CN102108077B - 制备右兰索拉唑的方法 - Google Patents
制备右兰索拉唑的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102108077B CN102108077B CN 200910262069 CN200910262069A CN102108077B CN 102108077 B CN102108077 B CN 102108077B CN 200910262069 CN200910262069 CN 200910262069 CN 200910262069 A CN200910262069 A CN 200910262069A CN 102108077 B CN102108077 B CN 102108077B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dexlansoprazole
- methyl
- reaction
- solid
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical group OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical group OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- RAPCQINSRSZSKF-HXUWFJFHSA-N 2-[(r)-(4-chloro-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(Cl)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 RAPCQINSRSZSKF-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- -1 compound sulfoxide Chemical class 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 description 6
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 6
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 5
- ZYUFKURTVOBEOQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)-3-methylpyridine Chemical compound CC1=C(Cl)C=CN=C1CCl ZYUFKURTVOBEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 4
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 4
- IPJMZFJRPTWZTD-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-methylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound CC1=C(Cl)C=CN=C1CO IPJMZFJRPTWZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHTAYQLERRPGDL-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-methylpyridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=NC=CC(Cl)=C1C JHTAYQLERRPGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N diethyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VQEDENJDYAWVOH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methylpropane;toluene Chemical compound COC(C)(C)C.CC1=CC=CC=C1 VQEDENJDYAWVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCUYHRNUDDANSO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1Cl MCUYHRNUDDANSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMJMCGRSSSSDJ-UHFFFAOYSA-N lansoprazole sulfone Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 TVMJMCGRSSSSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及制备右兰索拉唑的方法，由式(I)化合物在碱性条件下，经三氟乙醇取代制得右兰索拉唑。
Description
技术领域
本发明涉及制备右兰索拉唑的方法，尤其是一种经三氟乙醇取代制备右兰索拉唑的方法。
背景技术
右兰索拉唑是一种优于兰索拉唑的胃食管返流病新药，其结构式如下图所示。
FDA批准武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊(dexlansoprazole，Kapidex)上市，用于治疗非糜烂性胃食管反流(GERD)引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎(EE)和EE维持治疗，均为一日1次用药。本品为首个上市的2次释药的双重控释(DDR)质子泵抑制剂。制剂规格为每粒30或60mg。
质子泵抑制剂通过抑制H′/K′-ATP减少胃酸的产生。本品含有2种类型的肠溶颗粒，药一时曲线可见2个独特的峰值口服后1-2小时出现第1个峰值，4-5小时出现第2个峰值。此外，本品不受口服食物的影响。
GERD患者白日和夜间都会遭受胃灼热感的折磨。研究显示，以DDR技术制备的本品可24小时解除胃灼热感，为GERD患者提供了令人兴奋的新治疗观念。其不良反应与兰索拉唑相似。
右兰索拉唑获准上市是基于在20多个国家进行的针对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者的全球性疗效评价研究结果。2项相同设计的8周随机双盲对照研究，分别对本品与兰索拉唑用于治疗EE的疗效进行了对比。结果显示，8周时，本品(60mg)组治愈率较兰索拉唑组高(第1项研究中两者分别为87％和85％，第2项研究中两者分别为85％和79％)，且患者耐受性好。本品30mg维持治疗EE为期6月的数据显示，其治愈EE和解除胃灼热感的疗效较安慰剂高。
