼옥시벤조산을 사용한다. 상기 산화제는 출발 물질, 즉, 화학식(II)의 설파이드의 0.5 내지 2.0 몰 당량의 양으로 적절하게 사용된다. 산화제의 최적량은 사용하는 산화제 타입, 특정 화학식(II)의 설파이드 및 추가의 반응 조건 예를 들면, 용매 및 온도에 따라 좌우되고, 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
1차 및 2차 추출 단계에서 알칼리성 수용액은 유기 염기성 수용액, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 등; 또는 유기 염기성 수용액, 예를 들면 수성 암모니아 등일 수 있다.
1차 추출 단계의 pH는 통상 9.50 내지 12.00 범위이고 바람직하게 10.50 내지 11.50 범위이다. 화학식(I)의 벤즈이미다졸-타입 화합물이 라베프라졸인 경우 pH는 바람직하게 10.70 내지 11.20, 더욱 바람직하게 pH는 10.85 내지 10.95 범위이다.
예를 들면, 유기 용매, 예로서, 디클로로메탄을 상기 수층에 가하고 pH를 저하시켜 화학식(I)의 화합물을 유기층으로 이동시킴으로써 단계 d)에서 수층으로부터 화학식(I)의 화합물을 분리할 수 있다. 예를 들면, 아세트산암모늄 수용액을 가하여 pH를 저하시킬 수 있다. 이어서 진공하에서 상기 유기층을 농축시켜 원하는 화학식(I)의 화합물을 수득한다.
특히 본 발명의 개선된 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식(I)의 벤즈이미다졸-타입 화합물은 라베프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 및 에소메프라졸; 특히 라베프라졸이다.
또다른 일면으로, 본 발명은 또한 pH 9.50 내지 12.00 범위, 바람직하게 10.50 내지 11.50 범위의 알칼리성 수용액으로 반응 혼합물을 추출하고 수층을 제거하고, 유기층으로부터 화학식(I)의 설폭시드를 분리하는 단계를 특징으로 하는, 화학식(III)의 설폰을 화학식(I)의 설폭시드를 포함하는 반응 혼합물로부터 제거하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 수소, 메톡시 또는 디플루오로메톡시로부터 선택되고, R3, R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고 수소, 메틸, 메톡시, 메톡시프로폭시 또는 트리플루오로에톡시로부터 선택된다.
화학식(I)의 설폭시드가 라베프라졸인 경우 pH는 바람직하게 10.70 내지 11.20, 더욱 바람직하게 pH는 10. 85 내지 10.95 범위이다.
화학식(III)의 설폰을 제거하는 방법의 바람직한 일면은 화학식(I)의 설폭시드가 라베프라졸인 경우이다.
본 발명을 하기에 실시예를 통해 제한하지 않고 설명한다.
시험부
이하 기술하는 방법에서, 하기 약어를 사용하였다: "m-CPBA"는 메타-클로로퍼옥시벤조산, "PTBI"는 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐] 메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸, "PPSI"는 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H- 벤즈이미다졸(라베프라졸로 공지됨), 및 "SUBI"는 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시) -3-메틸-2-피리디닐] 메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸을 나타낸다.
실시예 1
교반되고 -20℃의 온도에서 유지된 디클로로메탄(688ml)중 PTBI(0.25mol) 용액에 디클로로메탄(330ml)중 m-CPBA(0.22mol) 용액을 -20℃ 반응 온도로 유지시키면서 1시간동안 가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 -20℃에서 교반하였다.
1차 추출 단계
물(368ml)을 유기층에 가하고 NaOH 용액(10%)을 사용하여 pH를 10.40로 증가시켰다. 반응 혼합물의 pH를 NH3 수용액으로 pH = 10.85로 조정하고 수층을 유기층으로부터 분리하였다.
2차 추출 단계
물(368ml)을 유기층에 가하고 pH를 NaOH 용액(10%)을 사용하여 13.0로 증가시켰다. 유기층을 제거하고 디클로로메탄(168ml)을 수층에 가하였다. 교반하면서, 아세트산암모늄 수용액을 pH 10.50에 가하였다. 수층을 유기층으로부터 제거하고 유기층을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 아세톤으로부터 결정화하여 PPSI(0.143mol, 57%)을 수득하였다.
실시예 2
교반되고 -20℃의 온도에서 유지된 디클로로메탄(688ml)중 PTBI(0.25mol) 용액에 디클로로메탄(360ml)중 m-CPBA(0.15mol) 용액을 -20℃ 반응 온도로 유지시키면서 1시간동안 가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 -20℃에서 교반하였다.
추출 단계
물(368ml) 유기층에 가하고 NaOH 용액(10%)을 사용하여 pH를 13.0으로 증가시켰다. 유기층을 제거하고 디클로로메탄(168ml)을 수층에 가하였다. 교반하면서, 아세트산암모늄 수용액을 pH 10.50에 가하였다. 수층을 유기층으로부터 제거하고 유기층을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 아세톤으로 결정화하 여 PPSI(0.11mol, 44%)을 수득하였다.
