JP4987477B2 - ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤等の医薬の製造中間体として有用な２−［（ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法に関する。また、本発明は、上記製造方法における、原料化合物、すなわち、２−［（ピリジン−２−イル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体を回収する方法に関する。
通常、上記２−［（ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体は、２−［（ピリジン−２−イル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体に、酸化剤を反応して製造する。
しかし、上記反応において、原料化合物が完全に消失するほどの酸化剤を使用すると、分離困難な２−［（ピリジン−２−イル）メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体が多く副生するが、原料化合物が残存しても、２−［（ピリジン−２−イル）メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の生成を少なくし、かつ、当該誘導体を簡便に除去する方法が見出された（たとえば、特許文献１参照）。
一方、当該文献には、残存する２−［（ピリジン−２−イル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体を再利用し、２−［（ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体を製造する方法は開示されていない。
国際特許公開パンフレット ＷＯ０３／００８４０６号
本発明の課題は、２−［（ピリジン−２−イル）メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の生成を抑えつつ、２−［（ピリジン−２−イル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体を効率よく２−［（ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体に変換する方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、精力的に研究を重ねた結果、反応混合物から２−［（ピリジン−２−イル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体と２−［（ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体を容易に分離し、かつ、２−［（ピリジン−２−イル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体を抽出溶液のまま、再利用して、さらに、酸化剤を加えて反応し、２−［（ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体を効率よく製造すること方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］ 下記（１）から（３）の操作を含むことを特徴とする式（Ｘ）またはそれらの塩
［１］ 下記（１）から（３）の操作を含むことを特徴とする式（Ｘ）またはそれらの塩
を製造する方法：
（１）水と混和しない有機溶剤中、式（Ｙ）
（２）（１）で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、ｐＨが１１．５以上の状態で、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層（Ａ１）および水層（Ｂ１）を分離する、
（３）（２）で得られる有機層（Ａ１）に酸化剤を加えて反応する。
［２］［１］の操作（２）におけるｐＨが１３．０以上である、［１］の製造方法、
［３］酸化剤が、ｍ−クロロ過安息香酸である、［１］または［２］のいずれか一項に記載の製造方法、
［４］操作（１）において使用する酸化剤の当量が、前記式（Ｙ）の化合物に対し、０．３ないし０．８である、［１］ないし［３］のいずれか一項に記載の製造方法、
［５］操作（１）において使用する酸化剤の当量が、前記式（Ｙ）の化合物に対し、０．４ないし０．７である、請求項［１］ないし［３］のいずれか一項に記載の製造方法、
［６］操作（３）において使用する酸化剤の当量が、有機層（Ａ１）中の前記式（Ｙ）の化合物に対し、０．３ないし０．８である、［１］ないし［５］のいずれか一項に記載の製造方法、
［７］操作（３）において使用する酸化剤の当量が、有機層（Ａ１）中の前記式（Ｙ）の化合物に対し、０．４ないし０．７である、［１］ないし［５］のいずれか一項に記載の製造方法、
［８］水と混和しない有機溶剤が、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルおよびヘキサンから選択される１種の溶剤とメタノールおよびエタノールから選択される１種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、［１］ないし［７］のいずれか一項に記載の製造方法、
［９］水と混和しない有機溶剤が、酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルおよびヘキサンから選択される１種の溶剤とメタノールおよびエタノールから選択される１種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、［１］ないし［７］のいずれか一項に記載の製造方法、
［１０］水と混和しない有機溶剤が、ジクロロメタンである、［１］ないし［７］のいずれか一項に記載の製造方法、
［１１］アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液である、［１］ないし［１０］のいずれか一項に記載の製造方法、
［１２］（１）Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４が３−メトキシプロポキシ基であり、Ｒ５が水素であるか、
（２）Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５がメチル基であるか、
（３）Ｒ１がジフルオロメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメトキシ基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５が水素原子であるか、または
（４）Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４が２，２，２−トリフルオロエトキシ基であり、Ｒ５が水素原子である、［１］ないし［１１］のいずれか一項に記載の製造方法、
［１３］Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がメトキシプロポキシ基であり、Ｒ５が水素である、［１］ないし［１１］のいずれか一項に記載の製造方法、
を提供する。
また、本発明は、
［１４］式（Ｙ）
［１４］式（Ｙ）
の化合物に、酸化剤を反応して、式（Ｘ）
下記（１）および（２）の操作を含むことを特徴とする、前記式（Ｙ）の化合物を回収する方法：
（１）水と混和しない有機溶剤中、前記式（Ｙ）の化合物に、酸化剤を加えて反応し、反応混合物を得る、
（２）（１）で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、ｐＨが１１．５以上の状態で、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層（Ａ１）および水層（Ｂ１）を分離する。
［１５］［１４］の操作（２）におけるｐＨが１３．０以上である、［１４］の回収方法、
［１６］酸化剤が、ｍ−クロロ過安息香酸である、［１４］または［１５］のいずれか一項に記載の回収方法、
［１７］酸化剤の当量が、前記式（Ｙ）の化合物に対し、０．３ないし０．８である、［１４］ないし［１６］のいずれか一項に記載の回収方法、
［１８］水と混和しない有機溶剤が、酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルおよびヘキサンから選択される１種の溶剤とメタノールおよびエタノールから選択される１種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、［１４］ないし［１７］のいずれか一項に記載の回収方法、
［１９］水と混和しない有機溶剤が、ジクロロメタンである、［１４］ないし［１７］のいずれか一項に記載の回収方法、
［２０］アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液である、［１４］ないし［１９］のいずれか一項に記載の回収方法、
［２１］（１）Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４が３−メトキシプロポキシ基であり、Ｒ５が水素であるか、
（２）Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５がメチル基であるか、
（３）Ｒ１がジフルオロメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメトキシ基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５が水素原子であるか、または
