JP4884967B2 - ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法 - Google Patents
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Description
しかしながら、凍結乾燥法は、実生産においては大掛かりな設備を必要とし、また、作業性や操作性、省エネルギー性の点で必ずしも優れているとは言えない。
[1]
式(1)
式(1)
得られる反応混合物に、さらに、第二の有機溶剤を加える工程と、
を含む製造方法である。
上記方法において、使用する第二の有機溶剤は、式(1)で示される塩(以下、単に「化合物(1)または塩(1)」という。)を溶解しにくいものであれば、特に制限はないが、好適には、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチル(メチル)エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトシキエタンのようなエーテル類であり、特に好適には、tert−ブチル(メチル)エーテルまたはジイソプロピルエーテルである。
上記方法において、使用する第一の有機溶剤の液量は、通常、化合物(2)1gに対し、0.9ないし1.5mlを使用する。
上記方法において、使用する第二の有機溶剤の液量は、通常、化合物(2)1gに対し、10ないし110mlを使用する。
上記方法において、使用するアルカリ金属水酸化物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等であり、好適には、水酸化ナトリウムである。
上記方法において、使用するアルカリ金属水酸化物の量は、沈殿物として得られる化合物(1)の純度が著しく低下しない限りにおいて、特に制限はないが、好ましくは、化合物(2)に対し0.99ないし1当量である。
上記方法において、化合物(2)の第一の有機溶剤の溶液に、アルカリ金属水酸化物を加える際の温度は、化合物(2)または塩(1)が分解しない範囲であれば、特に制限はないが、通常0ないし30℃である。
上記方法において、化合物(2)から塩(1)への変換は、通常、瞬時に行われる。
上記方法において、第二の有機溶剤を、塩(1)の第一の有機溶剤の溶液に加える際には、第二の有機溶剤全量を一度に加えるのではなく、連続して徐々に、または、分割して、加えるのが好ましい。
上記方法において、得られる塩(1)の沈殿物とは、無晶物、結晶物またはこれらの混合物を意味する。
上記方法により、得られる塩(1)の沈殿物は、濾取し、減圧または常圧下乾燥することにより、単離することができる。単離した沈殿物は、そのまま、または適宜粉砕することにより、所望の製剤に供することができる。
[2]前記第一の有機溶剤が、アルコール類である、上記[1]記載の製造方法、
[3]前記第一の有機溶剤が、メタノールまたはエタノールである、上記[1]または[2]に記載の製造方法、
[4]前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムであり、Bがナトリウムイオンである、上記[1]ないし[3]のいずれか一に記載の製造方法、
[5]前記第二の有機溶剤が、エーテル類である、上記[1]ないし[4]のいずれか一に記載の製造方法、または、
[6]前記第二の有機溶剤が、tert−ブチル(メチル)エーテルまたはジイソプロピルエーテルである、上記[1]ないし[5]のいずれか一に記載の製造方法である。
(第1工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(3)に、塩素化剤を反応して、得られる反応混合物を濃縮することからなる、粗製の化合物(4)を製造する工程である。
本工程は、反応混合物を単に濃縮するだけで他の後処理を行わない点で、特許文献1に記載された方法とは異なる。
本工程で使用する不活性溶剤には、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルのような有機酸エステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトシキエタンのようなエーテル類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を用いることができ、特に好適には、トルエン、酢酸エチル、ジメトキシエタンまたはジクロロメタンを用いる。
本工程で使用する塩素化剤としては、例えば、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、塩化チオニル等を使用することができるが、好適には、塩化チオニルのように、溶剤とともに留去することにより除去できるものがよい。
本工程の反応温度は、使用する、溶剤、原料化合物、塩素化剤等により異なるが、通常、−20ないし50℃であり、好適には、0ないし20℃である。
本工程の反応時間は、使用する、溶剤、原料化合物、塩素化剤、反応温度等により異なるが、通常、30分ないし6時間であり、好適には、1ないし2時間である。
反応終了後、反応混合物を、減圧または常圧下、濃縮乾固し、特に精製することなく、そのまま、第2工程に使用することができる。
本工程は、不活性溶剤中、第1工程で得られる化合物(4)に、塩基の存在下、2−ベンゾイミダゾールチオールを反応して、化合物(5)を製造する工程である。
本工程で使用する不活性溶剤には、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール類を用いることができ、特に好適には、エタノールを用いる。
本工程で使用する塩基には、溶剤にある程度溶解するものであれば、特に制限はないが、好適には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水素化物を用いることができ、特に好適には、水酸化ナトリウムを用いる。
本工程の反応温度は、使用する、溶剤、原料化合物、塩基等により異なるが、通常、−20ないし70℃であり、好適には、20ないし60℃である。
本工程の反応時間は、使用する、溶剤、原料化合物、塩基、反応温度等により異なるが、通常、30分ないし6時間であり、好適には、1ないし2時間である。
反応終了後、化合物(5)は、定法に従って、反応混合物から単離することができる。例えば、反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、次いで、水および水と混和しない有機溶剤(例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル等)で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液および水を用いて、有機層を洗浄後、濃縮することにより、化合物(5)を製造することができる。
特に、以下のような有機溶剤を用いることにより、精製度の高い化合物(5)を、結晶として製造することができる:
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチル(メチル)エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類(特に、ジイソプロピルエーテルまたはtert−ブチル(メチル)エーテル)、
アセトニトリルのようなニトリル類(特に、アセトニトリル)、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類(特に、トルエン)、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類(特に、イソプロパノール)、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類(特に、アセトン)、
酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのような有機酸エステル類(特に、酢酸エチル、炭酸ジエチル)または
これらの溶剤の少なくとも2種からなる混合溶剤。
なお、結晶化の際、使用する溶剤量は、溶剤の種類により異なるが、化合物(5)1gに対して、3ないし40mlである。
本工程は、不活性溶剤中、化合物(5)に、酸化剤を反応して、化合物(2)を製造する工程である。
本工程で使用する不活性溶剤としては、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を用いることができ、特に好適には、ジクロロメタンを用いる。
本工程で使用する酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、m−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウムなどを使用することができるが、好適には、m−クロロ過安息香酸を使用する。
化合物(5)に対し1当量の酸化剤を使用すると、化合物(2)がさらに酸化された化合物が副生するため、好適には、1当量より少ない酸化剤を使用し、特に好適には、0.3ないし0.6当量を使用する。
本工程の反応温度は、使用する、溶剤、原料化合物、酸化剤等により異なるが、通常、−50ないし0℃であり、好適には、−30ないし−10℃である。
本工程の反応時間は、使用する、溶剤、原料化合物、酸化剤、反応温度等により異なるが、通常、30分ないし6時間であり、好適には、1ないし2時間である。
反応終了後、化合物(2)は、定法に従って、反応混合物から単離することができる。
例えば、以下の操作を順次行う:
(操作1)得られる反応混合物に塩基性水溶液(例えば、アルカリ金属水酸化物の水溶液、特に、水酸化ナトリウム水溶液)を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、有機層を分離して水層(a)を得;
(操作2)水層(a)に有機溶剤(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、特にジクロロメタン)を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、有機層を分離して水層(b)を得;
(操作3)水層(b)に緩衝水溶液(例えば、酢酸アンモニウム水溶液)および同有機溶剤を加え、pHが10.0−10.5の状態で、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、分離して有機層(a)と水層(c)を得;
(操作4)水層(c)に同有機溶剤を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、分離して有機層(b)を得、有機層(a)と合わせ、さらに水または重曹水を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、水層を除去して得られる有機層(c)を濃縮する。
特に、濃縮後、以下のような有機溶剤を用いて結晶化することにより、精製度の高い化合物(2)を、結晶として製造することができる:
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチル(メチル)エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類(特に、ジエチルエーテル)、
アセトニトリルのようなニトリル類(特に、アセトニトリル)、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類(特に、トルエン)、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブチルアルコールのようなアルコール類(特に、イソプロパノール)、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類(特に、アセトン)、
酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのような有機酸エステル類(特に、酢酸エチル)または
これらの溶剤、特に、エーテル類、ニトリル類、ケトン類または有機酸エステル類と、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類との混合溶剤(特に、アセトニトリルとジクロロメタン、アセトンとジクロロメタン、酢酸エチルとジクロロメタンまたはジエチルエーテルとジクロロメタン)。
下記において使用する略号の意味は、以下の通りである:
mcpba:メタクロロ過安息香酸、
TLC:薄層クロマトグラフィー、
HPLC:高速液体クロマトグラフィー。
[実施例]
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール4.97g(13.8mmol)をメタノール5mlに溶解した。その後、水酸化ナトリウム0.559g(13.7mmol)を投入し、溶解を確認後、ジプロピルエーテル500mlをゆっくり加え、沈殿化することで2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩4.77g(収率90.3%)を得た。
水酸化ナトリウム2.25g(55.1mmol)にエタノール30ml加え、溶解した。その後、2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール20.0g(55.6mmol)を投入し、溶解を確認後、ジイソプロピルエーテル2000mlをゆっくり加え、沈殿化することで2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩22.8g(収率100%)を得た。
水酸化ナトリウム1.65g(41.3mmol)にエタノール22.5mlを加え、溶解した。その後、2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール15.0g(41.7mmol)を投入し、溶解を確認後、tert−ブチルメチルエーテル160mlをゆっくり加え、沈殿化することで2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩15.9g(収率100%)を得た。
2−ヒドロキシメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン5.0g(23.7mmol)をトルエン40mlに溶解し、これに25℃を超えないように塩化チオニル4.23g(35.6mmol)を滴下した。室温で撹拌後、TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン6.13gを得た(収率:97.3%)。
2−ヒドロキシメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン5.0g(23.7mmol)を酢酸エチル40mlに溶解し、これに25℃を超えないように塩化チオニル4.23g(35.6mmol)を滴下した。室温で撹拌後、TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン6.14gを得た(収率:97.4%)。
2−ヒドロキシメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン5.0g(23.7mmol)をジメトキシエタン40mlに溶解し、これに25℃を超えないように塩化チオニル4.23g(35.6mmol)を滴下した。室温で撹拌後、TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン6.25gを得た(収率:99.2%)。
2−ヒドロキシメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン5.0g(23.7mmol)をジクロロメタン40mlに溶解し、これに25℃を超えないように塩化チオニル4.23g(35.6mmol)を滴下した。室温で撹拌後、TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン6.23gを得た(収率:99.0%)。
2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン53.2g(200mmol)、変性エタノール320ml、2−ベンズイミダゾ−ルチオール30.2g(201mmol)、水酸化ナトリウム26.8g(670mmol)を加え、50℃で約2時間反応した。TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮し、酢酸エチル430mlおよび水340mlを加え、撹拌静置後、水層を分離した。有機層を10%水酸化ナトリウム水溶液110ml、水110ml×2で洗浄後、減圧濃縮し、粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール69.0gを得た(HPLC純度98.7%、収率101%)。
粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gを酢酸エチル25mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.80gを得た(HPLC純度99.2%、率96.0%)。
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gをtert−ブチル(メチル)エーテル30mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.50gを得た(HPLC純度99.2%、収率90.0%)。
(参考例5−3)
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gをジイソプロピルエーテル200mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.94gを得た(HPLC純度99.1%、収率98.8%)。
(参考例5−4)
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gをトルエン30mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.56gを得た(HPLC純度99.1%、収率91.2%)。
(参考例5−5)
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gをアセトニトリル40mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.64gを得た(HPLC純度99.1%、収率92.8%)。
(参考例5−6)
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gをイソプロピルアルコール20mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.55gを得た(HPLC純度99.1%、収率91.0%)。
(参考例5−7)
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gをアセトン20mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.80gを得た(HPLC純度99.2%、収率96.0%)。
(参考例5−8)
参考例5−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール5.00gを炭酸ジエチル90mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール4.85gを得た(HPLC純度99.2%、収率97.0%)。
2−クロロメチル−4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン26.6g(100mmol)、変性エタノール160ml、2−ベンズイミダゾ−ルチオール15.0g(100mmol)、水酸化ナトリウム13.4g(335mmol)を加え、50℃で約2時間反応した。TLCにより原料の消失を確認後、減圧濃縮し、トルエン300mlおよび水168mlを加え、撹拌静置後、水層を分離した。有機層を10%水酸化ナトリウム水溶液50ml、水50ml×2で洗浄後、減圧濃縮し、粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール34.8gを得た(HPLC純度98.7%、収率101%)。
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gを酢酸エチル12mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.91gを得た(HPLC純度99.3%、収率97.0%)。
(参考例6−3)
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gをtert−ブチル(メチル)エーテル12mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.79gを得た(HPLC純度99.2%、収率93.0%)。
(参考例6−4)
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gをトルエン15mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.84gを得た(HPLC純度99.1%、収率94.5%)。
(参考例6−5)
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gをアセトニトリル21mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.81gを得た(HPLC純度99.1%、収率93.5%)。
(参考例6−6)
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gをジイソプロピルアルコール9mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.78gを得た(HPLC純度99.4%、収率92.5%)。
(参考例6−7)
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gをアセトン9mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.91gを得た(HPLC純度99.3%、収率97.0%)。
(参考例6−8)
参考例6−1で得られた粗2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール3.00gを炭酸ジエチル45mlで結晶化後、濾過することにより2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール2.93gを得た(HPLC純度99.3%、収率97.5%)。
HPLC条件
カラム:Inertsil ODS−2(GLサイエンス社製)
移動相:アセトニトリル:水:酢酸アンモニウム=500:500:1
流速:0.7ml/min
カラム温度:35℃
検出器:258nm
