JP2006514985A - （ｓ）−パントプラゾールの製造方法 - Google Patents

（ｓ）−パントプラゾールの製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、（Ｓ）−パントプラゾールを、キラルのジルコニウム錯体又はキラルのハフニウム錯体を用いて製造するための新規の方法に関する。

Description

発明対象
本発明は、医薬品工業で医薬品を製造するために使用できる有効化合物（Ｓ）−パントプラゾールの新規の製造方法に関する。
技術的背景
例えばＥＰ−Ａ−０００５１２９号、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６号及びＥＰ−Ａ−０２６８９５６号から知られているようなピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び密接に関連した構造の化合物は、そのＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害作用のため、胃酸分泌の増大に関連する疾病の治療に極めて重要である。
商業的に又は医薬臨床開発において入手可能なこの種の化合物からの有効化合物の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル−スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）、２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）及び５−メトキシ−２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（ＩＮＮ：テナトプラゾール）である。
前記のスルフィニル誘導体は、その作用機構からプロトンポンプ阻害剤又は略してＰＰＩとも呼ばれ、これらはキラル化合物である。ＰＰＩの製造のために通常使用される方法は相応のスルフィドの酸化である。この酸化により、特定の措置を採らなければ、ほぼ同じ割合の２種のエナンチオマー（立体異性体）、すなわちＰＰＩの（＋）及び（−）形又は（Ｒ）及び（Ｓ）形を含有するラセミ混合物が得られる。
エナンチオマーは熱的に比較的安定なので、すなわち該エナンチオマーは貯蔵時に（特に固形で）ラセミ化しないので、過去にＰＰＩエナンチオマー混合物を分割すること又は幾らか純粋な形でのＰＰＩエナンチオマーを製造することに労力が費やされてきた。
従来技術
国際特許出願ＷＯ９１／１２２２１号はセルラーゼ酵素を用いたエナンチオマーの分割法を記載している。この方法を用いて各エナンチオマーに分割できるものとして挙げられる有効化合物の１つはオメプラゾールである。
国際特許出願ＷＯ９２／０８７１６号は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールをそれらの光学異性体に分割できる化学的方法を初めて記載している。例として製造されたものとして挙げられる化合物は、とりわけ（＋）−及び（−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（＋）−及び（−）−パントプラゾール］という化合物である。国際特許出願ＷＯ９２／０８７１６号は、ピリジン−２−イル−メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの光学異性体、すなわち（＋）−及び（−）−エナンチオマー又は（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーが胃腸疾患の治療のための医薬品において有効化合物として使用されるという事実に触れている。該有効化合物の適用方法及び投与方法に関しては、とりわけ欧州特許第１６６２８７号明細書が参照されている。
国際特許出願ＷＯ９４／２７９８８号はラセミ体のオメプラゾールをキラル助剤を用いてエナンチオマーに分割することを記載している。
国際特許出願ＷＯ９６／０２５３５号（＝ＵＳＰ５，９４８，７８９号）はキラルのチタン錯体を用いるＰＰＩのエナンチオ選択的な合成方法を記載している。記載されていることは、とりわけ（＋）−及び（−）−［又は異なる様式で表現すると、（Ｒ）−及び（Ｓ）−］パントプラゾールの合成、（＋）−パントプラゾールの合成に使用されるキラル助剤がジエチル（＋）−酒石酸エステルであり、かつ（−）−ペントプラゾールの製造に使用されるキラル助剤がジエチル（−）−酒石酸エステルであることである。
国際特許出願ＷＯ９６／１７０７６号及びＷＯ９６／１７０７７号は、エナンチオマー純粋又はエナンチオマー濃縮されたＰＰＩの製造のために規定の微生物を使用したエナンチオ選択的な生物酸化又は生物還元を記載している。
国際特許出願ＷＯ９７／０２２６１号は、選択的沈殿によるＰＰＩエナンチオマーの濃縮を記載している。
国際特許出願ＷＯ９４／２４８６７号及びＷＯ９４／２５０２８号は、ヒトにおける胃疾患の治療のための化合物（−）−及び（＋）−パントプラゾールの使用を特許請求の範囲としている。それらの各立体異性体は、それぞれの他の立体異性体に比較して医学的利点を有すると言われている。
キラルのチタン錯体を用いて大規模にエソメプラゾール（（Ｓ）−オメプラゾール）を製造するためのエナンチオ選択的なスルホキシド化はTetrahedron, Asymmetry, (2000), 11, 3819-3825に記載されている。
アリールアルキルスルフィド及びジアルキルスルフィドを、多座配位子を有するジルコニウム触媒の存在下にエナンチオ選択的にスルホキシド化することはJ. Org. Chem., (1999), 64 (4), 1327に記載されている。
発明の開示
本発明は（−）−又は（Ｓ）−パントプラゾールの製造方法を提供する。該方法は、相応のスルフィドの酸化をキラルのジルコニウム錯体又はキラルのハフニウム錯体の存在下に実施し、キラル助剤として（＋）−Ｌ−酒石酸誘導体を用いることを特徴としている。