现有技术中，已公开了各种右兰索拉唑的拆分方法，此类方法公开于DE 4035455和WO94/27988中。这些方法均涉及下列合成步骤，以2-〔〔〔3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基〕甲基〕硫基〕-1H-苯并咪唑为主要原料氧化来制得外消旋兰索拉唑，然后经过拆分得到右兰索拉唑。但是该方法需要经过多次包结拆分才能得到较高光学纯度的成品，操作复杂，不利于放大生产。
现有技术公开了以2-〔〔〔3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基〕甲基〕硫代〕苯并咪唑为主要原料通过不对称氧化来制备右兰索拉唑的方法。该方法较好地克服了上述拆分方法的不足。但是，过量的反应产物2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基〕甲基〕磺酰基〕苯并咪唑(以下简称砜型)也制备了出来。通常，亚砜中存在的砜难以去掉，例如，JP-A-2000-16992公开的是，一旦制备得到砜，目的化合物亚砜的产量就降低，因为两者的理化性质非常类似，很难分离和提纯。同样，对于右兰索拉唑，为了除去作为类似物的砜，必须用柱色谱法及其类似方法进行处理。所以，诚如WO 01/04109所指出的，该方法具有以下不足：
(1)不对称氧化的过程中会产生N-氧化物和砜型类似物等杂质，这些杂质难以通过重结晶等常规的纯化方法除去，因此该方法需要通过色谱法除杂，然而该除杂方法成本过高。
(2)为了精确地控制不对称氧化过程中氧化作用，需将诸如钒等过渡金属用作催化剂来抑制杂质的产生，但是这样仅能阻碍N-氧化物的产生，并不能降低产物当中砜型类似物等杂质的含量，并且这些过渡金属会给活性组分带来毒性。
CN1437592A公开了在不对称氧化得到右兰索拉唑及砜型类似物等杂质的基础上，通过将右兰索拉唑结晶为特定晶型的方法来去除砜型类似物等杂质，得到了较高光学纯度的右兰索拉唑。但是，该方法增加结晶等操作步骤、延长了工艺流程、降低了产率，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备右兰索拉唑的方法，包括由式(I)化合物在碱性条件下，经三氟乙醇取代制得右兰索拉唑。
其中，
R选自卤素原子、硝基或酯基，优选卤素原子，更优选氯原子；
所述方法在溶剂中进行，所述溶剂可选用有机溶剂或无机溶剂，其中有机溶剂可选自二甲亚砜、甲苯、低级醇、丙酮、正己烷、甲醇、冰乙酸、酯类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其混合物，更优选二甲亚砜、甲苯、丙酮，最优选二甲亚砜；
所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或钠氢，优选氢氧化钠。
式(I)化合物由式(II)化合物在甲苯、酒石酸二乙酯、四异丙氧基钛和二异丙基乙胺存在下，经氢过氧化枯烯氧化而得。
本发明的制备方法较DE 4035455和WO94/27988所公开的经拆分得到右兰索拉唑的方法，得到更高光学纯度的成品，而且操作简单，有利于放大生产。
相较于经不对称氧化直接得到右兰索拉唑的方法，本发明采用先氧化2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕硫基〕苯并咪唑得到R-2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕亚磺酰基〕苯并咪唑、进而用三氟乙醇取代氯基制得目标产物的方法，省却了对氧化程度的的复杂控制，同时保证了目标产物在反应条件下具有较好的稳定性，由此得到了较高纯度的目标产物。
跟CN1437592A所公开方法相比，本发明不仅相对于其经不对称氧化直接得到右兰索拉唑的方法具有如上所述的优点，而且不必经过复杂的结晶过程即可去除砜型类似物等杂质，从而简化了工艺流程，提高了产率，更适于工业化大生产。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例一R-2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕亚磺酰基〕苯并咪唑的合成
将原料2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕硫基〕苯并咪唑(645.1g)、甲苯(3600ml)和L-(+)酒石酸二乙酯(168ml)混合，加热到50-60℃反应0.5h，加入四异丙氧基钛(131ml)，继续在此温度下反应1h。将反应液冷却至20℃，加入二异丙基乙胺(135ml)，降温至-10℃，控温-10℃到0℃加入80％氢过氧化枯烯(1203ml)，控制温度在-5℃到0℃反应4h。薄层色谱分析基本反应完毕，加入30％的硫代硫酸钠溶液(1600ml)，搅拌10min，于0℃到10℃依次滴加正己烷(1550ml)、叔丁基甲醚(1550ml)、正己烷(13000ml)，析出白色固体，过滤，用叔丁基甲醚-甲苯(4∶1，1250ml)洗涤1次。将此固体溶于丙酮(15L)中，过滤，向滤液中滴加水(40L)，析出固体，过滤，50℃真空干燥6h，得2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕亚磺酰基〕苯并咪唑(322.2g)，HPLC归一化法检测：99.6％，S异构体未检出，不存在砜型类似物)。
1HNMR(DMSO-D6，500M，ppm)δ：4.25(d，1H)；7.47(d，1H)；7.31-7.29(m，2H)；4.88(s，2H)；2.36(s，1H)。
如上述实施例，其中可将2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕硫基〕苯并咪唑替换成2-〔〔(4-硝基-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕硫基〕苯并咪唑或2-〔〔(4-乙酸乙酯基-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕硫基〕苯并咪唑。
实施例二右兰索拉唑的合成
向反应瓶中依次加入步骤一所制备中间体R-2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕亚磺酰基〕苯并咪唑(322.2g)、二甲亚砜(2100ml)、三氟乙醇(727.8g)、氢氧化钠(235.6g)，升温到60-70℃，反应约4h，薄层色谱分析基本反应完毕。将反应液冷却到室温，滴加水(20L)，用330ml冰乙酸调pH至7左右，析出固体，搅拌5min，过滤，得类白色固体。将此固体溶于乙酸乙酯(5L)，无水硫酸镁(1000.0g)干燥。过滤，滤液减压浓缩得棕色油状物。将此油状物用硅胶短柱柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯-正己烷-甲醇(10∶10∶1)，收集合格组分，浓缩，用正己烷(2L)带干得右兰索拉唑(泡沫状固体，235.6g)。
MS-ESI：368.17(100)[M-H]+
1HNMR(CDCl3，400M)δ：4.784-4.904(d-d，2H，CF3 CH 2 O)，2.233(s，3H，-CH3)。
如上述实施例，其中可将氢氧化钠替换成叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或钠氢。
在上述实施例中，反应原料2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕硫基〕苯并咪唑由下列方法制备而来：