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)5.37g(21.8mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、ジクロロメタン14mlおよびアセトニトリル92mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール6.26gを得た(HPLC純度99.7%、収率23.9%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)5.37g(21.8mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後、ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、酢酸エチル66mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール6.15gを得た(HPLC純度99.8%、収率23.5%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)7.16g(29.1mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後、ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、ジクロロメタン18mlおよびアセトン120mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール8.56gを得た(HPLC純度99.7%、収率32.7%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)7.16g(29.1mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し、水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、イソプロピルアルコール88mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール8.29gを得た(HPLC純度99.7%、収率31.7%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)7.16g(29.1mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、アセトニトリル132mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール8.25gを得た(HPLC純度99.7%、収率31.5%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)8.95g(36.4mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮しアセトン165mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール10.8gを得た(HPLC純度99.6%、収率41.4%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)8.95g(36.4mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮しトルエン110mlで結晶化、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール10.6gを得た(HPLC純度99.6%、収率40.4%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)8.95g(36.4mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮しジクロロメタン28mlおよび酢酸エチル184mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール10.9gを得た(HPLC純度99.7%、収率41.7%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)10.7g(43.7mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮し、アセトン198mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール12.6gを得た(HPLC純度99.3%、収率48.3%)。
2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルチオ]−1H−ベンズイミダゾール25.0g(72.8mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、mcpba(70.2%純度)10.7g(43.7mmol)を内温が−15℃を超えないように少しずつ加えた。投入後10%水酸化ナトリウム水溶液70.8mlを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン48mlで2回洗浄した。そこへ2N−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン48mlで2回抽出した。ジクロロメタン層を水48mlで2回洗浄後、減圧濃縮しジクロロメタン27mlおよびエーテル220mlで結晶化し、濾過し2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール14.5gを得た(HPLC純度99.1%、収率55.4%)。
HPLC条件
カラム:Nucleosil5c18(ケムコ社製)
移動相:メタノール:リン酸緩衝液(pH7)=3:2
流速:1.0ml/min
検出器:290nm
水酸化ナトリウム0.557gを5mlのイオン交換水に溶解した。その後2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール4.96gを投入し、溶解を確認後、ボトル式の凍結乾燥機で22時間凍結乾燥を行ない、定量的に2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
水酸化ナトリウム0.560gを10mlのイオン交換水に溶解した。その後2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール4.98gを投入し、溶解を確認後、ボトル式の凍結乾燥機で22時間凍結乾燥を行ない、定量的に2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
水酸化ナトリウム0.507gを15mlのイオン交換水に溶解した。その後2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール4.50gを投入し、溶解を確認後、ボトル式の凍結乾燥機で22時間凍結乾燥を行ない、定量的に2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
水酸化ナトリウム0.506gを25mlのイオン交換水に溶解した。その後2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール4.50gを投入し、溶解を確認後、ボトル式の凍結乾燥機で22時間凍結乾燥を行ない、定量的に2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。
水酸化ナトリウム0.556gを10mlのイオン交換水に溶解した。その後2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール5.00gを投入し、溶解を確認後、棚式の凍結乾燥機に入れ凍結乾燥を行ない、定量的に2−[{4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチルピリジン−2−イル}メチルスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。尚、この時の棚温は25℃まで昇温させた。
Claims (2)
- 式(1)
式(2)
得られる反応混合物に、さらに、第二の有機溶剤を加える工程と、
を含み、
前記第一の有機溶剤が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノールからなる群から選択されるいずれか1種以上であり、
前記第二の有機溶剤が、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチル(メチル)エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンからなる群から選択されるいずれか1種以上である、製造方法。 - 前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項1記載の製造方法。
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