キラルのジルコニウム錯体又はキラルのハフニウム錯体を（−）−又は（Ｓ）−パントプラゾールの製造のために使用する場合に、キラル助剤として、有利には（＋）−Ｌ−酒石酸誘導体を（−）−Ｄ−酒石酸誘導体の代わりに使用できるという事実は意想外でありかつ特に有利である。それというのも（＋）−Ｌ−酒石酸誘導体（極めてより頻繁に天然に存在する（＋）−Ｌ−酒石酸に関しては）は決して高価ではなく、そして結果的に工業的規模での製造のために特に極めて適しているからである。
その酸化は、有機溶剤、例えば酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、又は有利にはメチルイソブチルケトン中で実施され、その際、挙げられる溶剤には完全に無水であることは要求されないか、又は無水溶剤はその都度場合により規定の割合の水と、例えば最大で０．５当量まで混合される。０．５当量未満のジルコニウム又はハフニウムの錯体による反応のためには、無水溶剤を使用することが有利である。使用される溶剤は商業的に入手可能な品質で使用してよい。
溶剤は主に特定の溶剤を含有し、含有するのであれば、少なくとも５０％、有利には少なくとも９０％、特に少なくとも９５％のその特定の溶剤を含有する。無水溶剤は、主に水不含であり、含水率は５％未満、有利には１％未満、特に０．３％未満である。
適当な酸化剤は、ＰＰＩの合成に慣例的に使用される全ての無水酸化剤であり、その際、特に挙げられるものは、ヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド又は、特にクメンヒドロペルオキシドである。一般に０．９０〜１．３酸化当量、有利には０．９５〜１．０５酸化当量の酸化剤が使用される。
適当なジルコニウム錯体は、例えばジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトナート、ジルコニウム（ＩＶ）ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ｔ−ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）エトキシド及び、特にジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド（有利にはｎ−プロパノール中の溶液として）又はジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（有利にはジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノール錯体の形で）である。適当なハフニウム錯体は、例えばハフニウム（ＩＶ）アセチルアセトナート、ハフニウム（ＩＶ）ブトキシド、ハフニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド、ハフニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（有利にはハフニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノール錯体の形で）、ハフニウム（ＩＶ）エトキシド及び、特にハフニウム（ＩＶ）ｔ−ブトキシドである。有利にはジルコニウム錯体が使用される。
一般に０．０１〜２当量、有利には０．０５〜０．９当量のジルコニウム錯体又はハフニウム錯体が使用される。
適当な（＋）−Ｌ−酒石酸誘導体は、例えば酒石酸アミド、例えば（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピペリジンアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−モルホリンアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−シクロヘプチルアミド）又は（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−４−メチル−Ｎ−ピペラジンアミド）、又は酒石酸ジアルキル、例えばジブチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル、ジ−ｔ−ブチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル、ジイソプロピル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル、ジメチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル及びジエチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステルである。一般に０．０２〜４当量、有利には０．１〜２当量の（＋）−Ｌ−酒石酸誘導体が使用される。
特に有利な酒石酸誘導体は（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−モルホリンアミド）である。
その酸化は、有利には−２０〜５０℃の温度で、特に室温で、かつ場合により塩基の存在下に実施され、その際、適当な塩基は、特に有機塩基、有利には第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンである。
該方法を好適に実施すると、（−）−又は（Ｓ）−パントプラゾールは＞９５％の光学純度で得られる。更なる段階、例えばｐＨ調節された再沈殿及び／又は適当な溶剤、例えばイソプロパノール中での再結晶化によって、更に光学純度をかなりの程度高めることも可能である。再沈殿は、適当な塩の中間的生成を介して、例えばナトリウム塩を介して実施される（他の可能な塩については、例えばＥＰ−Ａ−１６６２８７号を参照のこと）。
本発明を以下の実施例により詳説するが、決してそれに制限されるものではない。略語ｈは時間を表す。
実施例