步骤一2-乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成
将4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物(采购自浙江上虞市三和医药化工有限公司；规格：IG)，1083.7g，6.88mol，溶于甲苯(7000ml)中，加热到90℃，缓慢滴加乙酸酐(2053.2g，20.11mol)，温度控制在90-110℃。加毕，保温105-110℃反应1.5h，薄层色谱检测反应完毕。稍冷，60℃减压蒸除溶剂，得2-乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶(黄色油状物，1627.2g)。
1HNMR(CDCl3)δ：2.12(s，3H，CH3CO)；2.48(s，3H，CH3)；5.18(s，2H，CH2)；7.20(d，1H，H-5)，8.22(d，1H，H-6)。
步骤二2-羟甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成
将上述2-乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶溶于甲醇(1450ml)，冷却到0-5℃，滴加氢氧化钾(1597.0g)和水(7000ml)的溶液，控制反应液温度在10℃以下，约30min滴完，继续保温反应20min，薄层色谱检测反应完毕。减压蒸去甲醇，用二氯甲烷(2300ml×3)萃取，合并有机相，用973.4g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得2-羟甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成(黄色油状物，913.1g)。
1HNMR(DMSO-D6，500M，ppm)δ：2.42(s，3H，CH3)；4.93(s，2H，CH2)；8.08(d，1H，H-5)，8.62(d，1H，H-6)。
步骤三2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成
将上述2-羟甲基-4-氯-3-甲基吡啶溶于三氯甲烷(4000ml)，冷却到0至-5℃，搅拌下滴加氯化亚砜(590.3g，4.96mol)，控制反应温度在10℃以下，约40min滴完，继续保温反应20min，薄层色谱检测反应完毕。减压浓缩得棕色固体，缓慢加入冰水(3L)，用饱和碳酸氢钠(3000ml)溶液调pH至8-9，用二氯甲烷(1700ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(3L)洗涤一次，即得2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的溶液。
1HNMR(CDCl3)δ：2.49(s，3H，CH3)；5.06(s，2H，CH2)；7.82(d，1H，H-5)，8.53(d，1H，H-6)。
步骤四2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕硫基〕苯并咪唑的合成
将氢氧化钠(487.6g，12.19mol)溶于水(4800ml)，冷却到10-15℃，加入2-巯基苯并咪唑(487.6g，3.25mol)和三乙基苄基氯化铵(146.6g，0.63mol)，搅拌15min，然后滴加上述2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的溶液，控温在15℃以下。加毕，于25-30℃下搅拌约2h，薄层色谱检测2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶反应完全，反应液浓缩至约6300ml，冷却至0℃搅拌1h，过滤，固体用二氯甲烷(1150ml)洗涤，水(1200ml×3)洗涤，40℃真空干燥8h，得2-〔〔(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕硫基〕苯并咪唑(类白色固体，645.1g)。
1HNMR(DMSO-D6，500M，ppm)δ：8.29(d，1H)；7.46-7.44(m，3H)；7.11-7.14(m，2H)；4.80(s，2H)；2.45(s，3H)。
Claims (2)
1.一种制备右兰索拉唑的方法，其特征在于包括，由式(I)化合物在氢氧化钠碱性条件下，经三氟乙醇取代制得右兰索拉唑，
其中，R为氯原子，其步骤包括：向反应瓶中依次加入R-2-(((4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑322.2g、二甲亚砜2100ml、三氟乙醇727.8g、氢氧化钠235.6g，升温到60-70℃，反应约4h，薄层色谱分析基本反应完毕；将反应液冷却到室温，滴加水20L，用330ml冰乙酸调pH至7左右，析出固体，搅拌5min，过滤，得类白色固体；将此固体溶于乙酸乙酯5L，用1000.0g无水硫酸镁干燥；过滤，滤液减压浓缩得棕色油状物；将此油状物用硅胶短柱柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯-正己烷-甲醇＝10∶10∶1，收集合格组分，浓缩，用正己烷2L带干得右兰索拉唑，泡沫状固体，235.6g。
2.根据权利要求1所述的制备右兰索拉唑的方法，其特征在于，所述的式(I)化合物由式(II)化合物在甲苯、酒石酸二乙酯、四异丙氧基钛和二异丙基乙胺存在下，经氢过氧化枯烯氧化而得
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910262069 CN102108077B (zh) | 2009-12-23 | 2009-12-23 | 制备右兰索拉唑的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910262069 CN102108077B (zh) | 2009-12-23 | 2009-12-23 | 制备右兰索拉唑的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102108077A CN102108077A (zh) | 2011-06-29 |
| CN102108077B true CN102108077B (zh) | 2013-09-25 |
Family
ID=44172370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910262069 Expired - Fee Related CN102108077B (zh) | 2009-12-23 | 2009-12-23 | 制备右兰索拉唑的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102108077B (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102399212B (zh) * | 2010-08-23 | 2014-07-16 | 江苏豪森医药集团有限公司 | 一种右兰索拉唑晶型及其制备方法 |
| CN103613581A (zh) * | 2013-08-30 | 2014-03-05 | 山东省医药工业研究所 | 一种右兰索拉唑的制备方法 |