수득한 PPSI의 순도는 40% 용출액 A 및 60% 용출액 B(용출액 A는 pH 7의 0.05 M KH2PO4 및 0.05 M Na2HPO4 = 2: 1(v/v)의 혼합물이고; 용출액 B는 메탄올이다)로 구성된 이동상을 사용하여 1ml/분의 유속으로 일정용매조성 용출법 (isocratic elution)으로 Nucleosil 100C18(5 μm, 150 mm x 4.6 mm I. D. ) 칼럼상에서 HPLC를 사용하여 측정하고 290nm에서 UV 검출하였다.
표 1 : 반응 파라미터 비교(PPSI의 수율은 결정화한 후 측정하고 출발물질 PTBI에 상대적이다)
| m-CPBA의 몰 당량 | PPSI 수율 | 부산물(SUBI)(%) | |
| 실시예 1 | 0.88 | 57% | ≤0.8% |
| 실시예 2 | 0.60 | 44% | ≤0.8% |
약제학적 제제에서 사용하기 위한 통상 라베프라졸로 공지되어 있는 PPSI은 설폰 SUBI을 0.8% 초과로 포함해서는 안된다. 그러므로, 반응 혼합물로부터 형성된 설폰을 제거하는 1차 추출 단계의 사용은 다량의 산화제를 사용할 수 있게 하여 위크업 공정, 즉 결정화를 바꿀 필요없이 실질적으로 고수율의 PPSI을 수득하여 0.8% 이하의 설폰 SUBI를 포함하는 설폭시드 PPSI를 수득한다.
실시예 3: 통상의 산화 및 추출 방법
A. 방법 A(화학식(III)의 설폰을 제거하기 위한 추가의 추출 단계 포함)
교반되고 -40℃의 온도에서 유지된 디클로로메탄(137.5ml)중 화학식(II)의 설파이드 중간체(0.05mol) 용액에 디클로로메탄(82.5ml)중 m-CPBA(0.92 당량 또는 0.046mol) 용액을 -40℃ 반응 온도로 유지시키면서 1시간동안 가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 -40℃에서 교반하였다.
1차 추출 단계
NaOH 용액(10%)을 사용하여 pH를 10.40으로 증가시키기 전에 반응 혼합물의 냉각을 중지시키고 물(75ml)을 유기층에 가하였다. 반응 혼합물의 pH를 NH3 수용액을 사용하여 pH = 11.10로 조정하고 수층을 유기층으로부터 분리하였다.
2차 추출 단계
물(75ml)을 전 단계의 유기층에 가하고 pH를 NaOH 용액(10%)을 사용하여 13.0으로 증가시켰다. 유기층을 제거하고 디클로로메탄(75ml)을 수층에 가하였다. 교반시키면서, 아세트산암모늄 수용액을 약 pH 10.44에 가하였다. 수층을 유기층으로부터 제거하고 유기층을 감압하에 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였다.
B. 방법 B(화학식(III)의 설폰을 제거하기 위한 추가의 추출 단계 포함하지 않음)
교반되고 -40℃의 온도에서 유지된 디클로로메탄(137.5ml)중 화학식(II)의 설파이드 중간체(0.05mol) 용액에 디클로로메탄(82.5ml)중 m-CPBA(0.92 당량 또는 0.046mol) 용액을 -40℃ 반응 온도로 유지시키면서 1시간동안 가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 -40℃에서 교반하였다.
추출 단계
NaOH 용액(10%)을 사용하여 pH를 13.0으로 증가시키기 전에 반응 혼합물의 냉각을 중지시키고 물(75ml)을 유기층에 가하였다. 유기층을 제거하고 디클로로메탄(75ml)을 수층에 가하였다. 교반시키면서, 아세트산암모늄 수용액을 pH 10.50에 가하였다. 수층을 유기층으로부터 제거하고 유기층을 감압하에 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였다.
C. 결과
하기 표 3에 방법 A(화학식(III)의 설폰을 제거하기 위한 추가의 추출 단계 포함) 및 방법 B(화학식(III)의 설폰을 제거하기 위한 추가의 추출 단계 포함하지 않음)을 사용하여 두번 제조된 프로톤 펌프 저해제 라베프라졸, 오메프라졸 및 란소프라졸에 대한 결과를 열거한다.
라베프라졸 제조를 위한 화학식(II)의 출발 설파이드는 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸이었다. 오메프라졸제조를 위한 화학식(II)의 출발 설파이드는 5-메톡시-2-[[(4- 메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐) 메틸] 티오]-1H-벤즈이미다졸이었다. 란소프라졸 제조를 위한 화학식(II)의 출발 설파이드는2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸] 티오]-1H-벤즈이미다졸이었다.
방법 A 또는 방법 B에 따라 제조된 수득한 고체 잔류물에 존재하는 화학식(E) 및 화학식(I)의 화합물의 설폰 양을 40% 용출액 A 및 60% 용출액 B(용출액 A는 pH 7의 0.05 M KH2PO4 및 0.05 M Na2HPO4 = 2: 1(v/v)의 혼합물이고; 용출액 B는 메탄올이다)로 구성된 이동상을 사용하여 1ml/분의 유속으로 일정용매조성 용 출법(isocratic elution)으로 Nucleosil 100C18(5 μm, 150 mm x 4.6 mm I. D. ) 칼럼상에서 HPLC를 사용하여 측정하고 290nm에서 UV 검출하였다. 표준편차는 5% 미만이다.
표 3: 수득한 고체 잔류물에 존재하는 화학식(E) 및 화학식(I)의 화합물의 설폰 양
| 라베프라졸 | 잔류물중 설폰(%) | 잔류물중 라베프라졸(%) |
| 방법 A | 0.33 | 92.5 |
| 방법 B | 0.78 | 90.4 |
| 오메프라졸 | 잔류물중 설폰(%) | 잔류물중 오메프라졸(%) |
| 방법 A | 0.26 | 99.4 |
| 방법 B | 0.53 | 100.5 |
| 란소프라졸 | 잔류물중 설폰(%) | 잔류물중 란소프라졸(%) |
| 방법 A | 4.1 | 100.5 |
| 방법 B | 11.3 | 97.8 |
Claims (11)
- a) 화학식(II)의 화합물을 용매중에서 산화제와 반응시키고,b) pH 9.50 내지 12.00 범위의 알칼리성 수용액으로 반응 혼합물을 추출하고 수층을 제거하고,c) 전 단계의 유기층을 pH 13.0 이상의 알칼리성 수용액으로 추출하고 유기층을 제거하고,d) 전 단계의 수층으로부터 화학식(I)의 화합물을 분리하는 단계를 특징으로 하는, 화학식(I)의 벤즈이미다졸-타입 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 수소, 메톡시 또는 디플루오로메톡시로부터 선택되고, R3, R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고 수소, 메틸, 메톡시, 메톡시프로폭시 또는 트리플루오로에톡시로부터 선택된다. - 제 1항에 있어서, 1차 추출 단계 b)에서의 pH가 10.50 내지 11.50의 범위인 방법.
- 제 1항에 있어서, 산화제가 m-클로로퍼옥시벤조산, 모노퍼옥시프탈레이트, 과산화수소(촉매와 함께 또는 없이), 과망간산염, N-클로로 또는 N-브로모 숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 2-하이드로퍼옥시헥사플루오로-2-프로판올, 요오도실벤젠, 망간(III) 아세틸아세토네이트, 산소(촉매와 함께 또는 없이), 오존, 퍼옥시 모노설페이트, 루테늄 테트라옥사이드, 퍼보레이트, 퍼요오데이트, 아실 니트레이트, t-부틸하이드로퍼옥시드, 디메틸 디옥시란, 히포클로라이트, 세륨 암모늄 니트레이트, 2-니트로벤젠설피닐 클로라이드/포타슘 슈퍼옥시드, N-설포닐옥사지리딘, 소듐 브로마이트, 및 벤조일 퍼옥시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 3항에 있어서, 산화제가 m-클로로퍼옥시벤조산인 방법.
- 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I)의 벤즈이미다졸-타입 화합물이 라베프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 및 에소메프라졸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 5항에 있어서, 화학식(I)의 벤즈이미다졸-타입 화합물이 라베프라졸인 방법.
- 제 6항에 있어서, 1차 추출 단계 b)에서의 pH가 10.70 내지 11.20의 범위인 방법.
- 화학식 (I)의 설폭시드 및 화학식(III)의 설폰을 포함하는 반응 혼합물을 pH 9.50 내지 12.00 범위의 알칼리성 수용액으로 추출하고;수층을 제거하고;유기층으로부터 화학식(I)의 설폭시드를 분리하는 단계를 포함하는,화학식 (I)의 설폭시드 및 화학식(III)의 설폰을 포함하는 반응 혼합물로부터 화학식 (I)의 설폭시드를 분리하는 방법:
상기 식에서,R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고 수소, 메톡시 또는 디플루오로메톡시로부터 선택되고, R3, R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하고 수소, 메틸, 메톡시, 메톡시프로폭시 또는 트리플루오로에톡시로부터 선택된다. - 제 8항에 있어서, 추출 단계의 pH가 10.50 내지 11.50의 범위인 방법.
- 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 화학식(I)의 설폭시드가 라베프라졸인 방법.
- 제 6항에 있어서, 1차 추출 단계 b)에서의 pH가 10.85 내지 10.95의 범위인 방법.
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