１． （−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（ー）−パントプラゾール又は（Ｓ）−パントプラゾール］のために、ジエチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル及びジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノールを使用
Ａ）室温で２０．２ｇの５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールと一緒に１７．９ｇのジエチル（＋）−酒石酸エステル、１３．４ｇのジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノール及び０．１ｍｌの水を１００ｍｌのメチルイソブチルケトン中に懸濁させる。該混合物を４０℃で１時間加熱し、ほぼ澄明な溶液が形成する。室温に冷却した後に、４．１ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加する。次いで１１ｍｌのクメンヒドロペルオキシドを緩慢に計量供給する。室温での撹拌を、酸化工程が完了するまで継続する（ＴＬＣによって監視する）。その澄明な溶液を、５４ｍｌの水と３０．３ｇの４０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ中の０．９ｇのチオ硫酸ナトリウムで急冷し、そして更に１４時間撹拌する。２５ｇの塩化ナトリウムを添加した後に相分離を行う。水相を５０ｍｌのメチルイソブチルケトンで抽出する。合した有機相を２５ｍｌの塩化ナトリウム飽和溶液を用いて一緒に洗浄する。１５０ｍｌの水をメチルイソブチルケトン溶液に添加し、そしてｐＨを、１０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨを用いて１３に調整する。相分離を行い、そしてメチルイソブチルケトン相をもう一度５０ｍｌの水でｐＨ１３において抽出する。水相を合し、そして４０℃及び減圧下で初期蒸留を行う。４０〜５０℃で、（−）−パントプラゾールをｐＨ９において１０％濃度の酢酸を添加することで沈殿させる。ｐＨを調整しながら撹拌を更に１２時間継続する。ベージュ色の結晶を濾過分離し、そして５０ｍｌの水で洗浄する。これにより表題化合物が光学純度＞９０％で得られる。
純度を高めるために、（−）−パントプラゾールを水／ＮａＯＨ中に溶解させ、そして再び酢酸をｐＨ９にまで添加することで沈殿させる。乾燥させることにより、融点１４５℃（分解）のベージュ色の粉末が得られ、そして光学純度＞９５％が得られる。この粉末を２−ＰｒＯＨから再結晶化させると、融点１４７〜１４９℃（分解）で旋光度αＤ ２０＝−１４０（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）を有する澄明な結晶が得られる。
Ｂ）選択的に実施例１Ａに記載される反応をメチルイソブチルケトンの代わりに１００ｍｌのトルエン中で実施することができる。反応をトルエン中で実施する場合に、ジルコニウム塩を急冷後に濾過分離する必要があり、そして反応生成物（ナトリウム塩としての（Ｓ）−パントプラゾール）は水相中に直接抽出される。水相から、次いでｐＨ調整下に（Ｓ）−パントプラゾールとして沈殿させることができる。これにより光学純度＞９５％のベージュ色の結晶が得られる。
２． （−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（−）−パントプラゾール又は（Ｓ）−パントプラゾール］のために、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）及びジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノールを使用
室温で２０．２ｇの５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを１００ｍｌのメチルイソブチルケトン中で１８．０ｇの（＋）−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）及び１３．４ｇのジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノールと一緒に懸濁させる。該混合物を４０℃で１時間加熱し、ほぼ澄明な溶液が形成する。室温に冷却した後に、４．１ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加する。次いで１１ｍｌのクメンヒドロペルオキシドを緩慢に計量供給する。該混合物を、酸化が完了するまで室温で撹拌する（５〜１０時間、ＴＬＣによって監視する）。澄明な溶液を１００ｍｌのメチルイソブチルケトンで希釈し、そして１４０ｍｌの水中の１．８ｇのチオ硫酸ナトリウムで急冷し、そして更に１４時間撹拌する。相分離後に、５５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液及び５５ｍｌのメチルイソブチルケトンを水相に添加し、そして相分離を行う。更なる５５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液及び５５ｍｌのメチルイソブチルケトンを水相に添加し、そして相分離を行う。合したメチルイソブチルケトン相を次いで５５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄する。１５０ｍｌの水をメチルイソブチルケトン溶液に添加し、そしてｐＨを、水酸化ナトリウムの４０質量％濃度の水溶液を用いてｐＨ＝１３に調整する。相分離後に、メチルイソブチルケトン相を更なる５０ｍｌの水でｐＨ１３で抽出する。水相を合し、そして４０℃で減圧下に初期蒸留を行う。４０〜４５℃で、１０％濃度の酢酸をｐＨ＝９．０にまで添加することによって（−）−パントプラゾールが沈殿する。該混合物をｐＨを監視しながら更に１２時間撹拌する。ベージュ色の結晶を濾過分離し、そして５０ｍｌの水で洗浄する。表題化合物が約１５ｇ（理論値の７３％）の収量及び光学純度＞９５％で得られる。
純度を高めるために、（−）−パントプラゾールを水／水酸化ナトリウム水溶液中にｐＨ＝１３で溶解させ、そして酢酸（１０％）を用いてｐＨ＝９．０で再沈殿させる。
３． （−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（−）−パントプラゾール又は（Ｓ）−パントプラゾール］のために、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ピロリジンアミド）及びジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノールを使用
室温で２０．２ｇの５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを１００ｍｌのメチルイソブチルケトン中で２２．６ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）及び１３．４ｇのジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド−イソプロパノールと一緒に懸濁させる。該混合物を４０℃で１時間加熱し、ほぼ澄明な溶液が形成する。室温に冷却した後に、４．１ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加する。次いで１１ｍｌのクメンヒドロペルオキシドを緩慢に計量供給する。該混合物を、酸化が完了するまで撹拌する（５〜１０時間、ＴＬＣによって監視する）。澄明な溶液を１００ｍｌのメチルイソブチルケトンで希釈し、そして１４０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液中の１．８ｇのチオ硫酸ナトリウムで急冷し、そして更に１４時間撹拌する。相分離後に、該混合物を５５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄する。１５０ｍｌの水をメチルイソブチルケトン相に添加し、そしてｐＨを、水酸化ナトリウムの４０質量％濃度の水溶液を用いてｐＨ＝１３に調整する。相分離後に、メチルイソブチルケトン相を更なる５０ｍｌの水でｐＨ１３で抽出する。水相を合し、そして４０℃で減圧下に初期蒸留を行う。４０〜４５℃で、１０％濃度の酢酸をｐＨ＝９．０にまで添加することによって（−）−パントプラゾールが沈殿する。該混合物をｐＨを監視しながら更に１２時間撹拌する。ベージュ色の結晶を濾過分離し、そして５０ｍｌの水で洗浄する。表題化合物が約１７ｇ（理論値の８０％）の収量及び光学純度＞９８％で得られる。
純度を高めるために、（−）−パントプラゾールを水／水酸化ナトリウム水溶液中にｐＨ＝１３で溶解させ、そして酢酸（１０％）を用いてｐＨ＝９．０で再沈殿させる。
４． （−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（−）−パントプラゾール又は（Ｓ）−パントプラゾール］のために、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ピロリジンアミド）及びジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシドを使用
室温で２０．２ｇの５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを１００ｍｌのメチルイソブチルケトン中で２２．６ｇの（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）及び１６．５ｇのジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド（プロパノール中７０％）と一緒に懸濁させる。該混合物を４０℃で１時間加熱し、ほぼ澄明な溶液が形成する。室温に冷却した後に、４．１ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加する。次いで１０ｍｌのクメンヒドロペルオキシドを緩慢に計量供給する。該混合物を、酸化が完了するまで撹拌する（５〜２４時間、ＴＬＣによって監視する）。澄明な溶液を１００ｍｌのメチルイソブチルケトンで希釈し、そして１４０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液中の１．８ｇのチオ硫酸ナトリウムで急冷し、そして更に１４時間撹拌する。相分離後に、該混合物を５５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄する。１５０ｍｌの水をメチルイソブチルケトン相に添加し、そしてｐＨを、水酸化ナトリウムの４０質量％濃度の水溶液を用いてｐＨ＝１３に調整する。相分離後に、メチルイソブチルケトン相を更なる５０ｍｌの水でｐＨ１３で抽出する。水相を合し、そして４０℃で減圧下に初期蒸留を行う。４０〜４５℃で、１０％濃度の酢酸をｐＨ＝９．０にまで添加することによって（−）−パントプラゾールが沈殿する。該混合物をｐＨを監視しながら更に１２時間撹拌する。ベージュ色の結晶を濾過分離し、そして５０ｍｌの水で洗浄する。表題化合物が約１６ｇ（理論値の７５％）の収量及び光学純度＞９８％で得られる。
純度を高めるために、（−）−パントプラゾールを水／水酸化ナトリウム水溶液中にｐＨ＝１３で溶解させ、そして酢酸（１０％）を用いてｐＨ＝９．０で再沈殿させる。
５． （−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（−）−パントプラゾール又は（Ｓ）−パントプラゾール］のために、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ピロリジンアミド）及びジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシドを使用
実施例４と同様にして、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールをその他の点では同じ条件であるが、Ｎ−エチルジイソプピルアミンを添加せずに反応させることにより、表題化合物が理論値の６５％の収率及び光学純度＞９８％で得られる。