（４）Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４が２，２，２−トリフルオロエトキシ基であり、Ｒ５が水素原子である、［１４］ないし［２０］のいずれか一項に記載の回収方法、
［２２］Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がメトキシプロポキシ基であり、Ｒ５が水素である、［１４］ないし［２０］のいずれか一項に記載の回収方法、
を提供する。
上記式（Ｘ）の化合物のうち、好適な化合物は、例えば、以下のものである：
（１）Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がメトキシプロポキシ基であり、Ｒ５が水素である化合物、
（２）Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５がメチル基である化合物、
（３）Ｒ１がジフルオロメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメトキシ基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５が水素原子である化合物または
（４）Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４が２，２，２−トリフルオロエチルオキシ基であり、Ｒ５が水素原子である化合物。
（１）Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がメトキシプロポキシ基であり、Ｒ５が水素である化合物、
（２）Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５がメチル基である化合物、
（３）Ｒ１がジフルオロメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメトキシ基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５が水素原子である化合物または
（４）Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４が２，２，２−トリフルオロエチルオキシ基であり、Ｒ５が水素原子である化合物。
上記（１）ないし（４）の化合物（Ｘ）およびこれらに対応する式（Ｙ）の化合物は、それぞれ、欧州特許公開公報ＥＰ０２６８９５６、ＥＰ０００５１２９、ＥＰ００６６２８７およびＥＰ０１７４７２６に記載されている公知化合物である。
上記化合物（Ｘ）の塩は、化合物（Ｘ）と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、無機塩基塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられ、有機塩基塩としては、例えば、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、イソプロピルアミン塩、ｓｅｃ−ブチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられる。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての光学異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、分子内に不斉のスルホキシド基を有し、光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においてはこれらに限定されず、いずれもが含まれる。
式（Ｚ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前述と同意義を示す。）の化合物の生成を抑えつつ、化合物（Ｙ）を効率よく化合物（Ｘ）に変換することができるので、化合物（Ｘ）、すなわち、２−［（ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体を製造する方法として有用である。
本発明の製造方法および回収方法において、（１）の操作で使用する水と混和しない溶剤としては、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのようなエステル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類から選択される１種の溶剤と、メタノール、エタノールのようなアルコール類から選択される１種の溶剤とからなる混合溶剤を使用することができ、より好適には、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルおよびヘキサンから選択される１種の溶剤とメタノールおよびエタノールからから選択される１種の溶剤との混合溶剤またはジクロロメタンであり、さらに好適には、酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルおよびヘキサンから選択される１種の溶剤とメタノールおよびエタノールからから選択される１種の溶剤との混合溶剤またはジクロロメタンであり、最も好適には、ジクロロメタンである。
本発明の製造方法および回収方法において、（１）および/または（３）の操作において使用する酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド、過酸化ベンゾイル、ｍ−クロロ過安息香酸、モノ過フタル酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、２−ハイドロパーオキシヘキサフルオロ−２−プロパノール、ヨードシルベンゼン、アセトアセチル酸マンガン(III)、酸素、オゾン、四酸化ルテニウム、亜塩素酸、亜臭素酸ナトリウム、過ホウ素酸、過ヨウ素酸、アシルナイトレート類、ジメチルジオキシラン類、２−ニトロベンゼンスルフィニルクロリド／超酸化カリウム、セシウムアンモニウムナイトレート、Ｎ−スルホニルオキサジリジン類、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドとＤ−またはＬ−酒石酸ジエチルの組み合わせ、過炭酸ナトリウムとモリブデン酸アンモニウムの組み合わせ、ｔ−ブチルハイドロパーオキシドと五酸化バナジウムの組み合わせ、ｔ−ブチルハイドロパーオキシドとバナジル・ビス−アセチルアセトネートの組み合わせ、ｔ−ブチルハイドロパーオキシドとメタバナジン酸ナトリウム(NaVO3)の組み合わせなどを挙げることができるが、好適には、ｍ−クロロ過安息香酸である。
本発明の製造方法および回収方法において、（１）の操作で使用する酸化剤の使用量は、原料化合物（Ｙ）に対し、好適には、１当量より少ない当量であり、より好適には、０．３ないし０．８当量であり、特に好適には、０．４ないし０．７当量である。
本発明の製造方法および回収方法において、（３）の操作で使用する酸化剤の使用量は、有機層（Ａ２）に含まれる原料化合物（Ｙ）に対し、好適には、１当量より少ない当量であり、より好適には、０．３ないし０．８当量であり、特に好適には、０．４ないし０．７当量である。
本発明の製造方法および回収方法において、反応温度は、溶剤、原料化合物、酸化剤等により異なるが、通常、−５０ないし０℃であり、好適には、−３０ないし−１０℃である。
本発明の製造方法および回収方法において、反応時間は、溶剤、原料化合物、酸化剤、反応温度等により異なるが、通常、３０分ないし６時間であり、好適には、１ないし２時間である。
本発明の製造方法および回収方法において、操作（２）において使用するアルカリ水溶液は、ｐＨが１１．５以上の状態を作ることができるものであって、当分野において通常使用されるものであれば、特に限定はないが、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液が好適であり、特に水酸化ナトリウム水溶液が好適である。
操作（２）におけるｐＨは、１１．５以上であればよく、好適には、ｐＨ１３以上である。
化合物（Ｘ）の単離は、例えば、以下のようにして行うことができる。
すなわち、
操作（４）：操作（３）で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、ｐＨ１３以上で、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層（Ａ２）および水層（Ｂ２）を分離する、
操作（５）：水層（Ｂ１）と水層（Ｂ２）を合わせて水層（Ｂ３）を得る、
操作（６）：水層（Ｂ３）に有機溶剤（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、特にジクロロメタン）を加え、激しく撹拌または激しく振とう後、静置し、有機層を分離して水層（Ｂ４）を得、
操作（７）：水層（Ｂ４）に緩衝水溶液（例えば、酢酸アンモニウム水溶液）および同有機溶剤を加え、ｐＨが１０．０−１０．５の状態で、激しく撹拌または激しく振とう後、静置し、分離して有機層（Ａ３）と水層（Ｂ５）を得、
操作（８）：水層（Ｂ５）に同有機溶剤を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、分離して有機層（Ａ４）を得、これを有機層（Ａ３）と合わせ、さらに水または重曹水を加え、激しく撹拌または激しく振とう後、静置し、水層を除去して得られる有機層（Ａ５）を濃縮するか、有機層（Ａ５）に約１当量の水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を加えて、濃縮することにより得られる。
すなわち、
操作（４）：操作（３）で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、ｐＨ１３以上で、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層（Ａ２）および水層（Ｂ２）を分離する、