| CN103694225B (zh) * | 2013-12-26 | 2015-07-29 | 福建省微生物研究所 | 一种钛催化剂配体用于右旋兰索拉唑的合成 |
| CN103772359B (zh) * | 2014-01-27 | 2015-09-30 | 马魁 | 一种兰索拉唑化合物 |
| CN105017216A (zh) * | 2014-04-16 | 2015-11-04 | 天津药物研究院 | 右兰索拉唑晶型iii及其制备方法和用途 |
| CN104530005A (zh) * | 2014-12-29 | 2015-04-22 | 河南中帅医药科技股份有限公司 | 一种高纯度右兰索拉唑的制备方法 |
| CN106518847A (zh) * | 2016-11-05 | 2017-03-22 | 李景丕 | 一种右兰索拉唑的氧化方法 |
| CN108084158A (zh) * | 2016-11-23 | 2018-05-29 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 右兰索拉唑的制备方法 |
| CN114163419A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-03-11 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种兰索拉唑的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009113696A1 (en) * | 2008-03-10 | 2009-09-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystal of benzimidazole compound |
| WO2009117489A1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Dexlansoprazole process and polymorphs |
-
2009
- 2009-12-23 CN CN 200910262069 patent/CN102108077B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009113696A1 (en) * | 2008-03-10 | 2009-09-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystal of benzimidazole compound |
| WO2009117489A1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Dexlansoprazole process and polymorphs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102108077A (zh) | 2011-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102108077B (zh) | 制备右兰索拉唑的方法 | |
| JP4002303B2 (ja) | Ｓ−オメプラゾールの新規な形態 | |
| TWI410409B (zh) | 同位素取代之潘托拉唑（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ） | |
| EP1861391B1 (en) | Methods for preparing substituted sulfoxide compounds | |
| EP1578742B1 (en) | Process for preparing optically pure active compounds | |
| IL211335A (en) | Pyrol compounds | |
| US7439367B2 (en) | Pharmaceutical process and compounds prepared thereby | |
| CN103044402B (zh) | 埃索美拉唑钠合成生产方法 | |
| EP2035410A1 (en) | A novel process for the preparation of esomeprazole and salts thereof | |
| WO2008045777A2 (en) | A process for the preparation of benzimidazole derivatives and their salts | |
| CN111072633A (zh) | 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法 | |
| JP3921497B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体とアミンとの塩およびその製造方法 | |
| KR20050085191A (ko) | (ｓ)-판토프라졸의 제조 방법 | |
| CN102108076B (zh) | 制备无定形右兰索拉唑的方法 | |
| EP1485373A1 (en) | Method of stabilizing lansoprazole | |
| US8198455B2 (en) | Process for the preparation of dexlansoprazole | |
| CN108084158A (zh) | 右兰索拉唑的制备方法 | |
| WO2001014366A1 (fr) | Procede de preparation de derives optiquement actifs de sulfoxyde | |
| JPWO2006003946A1 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法 | |
| WO2022255399A1 (ja) | Ｇ９ａ阻害剤 | |
| CN105693694A (zh) | 一种(s)-泮托拉唑的精制方法 | |
| JP2007106769A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体とアミンとの塩およびその製造方法 | |
| MXPA99010945A (en) | Novel form of s |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160316 Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu Patentee after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Patentee before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130925 Termination date: 20211223 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |