KR20050085191A - (ｓ)-판토프라졸의 제조 방법 - Google Patents

(ｓ)-판토프라졸의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키랄 지르코늄 착화합물 또는 키랄 하프늄 칵화합물을 사용하여 (S)-판토프라졸을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

(Ｓ)-판토프라졸의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING (S)-PANTOPRAZOLE}
본 발명은 제약 산업에서 의약의 제조시 사용될 수 있는 활성 화합물 (S)-판토프라졸의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸 및 유사하게 관련된 구조의 화합물들은, 예컨대, EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726 및 EP-A-0268956로부터 알려진 것이며, 그들의 H+/K+-ATPase-억제 작용으로 인하여, 위산의 분비 증가와 관련된 질병의 치료에 있어서 상당한 중요성을 가진다.
상업상 구입할 수 있거나 또는 임상 연구 중인 이 클래스의 화합물들로부터 활성 화합물의 예는 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (INN: 오메프라졸), (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸-설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (INN: 에소메프라졸), 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딘-일)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (INN: 판토프라졸), 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (INN: 란소프라졸), 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸설피닐}-1H-벤즈이미다졸 (INN: 라베프라졸) 그리고 5-메톡시-2-((4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜메틸)설피닐)-1H-이미다조(4,5-b)피리딘 (INN : 테나토프라졸)이 있다.
전술한 설피닐 유도체는, 그들의 작용 메카니즘 때문에, 양성자 펌프 억제제 또는 약자로 PPI로서 또한 언급되며, 키랄 화합물이다. 일반적으로 PPI를 제조하는 방법은 대응하는 설파이드를 산화시키는 것이다. 이 산화는 - 특별한 수단이 주어지지 않는다면 - PPI의 두 거울상 이성체 (입체이성체), 즉 (＋)- 및 (－)-형 또는 (R)- 및 (S)-형이 거의 동일한 비율로 함유된 라세미 혼합물을 제공한다.
거울상 이성체는 열에 상대적으로 안정하여, 즉 그들은 보관시에 라세미화되지 않기 때문에 - 특히 고형 - 과거에는 PPI 거울상 이성체 혼합물을 분리하거나 또는 PPI 거울상 이성체를 다소 순수한 형태로 제조하기 위한 노력이 거의 없었다.
국제 특허 출원 W091/12221은 셀룰라제 효소를 사용하여 거울상 이성체를 분리하는 방법을 기재하고 있다. 이 방법의 덕택으로 거울상 이성체로 분리될 수 있는 것으로 언급되는 활성 화합물 중 하나가 오메프라졸이다.
국제 특허 출원 W092/08716은, 최초로, 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸을 그들의 광학 이성체로 분리 가능하게 한 화학적 방법을 기재하고 있다. 예시적 방법으로 제조되었던 전술한 화합물들은, 그 중에서도 특히, 화합물 (＋)- 및 (－)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸[= (＋)- 및 (－)-판토프라졸]이다. 국제 특허 출원 W092/08716은, 피리딘-2-일-메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸의 광학 이성체, 즉 (＋)- 및 (－)- 거울상 이성체 또는 (R)- 및 (S)-거울상 이성체가 위장관계 질병의 치료를 위한 의약에서 활성 화합물로 사용된다는 사실을 언급하고 있다. 활성 화합물의 적용 및 투약 모드에 관하여는, 그 중에서도 특히 유럽 특허 166 287을 참고로 한다.
국제 특허 출원 W094/27988은 키랄 보조물을 사용하여 라세미체 오메프라졸을 거울상 이성체로 분리하는 것을 기재하고 있다.
국제 특허 출원 W096/02535 (= USP 5,948,789)는 키랄 티타늄 착화합물을 사용하여 PPI를 이성체 선택적으로 합성하는 방법을 기재하고 있다. 기재된 것 중에서도 특히, (＋)- 및 (－)- [또는, 상이한 방식으로 표현하면, (R)- 및 (S)]-판토프라졸의 합성이 기재되었으며, (＋)-판토프라졸의 합성에 사용되는 키랄 보조물이 디에틸 (＋)-타르트레이트이고 그리고 (－)-판토프라졸의 합성에 사용되는 키랄 보조물이 디에틸 (－)-타르트레이트인 것이다.
국제 특허 출원 W096/17076 및 W096/17077은 이성체 선택적인 생물산화 또는 생물환원과 더불어 거울상 이성체로서 순수하거나 또는 거울상 이성체가 풍부한 PPI를 제조하기 위한 특정 미생물체의 사용을 기재하고 있다.
국제 특허 출원 W097/02261은 선택적 침전에 의한 PPI 거울상 이성체의 농축을 기재하고 있다.
국제 특허 출원 W094/24867 및 W094/25028은 인간의 위장 질병을 치료하기 위해 (－)- 및 (＋)-판토프라졸 화합물을 사용하는 것을 청구하고 있다. 각각의 입체이성체는 대응하는 다른 입체이성체에 비해 의약적 장점을 가진다.
키랄 티타늄 착화합물을 사용하여 오메프라졸((S)-오메프라졸)을 대규모로 제조하기 위한 거울상 이성체 선택적인 설폭시화가 Tetrahedron, Asymmetry, (2000), 11, 3819-3825에 기재되어 있다.
여러자리 리간드를 가지는 지르코늄 촉매의 존재하에서 아릴 알킬 설파이드 및 디알킬 설파이드의 거울상 이성체 선택적인 설폭시화가 J. Org. Chem., (1999), 64 (4), 1327에 기재되어 있다.
본 발명은 (－)- 또는 (S)-판토프라졸의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 대응하는 설파이드의 산화가 키랄 지르코늄 착화합물 또는 키랄 하프늄 착화합물의 존재하에서 수행되며, 사용되는 키랄 보조물이 (＋)-L-타르타르산 유도체인 것을 특징으로 한다.
사실, 키랄 지르코늄 착화합물 또는 키랄 하프늄 착화합물이 (－)- 또는 (S)-판토프라졸을 제조하는데 사용될 때, 키랄 보조물로서는, (－)-D-타르타르산 유도체 대신에 바람직하게는 (＋)-L-타르타르산 유도체를 사용하는 것이 가능하다는 것은 놀라운 일이며 특히 유리한데, 그 이유는, - 자연적으로는 (＋)-L-타르타르산이 현저하게 더 빈번하게 발생하는 것에 비해- (＋)-L-타르타르산 유도체가 현저하게 덜 비싸며 결과적으로 특히 산업 규모로 제조시 상당히 적합하기 때문이다.
산화는 유기 용매에서 유리하게 수행되는데, 예컨대, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄, 디옥산 또는, 바람직하게는, 메틸 이소부틸 케톤이며, 이 경우 언급되는 용매가 완전히 무수물일 필요가 없으며 또는 무수 용매가 각 경우에 선택적으로 물의 특정 비율, 예컨대 최대 0.5 당량까지와 함께 혼합된다. 지르코늄 또는 하프늄 착화합물 0.5 당량 이하와의 반응의 경우, 무수 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 사용되는 용매는 상업상 구입할 수 있는 품질로 사용될 수 있다.
용매가, 상기 특정 용매를 50% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 특별히 95% 이상 함유한다면, 상기 특정 용매를 필수적으로 함유하는 것이다. 무수 용매는 필수적으로 물을 함유하지 않는 것이며, 물 함량 5% 이하, 바람직하게는 1% 이하, 특별히 0.3% 이하를 갖는 것이다.
적절한 산화제는 PPI의 합성에 사용되는 상업상 구입할 수 있는 모든 무수 산화제이며, 특별히 하이드로퍼옥시드, 예컨대, tert-부틸 하이드로퍼옥시드 또는, 구체적으로, 큐멘 하이드로퍼옥시드가 언급될 수 있다. 일반적으로, 0.90 내지 1.3 산화 당량, 바람직하게는 0.95-1.05 당량의 산화제가 사용된다.
적절한 지르코늄 착화합물은, 예컨대, 지르코늄(IV) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(IV) 부톡시드, 지르코늄(IV) tert-부톡시드, 지르코늄(IV) 에톡시드 및, 구체적으로, 지르코늄(IV) n-프로폭시드 (바람직하게는 n-프로판올 중 용액으로) 또는 지르코늄(IV) 이소프로폭시드 (바람직하게는 지르코늄(IV의 형태로) 이소프로폭시드/이소프로판올 착화합물)이다. 적절한 하프늄 착화합물은, 예컨대, 하프늄(IV) 아세틸아세토네이트, 하프늄(IV) 부톡시드, 하프늄(IV) n-프로폭시드, 하프늄(IV) 이소프로폭시드 (바람직하게는 하프늄(IV) 이소프로폭시드/이소프로판올 착화합물), 하프늄(IV) 에톡시드 및 특별히 하프늄(IV) tert-부톡시드이다. 바람직한 것은 지르코늄 착화합물을 사용하는 것으로 주어진다.
일반적으로, 0.01-2 당량, 바람직하게는 0.05-0.9 당량의 지르코늄 착화합물 또는 하프늄 착화합물이 사용된다.
적절한 (＋)-L-타르타르산 유도체는, 예컨대, 타르타르산 아미드, 예컨대 (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드, (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-모폴린아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드) 또는 (＋)-L-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 또는 디알킬 타르트레이트, 예컨대 디부틸 (＋)-L-타르트레이트, 디-tert-부틸 (＋)-L-타르트레이트, 디이소프로필 (＋)-L-타르트레이트, 디메틸(＋)-L-타르트레이트 및 디에틸(＋)-L-타르트레이트이다. 일반적으로, 0.02-4 당량, 바람직하게는 0.1-2 당량의 (＋)-L-타르타르산 유도체가 사용된다.
특히 바람직한 타르타르산 유도체는 (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-모폴린아미드)이다.
바람직하게는 온도 -20과 50℃ 사이에서, 특히 실온에서, 그리고 선택적으로 염기의 존재하에서 산화가 수행되며, 적절한 염기는, 구체적으로, 유기 염기, 바람직하게는 4급 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민이다.
만약 이 방법이 적절한 방식으로 수행된다면, (－)- 또는 (S)-판토프라졸이 광학 순도 ＞ 95%로 얻어진다. 추가의 단계에 의해, 예컨대, 적절한 용매, 예컨대, 이소프로판올에서 pH-조절된 재침전 및/또는 재결정에 의해, 현저하게 증가된 광학 순도를 현저하게 더 증가시키는 것이 가능하다. 재침전은 적절한 염, 예컨대 소듐 염의 중간체 제조를 경유함으로써 수행된다 (다른 가능한 염에 대해서는, 예컨대, EP-A-166287 참조).
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더 상세히 설명되지만, 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다. 약자 h는 시간을 나타낸다.
1. 디에틸 (＋)-L-타르트레이트 및 지르코늄(IV) 이소프로폭시드/이소프로판올에 의한 (－)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (－)판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸
A) 실온에서, 20.2 g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 100 ml의 메틸 이소부틸 케톤 중에서 17.9 g의 디에틸 (＋)-타르트레이트, 13.4g의 지르코늄(IV) 이소프로폭시드/이소프로판올 및 0.1 ml의 물과 함께 현탁시켰다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였으며, 결과적으로 거의 투명한 용액이 형성되었다. 실온으로 냉각 이후, 4.1 ml의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하였다. 이후 11 ml의 큐멘 하이드로퍼옥시드를 천천히 계측하였다. 산화 과정이 종료될 때까지 실온에서 계속하여 교반하였다 (TLC로 모니터링). 맑은 용액을 54 ml의 물 중 0.9 g의 소듐 티오설페이트 및 30.3 g의 40% (w/w)의 NaOH로 켄칭시키고 추가 14 h 동안 교반하였다. 25 g의 염화나트륨을 첨가한 이후, 상이 분리되었다. 수상을 50 ml의 메틸 이소부틸 케톤으로 추출하였다. 수득한 유기상을 25 ml의 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 세척하였다. 150 ml의 물을 메틸 이소부틸 케톤 용액에 첨가하고, 10% (w/w) NaOH를 사용하여 pH를 13에 맞추었다. 상이 분리되었으며 pH 13에서 50 ml의 물로 메틸 이소부틸 케톤 상을 1회 더 추출하였다. 수상을 수득하였으며, 40℃ 및 감압하에서 초기 증류시켰다. 40-50℃에서, pH 9까지 10% 강도 아세트산를 첨가함으로써 (－)-판토프라졸이 침전되었다. pH 조절하에, 추가 12 h 동안 계속하여 교반하였다. 베이지색 결정을 여과하였으며 50 ml의 물로 세척하였다. 표제 화합물을 광학 순도 ＞ 90%로 얻었다.
순도를 증가시키기 위해, (－)-판토프라졸을 물/NaOH에 용해시키고 그리고 다시 아세트산을 pH 9까지 첨가함으로써 침전시켰다. 건조시켜 융점 145℃ (분해) 및 광학 순도 ＞ 95%의 베이지색 분말을 얻었다. 만약 이 분말을 2-PrOH로부터 재결정화시키면, 융점 147-149℃ (분해) 및 광학 회전 αD 20 = -140 (c=0.5, MeOH)의 투명한 결정이 얻어진다.
B) 대안적으로, 실시예 1A에 기재된 반응은 메틸 이소부틸 케톤 대신에 100 ml의 톨루엔에서 수행될 수 있다. 만약 반응이 톨루엔에서 수행되면, 지르코늄 염은 켄칭 이후 여과되어야만 하며 반응 생성물(소듐 염으로서의 (S)-판토프라졸)은 수상 내로 직접 추출된다. 수상으로부터, 이후 조절된 pH 하에서 (S)- 판토프라졸로 침전될 수 있다. 이로부터 광학 순도 ＞ 95%의 베이지색 결정을 얻었다.
2. (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드) 및 지르코늄(IV) 이소프로폭시드/이소프로판올에 의한 (－)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (－)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 20.2 g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 100 ml의 메틸 이소부틸 케톤 중에서 18.0 g의 (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드) 및 13.4 g의 지르코늄(IV) 이소프로폭시드-이소프로판올과 함께 현탁시켰다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였으며, 결과적으로 거의 투명한 용액이 형성되었다. 실온으로 냉각 이후, 4.1 ml의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하였다. 이후 11 ml의 큐멘 하이드로퍼옥시드를 천천히 계측하였다. 산화가 종료될 때까지 실온에서 계속하여 교반하였다 (5-10 시간, TLC로 모니터링). 맑은 용액을 100 mL의 메틸 이소부틸 케톤으로 희석하고 그리고 140 ml의 물 중 1.8 g의 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고 추가 14 h 동안 교반하였다. 상 분리 이후, 55 ml의 포화 중탄산나트륨 용액 및 55 ml의 메틸 이소부틸 케톤을 수상에 첨가하였으며, 그리고 상이 분리되었다. 추가 55ml의 포화 중탄산나트륨 용액 및 55ml의 메틸 이소부틸 케톤을 수상에 첨가하였으며, 그리고 상이 분리되었다. 이후 수득한 메틸 이소부틸 케톤 상을 55 ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 150 ml의 물을 메틸 이소부틸 케톤 상에 첨가하고, 그리고 수산화나트륨의 40 중량% 강도의 수용액을 사용하여 pH = 13에 맞추었다. 상 분리 이후, pH 13에서 추가 50 ml의 물로 메틸 이소부틸 케톤 상을 추출하였다. 수상을 수득하였으며, 40℃ 및 감압하에서 초기 증류시켰다. 40-50℃에서, pH = 9.0까지 10% 강도 아세트산를 첨가함으로써 (－)-판토프라졸이 침전되었다. pH를 모니터링하는 동안, 추가 12 h 동안 교반하였다. 베이지색 결정을 여과하였으며 50 ml의 물로 세척하였다. 표제 화합물을 수율 약 15 g (이론상 73%) 및 광학 순도 ＞ 95%로 얻었다.
순도를 증가시키기 위해, (－)-판토프라졸을 pH = 13에서 물/수산화나트륨 수용액에 용해시켰으며 아세트산(10%)으로 pH = 9.0에서 재침전시켰다.
3. (＋)-L-타르타르산 비스- (N,N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) 이소프로폭시드/이소프로판올에 의한 (－)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (－)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 20.2g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 100 ml의 메틸 이소부틸 케톤 중에서 22.6g의 (2R,3R)-(＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 13.4g의 지르코늄(IV) 이소프로폭시드-이소프로판올과 함께 현탁시켰다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였으며, 결과적으로 거의 투명한 용액이 형성되었다. 실온으로 냉각 이후, 4.1 ml의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하였다. 이후 11 ml의 큐멘 하이드로퍼옥시드를 천천히 계측하였다. 산화가 종료될 때까지 실온에서 계속하여 교반하였다 (5-10 시간, TLC로 모니터링). 맑은 용액을 100 mL의 메틸 이소부틸 케톤으로 희석하고 그리고 140 ml의 포화 중탄산 나트륨 중 1.8 g의 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고 추가 14 h 동안 교반하였다. 상 분리 이후, 55 ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 150 ml의 물을 메틸 이소부틸 케톤 상에 첨가하고, 그리고 수산화나트륨의 40 중량% 강도의 수용액을 사용하여 pH = 13에 맞추었다. 상 분리 이후, pH 13에서 추가 50 ml의 물로 메틸 이소부틸 케톤 상을 추출하였다. 수상을 수득하였으며, 40℃ 및 감압하에서 초기 증류시켰다. 40-50℃에서, pH = 9.0까지 10% 강도 아세트산를 첨가함으로써 (－)-판토프라졸이 침전되었다. pH를 모니터링하는 동안, 혼합물을 추가 12 h 동안 교반하였다. 베이지색 결정을 여과하였으며 50 ml의 물로 세척하였다. 표제 화합물을 수율 약 17 g (이론상 80%) 및 광학 순도 ＞ 98%로 얻었다.
순도를 증가시키기 위해, (－)-판토프라졸을 pH = 13에서 물/수산화나트륨 수용액에 용해시켰으며 아세트산(10%)으로 pH = 9.0에서 재침전시켰다.
4. (＋)-L-타르타르산 비스- (N,N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) n-프로폭시드에 의한 (－)-S-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (－)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 20.2 g 의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 100 ml의 메틸 이소부틸 케톤 중에서 22.6 g의 (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 16.5g의 지르코늄(IV) n-프로폭시드 (프로판올에서 70%)와 함께 현탁시켰다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였으며, 결과적으로 거의 투명한 용액이 형성되었다. 실온으로 냉각 이후, 4.1 ml의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하였다. 이후 11 ml의 큐멘 하이드로퍼옥시드를 천천히 계측하였다. 산화가 종료될 때까지 실온에서 계속하여 교반하였다 (5-24 시간, TLC로 모니터링). 맑은 용액을 100 mL의 메틸 이소부틸 케톤으로 희석하고 그리고 140 ml의 포화 중탄산 나트륨 중 1.8 g의 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고 추가 14 시간 동안 교반하였다. 상 분리 이후, 혼합물을 55 ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 150 ml의 물을 메틸 이소부틸 케톤 상에 첨가하고, 그리고 수산화나트륨의 40 중량% 강도의 수용액을 사용하여 pH = 13에 맞추었다. 수상을 수득하였으며, 40℃ 및 감압하에서 초기 증류시켰다. 40-50℃에서, pH = 9.0까지 10% 강도 아세트산를 첨가함으로써 (－)-판토프라졸이 침전되었다. pH를 모니터링하는 동안, 혼합물을 추가 12 h 동안 교반하였다. 베이지색 결정을 여과하였으며 50 ml의 물로 세척하였다. 표제 화합물을 수율 약 16 g (이론상 75%) 및 광학 순도 ＞ 98%로 얻었다.
순도를 증가시키기 위해, (－)-판토프라졸을 pH = 13에서 물/수산화나트륨 수용액에 용해시켰으며 아세트산(10%)으로 pH = 9.0에서 재침전시켰다.
5. (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) n-프로폭시드에 의한 (－)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (－)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실시예 4와 유사하게, 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸의 반응으로, 별다른 언급이 없다면 동일한 조건으로 N-에틸디이소프로필아민의 첨가를 제외하고, 표제 화합물을 이론상 수율 65% 및 광학 순도 ＞ 98%로 얻었다.
6. 촉매량의 (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) n-프로폭시드에 의한 (－)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (－)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실시예 4와 유사하게, 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸과, 별다른 언급이 없다면 동일한 조건으로, 0.1 당량의 지르코늄 n-프로폭시드, 0.25 당량의 (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 0.07 당량의 휘니그(Hunig) 염기의 반응으로, 48-72 h의 산화 시간 이후, 표제 화합물을 이론상 수율 80% 및 광학 순도 ＞ 98%로 얻었다.
7. 촉매량의 (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) n-프로폭시드에 의한 (－)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (－)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 50.0g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 및 5.2g의 (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) (0.15 eq.)을 360ml의 메틸 이소부틸 케톤(MIBK) 중에 현탁시켰다. 그 현탁액을 40-45℃에서 가열하고 60 ml의 MIBK를 혼합물 중 존재하는 물의 공비 제거를 위해 증류시켰다. 이 온도에서, 3.2g의 지르코늄(IV) n-프로폭시드 (프로판올 중 70%, 0.05 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 30℃로 냉각 이후, 0.9 ml의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하였다. 27.1g의 큐멘 하이드로퍼옥시드 (큐멘 중 80%)을 이후 천천히 계측하였다. 발열 산화 과정이 종료될 때까지 30℃에서 계속하여 교반하였다 (20 시간, TLC 또는 HPLC로 모니터링). 현탁액을 60 ml의 2-프로판올로 희석하고 100 ml의 포화 중탄산나트륨 용액 중에서 1.69g의 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고 적어도 2 시간 동안 교반하였다. 상 분리 이후, 혼합물을 50 ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 150 ml의 물을 메틸 이소부틸 케톤 상에 첨가하였으며, 10 ml의 수산화나트륨 수용액 (40% (w/w))을 사용하여 pH를 12.5~13으로 맞추었다. 상 분리 이후, 메틸 이소부틸 케톤 상을 pH = 12.5~13에서 100 ml의 물과 2 ml의 수산화나트륨 수용액으로 2회 더 추출하였다 (40% (w/w)). 수득한 수상을 50 ml의 메틸 이소부틸 케톤으로 2회 재추출하고 40℃ 감압하에서 초기 증류시켰다. 40-45℃에서, pH = 9.0까지 10% 강도 아세트산를 첨가함으로써 (－)-판토프라졸이 침전되었다. pH 조절 하에서, 혼합물을 추가 12 h 동안 교반하였다. 베이지색 결정을 여과하였으며 50 ml의 물로 세척하였다. 표제 화합물을 이론상 수율 약 82% 및 화학 순도 95% 및 광학 순도 ＞ 95%로 얻었다.
순도를 증가시키기 위해, (－)-판토프라졸을 pH = 13에서 물/수산화나트륨 수용액에 용해시켰으며 아세트산(10%)으로 pH = 9.0에서 다시 침전시켰다. 이로써 표제 화합물 이론상 수율 75%를 화학 순도 ＞ 97% 및 광학 순도 ＞ 98%로 얻었다.
8. 촉매량의 (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) 이소프로폭시드/이소프로판올에 의한 (－)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (－)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 10.0 g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 및 1.05g의 (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) (0.15 eq.)을 72 ml의 메틸 이소부틸 케톤에 현탁시켰다. 현탁액을 40-45℃에서 가열하고 혼합물 중의 물의 공비 제거를 위해 12 ml의 MIBK를 증류시켰다. 이 온도에서, 0.53g의 지르코늄(IV)이소프로폭시드-이소프로판올 (0.05 eq.)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 30℃로 냉각 이후, 0.16 ml의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하였다. 이후 5.5 g의 큐멘 하이드로퍼옥시드 (큐멘 중 80%)를 천천히 계측하였다. 발열 산화 과정이 종료될 때까지 30℃에서 교반을 계속하였다 (20 시간, TLC 또는 HPLC로 모니터링). 반응의 HPLC는 82%의 표제 화합물을 광학 순도 ＞ 95%로 보였다.
9. 촉매량의 (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 지르코늄(IV) n-프로폭시드에 의한 (－)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (－)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 50.0 g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 및 13.9g의 (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) (0.40 eq.)을 360 ml의 메틸 이소부틸 케톤에 현탁시켰다. 현탁액을 40-45℃에서 가열하고 혼합물 중의 물의 공비 제거를 위해 60 ml의 MIBK를 증류시켰다. 이 온도에서, 6.4 g의 지르코늄(IV) n-프로폭시드 (프로판올 중 70%, 0.10 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 30℃로 냉각 이후, 1.8 ml의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가하였다. 이후 27.1 g의 큐멘 하이드로퍼옥시드 (큐멘 중 80%)를 천천히 계측하였다. 발열 산화 과정이 종료될 때까지 30℃에서 교반을 계속하였다 (20 시간, TLC 또는 HPLC로 모니터링: 화학 순도: 판토프라졸 설폭시드 90%). 현탁액을 120 ml의 2-프로판올로 희석하고 100 ml의 포화 중탄산나트륨 용액 중에서 1.69g의 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고 적어도 2 시간 동안 교반하였다. 상 분리 이후, 혼합물을 50 ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 350 ml의 물을 메틸 이소부틸 케톤 상에 첨가하였으며, 10 ml의 수산화나트륨 수용액 (40% (w/w))을 사용하여 pH를 12.5~13으로 맞추었다. 상 분리 이후, 메틸 이소부틸 케톤 상을 pH = 12.5~13에서 100 ml의 물과 2 ml의 수산화나트륨 수용액으로 2회 더 추출하였다 (40% (w/w)). 수득한 수상을 50 ml의 메틸 이소부틸 케톤으로 2회 재추출하고 40℃ 감압하에서 초기 증류시켰다. 40-45℃에서, pH = 9.0까지 10% 강도 아세트산를 첨가함으로써 (－)-판토프라졸이 침전되었다. pH 조절 하에서, 혼합물을 추가 12 h 동안 교반하였다. 베이지색 결정을 여과하였으며 50 ml의 물로 세척하였다.
표제 화합물을 이론상 수율 약 85% 및 화학 순도 95% 및 광학 순도 ＞ 95%로 얻었다. 순도를 증가시키기 위해, (－)-판토프라졸을 pH = 13에서 물/수산화나트륨 수용액에 용해시켰으며 아세트산(10%)으로 pH = 9.0에서 다시 침전시켰다. 이로써 표제 화합물 이론상 수율 75-80%를 화학 순도 ＞ 98% 및 광학 순도 ＞ 99%로 얻었다.
10. (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 하프늄(IV) tert-부톡시드에 의한 (－)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 [= (－)-판토프라졸 또는 (S)-판토프라졸]
실온에서, 3.67 g의 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸, 4.10 g의 (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-피롤리딘아미드) 및 2.60 ml의 하프늄(IV) tert-부톡시드를 18.5 ml의 메틸 이소부틸 케톤에 현탁시켰다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하였으며, 그 동안 거의 투명한 용액이 형성되었다. 실온으로 냉각 이후, 0.74 ml의 N-에틸-디이소프로필아민을 첨가하였다. 이후 2.2 ml의 큐멘 하이드로퍼옥시드를 천천히 계측하였다. 산화 과정이 종료될 때까지 실온에서 계속하여 교반하였다 (48 시간, TLC로 모니터링). 투명한 용액을 20 ml의 메틸 이소부틸 케톤으로 희석하고 25 ml의 포화 중탄산나트륨 용액에서 0.3g의 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고 그리고 추가 14 시간 동안 교반하였다. 상 분리 이후, 메틸 이소부틸 케톤 상을 10 ml의 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 더 세척하였다. 30 ml의 물을 메틸 이소부틸 케톤 상에 첨가하고 그리고 40% 강도 (w/w) 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 13에 맞추었다. 상 분리 이후, 메틸 이소부틸 케톤 상을 10 ml의 물로 pH = 13에서 1히 더 추출하였다. 수상을 수득하였으며, 40℃ 및 감압하에서, 초기 증류시켰다. 40-45℃에서, pH 9.0까지 10% 강도 아세트산을 첨가함으로써 (－)-판토프라졸이 침전되었다. pH 조절하에서, 추가 12 시간 동안 계속하여 교반하였다. 베이지색 결정을 여과하였으며 10 ml의 물로 세척하였다. 표제 화합물 수율 2.5g (이론상 65%)을 광학 순도 ＞ 95%로 얻었다. 순도를 증가시키기 위해, (－)-판토프라졸을 pH = 13에서 물/수산화나트륨 수용액에 용해시켰으며 아세트산(10%)으로 pH = 9.0에서 다시 침전시켰다.

Claims (20)

  1. 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 산화시킴으로써 거울상 이성체로서 순수하거나 또는 거울상 이성체가 풍부한 형태로 (S)-판토프라졸을 제조하는 방법으로서, 키랄 지르코늄 착화합물 또는 키랄 하프늄 착화합물의 존재하에서 상기 산화가 수행되는 것인 방법.
  2. 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 산화시킴으로써 거울상 이성체로서 순수하거나 또는 거울상 이성체가 풍부한 형태로 (S)-판토프라졸을 제조하는 방법으로서, 키랄 지르코늄 착화합물의 존재하에서 상기 산화가 수행되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, (S)-판토프라졸이 광학 순도 ＞ 90%로 얻어지는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 큐멘 하이드로퍼옥시드를 사용하여 산화가 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 지르코늄(IV) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(IV) 부톡시드, 지르코늄(IV) tert-부톡시드, 지르코늄(IV) 에톡시드, 지르코늄(IV) n-프로폭시드, 지르코늄(IV) 이소프로폭시드 또는 지르코늄(IV) 이소프로폭시드/이소프로판올 착화합물 또는 하프늄(IV) 아세틸아세토네이트, 하프늄(IV) 부톡시드, 하프늄(IV) tert-부톡시드, 하프늄(IV) 에톡시드, 하프늄(IV) n-프로폭시드, 하프늄(IV) 이소프로폭시드 또는 하프늄(IV) 이소프로폭시드/이소프로판올 착화합물이 사용되는 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 지르코늄(IV) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(IV) 부톡시드, 지르코늄(IV) tert-부톡시드, 지르코늄(IV) 에톡시드, 지르코늄(IV) n-프로폭시드, 지르코늄(IV) 이소프로폭시드 또는 지르코늄(IV) 이소프로폭시드/이소프로판올 착화합물이 사용되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 사용되는 키랄 보조물이 (＋)-L-타르타르산 유도체인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 사용되는 키랄 보조물이 (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-모폴린아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 디부틸 (＋)-L-타르트레이트, 디-tert-부틸 (＋)-L-타르트레이트, 디이소프로필 (＋)-L-타르트레이트, 디메틸 (＋)-L-타르트레이트 또는 디에틸 (＋)-L-타르트레이트인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 사용되는 키랄 보조물이 (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 또는 (＋)-L-타르타르산 비스-(N-모폴린아미드)인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 유기 염기의 존재하에서 산화가 수행되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 3급 아민의 존재하에서 산화가 수행되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 유기 용매에서 산화가 수행되는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 0 내지 0.3 부피%의 물을 함유하는 유기 용매에서 산화가 수행되는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상업상 구입할 수 있는 품질의 용매에서 산화가 수행되는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 메틸 이소부틸 케톤을 필수적으로 함유하는 유기 용매에서 산화가 수행되는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 사용되는 지르코늄 성분이 지르코늄(IV) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(IV) 부톡시드, 지르코늄(IV) tert-부톡시드, 지르코늄(IV) 에톡시드, 지르코늄(IV) n-프로폭시드, 지르코늄(IV) 이소프로폭시드, 또는 지르코늄(IV) 이소프로폭시드/이소프로판올 착화합물이고, 사용되는 키랄 보조물이 (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-모폴린아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 디부틸 (＋)-L-타르트레이트, 디-tert-부틸 (＋)-L-타르트레이트, 디이소프로필 (＋)-L-타르트레이트, 디메틸 (＋)-L-타르트레이트 또는 디에틸 (＋)-L-타르트레이트인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 사용되는 지르코늄 성분이 지르코늄(IV) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(IV) 부톡시드, 지르코늄(IV) tert-부톡시드, 지르코늄(IV) 에톡시드, 지르코늄(IV) n-프로폭시드, 지르코늄(IV) 이소프로폭시드, 또는 지르코늄(IV) 이소프로폭시드/이소프로판올 착화합물이고, 사용되는 키랄 보조물이 (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-모폴린아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 디부틸 (＋)-L-타르트레이트, 디-tert-부틸 (＋)-L-타르트레이트, 디이소프로필 (＋)-L-타르트레이트, 디메틸 (＋)-L-타르트레이트 또는 디에틸 (＋)-L-타르트레이트이며, 그리고 유기 염기의 존재하에서 산화가 수행되는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 사용되는 지르코늄 성분이 지르코늄(IV) n-프로폭시드, 지르코늄(IV) 이소프로폭시드 또는 지르코늄(IV) 이소프로폭시드/이소프로판올 착화합물이고, 사용되는 키랄 보조물이 (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 또는 (＋)-L-타르타르산 비스-(N-모폴린아미드)이며, 그리고 큐멘 하이드로퍼옥시드를 사용하여 산화가 수행되는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 사용되는 지르코늄 성분이 지르코늄(IV) n-프로폭시드, 지르코늄(IV) 이소프로폭시드 또는 지르코늄(IV) 이소프로폭시드/이소프로판올 착화합물이고, 사용되는 키랄 보조물이 (＋)-L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), (＋)-L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 또는 (＋)-L-타르타르산 비스-(N-모폴린아미드)이며, 그리고 3급 아민의 존재하에서 큐멘 하이드로퍼옥시드를 사용하여 산화가 수행되는 것인 방법.
  20. 제1항에 따른 방법으로 제조한 (S)-판토프라졸.
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