操作（５）：水層（Ｂ１）と水層（Ｂ２）を合わせて水層（Ｂ３）を得る、
操作（６）：水層（Ｂ３）に有機溶剤（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、特にジクロロメタン）を加え、激しく撹拌または激しく振とう後、静置し、有機層を分離して水層（Ｂ４）を得、
操作（７）：水層（Ｂ４）に緩衝水溶液（例えば、酢酸アンモニウム水溶液）および同有機溶剤を加え、ｐＨが１０．０−１０．５の状態で、激しく撹拌または激しく振とう後、静置し、分離して有機層（Ａ３）と水層（Ｂ５）を得、
操作（８）：水層（Ｂ５）に同有機溶剤を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、分離して有機層（Ａ４）を得、これを有機層（Ａ３）と合わせ、さらに水または重曹水を加え、激しく撹拌または激しく振とう後、静置し、水層を除去して得られる有機層（Ａ５）を濃縮するか、有機層（Ａ５）に約１当量の水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を加えて、濃縮することにより得られる。
なお、必要に応じ、操作（２）で得られる有機層（Ａ１）に、水を加え、振とうまたは撹拌した後、静置して、得られる有機層（Ａ１ａ）を、操作（３）の有機層（Ａ１）の代わりに使用してもよい。
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法等を実施することができる。
再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤または複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水などで冷却するかまたは室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
また、本発明に係る化合物（１）について得られる光学異性体は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明の製造方法により得られる化合物（１）を用いて、例えば、米国特許公報５，０４５，５５２号、欧州公開ＥＰ１，０００，９４３等に記載された方法により、医薬として有用な２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を製造することができる。
［実施例］
［実施例］
以下に、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。但し、これらの記載は、例示的なものであって、本発明は、如何なる場合もこれらに限定されるものではない。
下記において使用される略号の意味は、以下の通りである：
ｍｃｐｂａ：メタクロロ過安息香酸、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
下記において使用される略号の意味は、以下の通りである：
ｍｃｐｂａ：メタクロロ過安息香酸、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
（実施例１）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）９．０２ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．５１ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入し、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、アセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１６．９５ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１５．９８ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．７ ％、収率６０．６％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）９．０２ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．５１ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入し、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、アセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１６．９５ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１５．９８ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．７ ％、収率６０．６％）
(実施例２)
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１９．０６ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１８．０２ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．５％、収率６８．３％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１９．０６ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１８．０２ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．５％、収率６８．３％）
（実施例３）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１２．６ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）３．７９ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出する。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２０．４４ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１９．３６ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．２％、収率７３．４％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１２．６ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）３．７９ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出する。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２０．４４ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１９．３６ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．２％、収率７３．４％）
（実施例４）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）９．０２ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）３．６１ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２４．３ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１６．２４ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１５．３４ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．７％、収率５８．２％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）９．０２ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）３．６１ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２４．３ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１６．２４ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１５．３４ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．７％、収率５８．２％）
（実施例５）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム１７．０ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１５．９２ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１５．０６ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．８％、収率５７．１％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム１７．０ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１５．９２ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１５．０６ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．８％、収率５７．１％）
(実施例６)
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２８．３ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１９．５９ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１８．６６ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．４％、収率７０．７％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２８．３ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１９．５９ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１８．６６ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．４％、収率７０．７％）
(実施例７)
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１２．６ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）３．７９ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２８．３ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２１．１８ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２０．０６ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率７６．０％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１２．６ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）３．７９ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２８．３ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２１．１８ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２０．０６ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率７６．０％）
(実施例８)
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）９．０２ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．５１ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム１７．０ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１１．４０ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１０．２９ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．９ ％、収率３９．０％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）９．０２ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．５１ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム１７．０ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１１．４０ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１０．２９ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．９ ％、収率３９．０％）
(実施例９)
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）９．０２ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）３．６１ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム１７．０ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール８．５０ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７．３８ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．９％、収率２８．０％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）９．０２ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）３．６１ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム１７．０ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール８．５０ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７．３８ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．９％、収率２８．０％）
(実施例１０)
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム５．８７ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム２．３５ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１９．６５ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１８．５９ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．４％、収率７０．５％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム５．８７ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム２．３５ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１９．６５ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１８．５９ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．４％、収率７０．５％）
(実施例１１)
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム１１．７４ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム４．７０ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．８１ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．６５ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．９％、収率１７．６％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム１１．７４ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム４．７０ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．８１ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．６５ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．９％、収率１７．６％）
(実施例１２)
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１２．６ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、投入後水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム５．８７ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）３．７９ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム２．３５ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２８．３ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２１．４８ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２０．３８ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率７７．２％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１２．６ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、投入後水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム５．８７ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）３．７９ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム２．３５ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２８．３ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン２７７ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２１．４８ｇを得た。粗体をアセトン２３１ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２０．３８ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率７７．２％）
(実施例１３)
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの半分量を用いて、アセトン８８ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール９．８３ｇを得た。粗体をアセトン７５．５ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール９．３２ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．５％、収率７０．６％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの半分量を用いて、アセトン８８ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール９．８３ｇを得た。粗体をアセトン７５．５ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール９．３２ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．５％、収率７０．６％）
(実施例１４)
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの半分量を用いて、アセトン１５１ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール９．４７ｇを得た。粗体をアセトン１２６ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール８．９２ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．５％、収率６７．６％）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．８３ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水１６０ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再びｍｃｐｂａ（７０．２％純度）４．３３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水６３ｍｌで溶解）を加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン６７ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６ｇを水１３２ｍｌで溶解）投入後、ジクロロメタン６６ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水８５ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの半分量を用いて、アセトン１５１ｍｌで結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール９．４７ｇを得た。粗体をアセトン１２６ｍｌで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール８．９２ｇを得た。（ＨＰＬＣ純度９９．５％、収率６７．６％）
(実施例１５)
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０１．３９ｇに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０％純度）１０．９６ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）を、−２７〜−２３℃で少しずつ加えた。次いで、２０〜３０℃で、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水７６．１ｇで溶解）および水（８４ｇ）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、ジクロロメタン４１．２４ｇおよびｍｃｐｂａ（７０％純度）４．３９ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を、−２４〜−２６．５℃で少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水３０ｇで溶解）および水３４ｇを加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン８９ｇで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６０ｇを水１３２．０２ｇで溶解）投入し、ジクロロメタン８７．８０ｇで１回、次いで、ジクロロメタン３３．３２ｇで２回抽出した。これらを合わせたジクロロメタン層を水８５ｇで２回洗浄後、減圧濃縮し、温アセトン２１９．１１ｇを加え、溶解し、そこへ６０ｍｌの冷アセトンを加えて、結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１６．９５ｇを得た。粗体に温アセトン１８２．７０ｇを加え、溶解し、そこへ６０ｍｌの冷アセトンを加え、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１６．２７ｇを得た。
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０１．３９ｇに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０％純度）１０．９６ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）を、−２７〜−２３℃で少しずつ加えた。次いで、２０〜３０℃で、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム８．３９ｇを水７６．１ｇで溶解）および水（８４ｇ）を加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水５０ｍｌで２回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、ジクロロメタン４１．２４ｇおよびｍｃｐｂａ（７０％純度）４．３９ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を、−２４〜−２６．５℃で少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．３６ｇを水３０ｇで溶解）および水３４ｇを加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。水層−１と水層−２を合わせ、ジクロロメタン８９ｇで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム２３．６０ｇを水１３２．０２ｇで溶解）投入し、ジクロロメタン８７．８０ｇで１回、次いで、ジクロロメタン３３．３２ｇで２回抽出した。これらを合わせたジクロロメタン層を水８５ｇで２回洗浄後、減圧濃縮し、温アセトン２１９．１１ｇを加え、溶解し、そこへ６０ｍｌの冷アセトンを加えて、結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１６．９５ｇを得た。粗体に温アセトン１８２．７０ｇを加え、溶解し、そこへ６０ｍｌの冷アセトンを加え、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１６．２７ｇを得た。
(実施例１６)
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール８０．０ｇ（２３２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７２０ｍｌ）に溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０％純度）３４．４ｇ（１３９．５ｍｍｏｌ）を、−３０〜−２５℃で少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム２４．８ｇを水２２３ｍｌで溶解）および水２７０ｍｌを加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水２２０ｍｌで洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、ジクロロメタン７７ｍｌおよびｍｃｐｂａ（７０％純度）１３．８ｇ（５６．０ｍｍｏｌ）を、−３０〜−２５℃で少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム１０．２ｇを水９２ｍｌで溶解）および水１１１ｍｌを加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。分離したジクロロメタン層を水１００ｍｌで洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、ジクロロメタン２５ｍｌおよびｍｃｐｂａ（７０％純度）５．５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）を、−３０〜−２５℃で少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．９ｇを水３５ｍｌで溶解）および水５４ｍｌを加え、撹拌静置し、水層（水層−３）を分離した。
水層−１と水層−２と水層−３を合わせ、ジクロロメタン２４０ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム８７ｇを水４６７ｍｌで溶解）投入し、ジクロロメタン２４０ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水３５０ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、温アセトン９８０ｍｌを加え、溶解し、そこへ２０７ｍｌの冷アセトンを加えて、結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。粗体に温アセトン８１７ｍｌを加え、溶解し、そこへ１９２ｍｌの冷アセトンを加え、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６０ｇを得た。
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール８０．０ｇ（２３２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７２０ｍｌ）に溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０％純度）３４．４ｇ（１３９．５ｍｍｏｌ）を、−３０〜−２５℃で少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム２４．８ｇを水２２３ｍｌで溶解）および水２７０ｍｌを加え、撹拌静置し、水層（水層−１）を分離した。分離したジクロロメタン層を水２２０ｍｌで洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、ジクロロメタン７７ｍｌおよびｍｃｐｂａ（７０％純度）１３．８ｇ（５６．０ｍｍｏｌ）を、−３０〜−２５℃で少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム１０．２ｇを水９２ｍｌで溶解）および水１１１ｍｌを加え、撹拌静置し、水層（水層−２）を分離した。分離したジクロロメタン層を水１００ｍｌで洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、ジクロロメタン２５ｍｌおよびｍｃｐｂａ（７０％純度）５．５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）を、−３０〜−２５℃で少しずつ加えた。次いで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム３．９ｇを水３５ｍｌで溶解）および水５４ｍｌを加え、撹拌静置し、水層（水層−３）を分離した。
水層−１と水層−２と水層−３を合わせ、ジクロロメタン２４０ｍｌで２回洗浄した。酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム８７ｇを水４６７ｍｌで溶解）投入し、ジクロロメタン２４０ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水３５０ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、温アセトン９８０ｍｌを加え、溶解し、そこへ２０７ｍｌの冷アセトンを加えて、結晶化、濾過し、粗体２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。粗体に温アセトン８１７ｍｌを加え、溶解し、そこへ１９２ｍｌの冷アセトンを加え、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６０ｇを得た。
２−［（ピリジン−２−イル）メチルスルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の生成を抑えつつ、２−［（ピリジン−２−イル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体を効率よく２−［（ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体に変換することができるので、２−［（ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体を製造する方法として有用である。
Claims (10)
- 下記（１）から（３）の操作を含むことを特徴とする式（Ｘ）またはそれらの塩
を製造する方法：
（１）水と混和しない有機溶剤中、式（Ｙ）
（２）（１）で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、ｐＨが１３．０以上の状態で、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層（Ａ１）および水層（Ｂ１）を分離する、
（３）（２）で得られる有機層（Ａ１）に酸化剤を加えて反応する。 - 酸化剤が、ｍ−クロロ過安息香酸である、請求項１に記載の製造方法。
- 操作（３）において使用する酸化剤の当量が、有機層（Ａ１）中の前記式（Ｙ）の化合物に対し、０．３ないし０．８である、請求項１または２に記載の製造方法。
- 操作（３）において使用する酸化剤の当量が、有機層（Ａ１）中の前記式（Ｙ）の化合物に対し、０．４ないし０．７である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の製造方法。
- 水と混和しない有機溶剤が、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルおよびヘキサンから選択される１種の溶剤とメタノールおよびエタノールから選択される１種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の製造方法。
- 水と混和しない有機溶剤が、酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルおよびヘキサンから選択される１種の溶剤とメタノールおよびエタノールから選択される１種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の製造方法。
- 水と混和しない有機溶剤が、ジクロロメタンである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の製造方法。
- アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液である、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の製造方法。
- （１）Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４が３−メトキシプロポキシ基であり、Ｒ５が水素であるか、
（２）Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５がメチル基であるか、
（３）Ｒ１がジフルオロメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメトキシ基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５が水素原子であるか、または
（４）Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４が２，２，２−トリフルオロエトキシ基であり、Ｒ５が水素原子である、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の製造方法。 - Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がメトキシプロポキシ基であり、Ｒ５が水素である、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の製造方法。
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