６． （−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（−）−パントプラゾール又は（Ｓ）−パントプラゾール］のために、触媒量の（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）及びジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシドを使用
実施例４と同様にして、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールをその他の点では同じ条件であるが、０．１当量のジルコニウムｎ−プロポキシド、０．２５当量の（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）及び０．０７当量のヒューニッヒ塩基と反応させることにより、４８〜７２時間の酸化時間後に、表題化合物が理論値の８０％の収率及び光学純度＞９８％で得られる。
７． （−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（−）−パントプラゾール又は（Ｓ）−パントプラゾール］のために、触媒量の（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）及びジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシドを使用
室温で５０．０ｇの５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５．２ｇの（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）（０．１５当量）を３６０ｍｌのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中に懸濁させる。該懸濁液を４０〜４５℃に加熱し、そして６０ｍｌのＭＩＢＫを混合物中に存在する水の共沸的除去のために留去する。この温度で、３．２ｇのジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド（プロパノール中７０％、０．０５当量）を添加し、そして該混合物を１時間撹拌する。３０℃に冷却した後に、０．９ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加する。２７．１ｇのクメンヒドロペルオキシド（クメン中８０％）を次いで緩慢に計量供給する。撹拌を、発熱的酸化工程が完了するまで３０℃で継続する（２０時間、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより監視する）。該懸濁液を６０ｍｌの２−プロパノールで希釈し、そして１００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液中の１．６９ｇのチオ硫酸ナトリウムで急冷し、そして少なくとも２時間撹拌する。相分離後に、該混合物を５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄する。１５０ｍｌの水をメチルイソブチルケトン相に添加し、そしてｐＨを、１０ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（４０％（ｗ／ｗ））を用いて１２．５〜１３に調整する。相分離後に、メチルイソブチルケトン相を１００ｍｌの水及び２ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（４０％（ｗ／ｗ））でｐＨ＝１２．５〜１３で更に２回抽出する。合した水相を５０ｍｌのメチルイソブチルケトンで２回再抽出し、そして４０℃で減圧下に初期蒸留を行う。４０〜４５℃で、１０％濃度の酢酸をｐＨ＝９．０にまで添加することによって（−）−パントプラゾールが沈殿する。ｐＨ調整を行いながら、撹拌を更に１２時間継続する。ベージュ色の結晶を濾過分離し、そして５０ｍｌの水で２回洗浄する。これにより、表題化合物が理論値の８２％の収率で９５％の化学的純度でかつ光学純度＞９５％で得られる。
純度を高めるために、（−）−パントプラゾールを水／水酸化ナトリウム水溶液中にｐＨ＝１３で溶解させ、そして酢酸（１０％）を用いてｐＨ＝９．０で再沈殿させる。これにより、表題化合物が理論値の７５％の収率で＞９７％の化学的純度でかつ光学純度＞９８％で得られる。
８． （−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（−）−パントプラゾール又は（Ｓ）−パントプラゾール］のために、触媒量の（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）及びジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノールを使用
室温で１０．０ｇの５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び１．０５ｇの（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）（０．１５当量）を７２ｍｌのメチルイソブチルケトン中に懸濁させる。該懸濁液を４０〜４５℃に加熱し、そして１２ｍｌのＭＩＢＫを混合物中に存在する水の共沸的除去のために留去する。この温度で、０．５３ｇのジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノール（０．０５当量）を添加し、そして該混合物を１時間撹拌する。３０℃に冷却した後に、０．１６ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加する。５．５ｇのクメンヒドロペルオキシド（クメン中８０％）を次いで緩慢に計量供給する。撹拌を、発熱的酸化工程が完了するまで３０℃で継続する（２０時間、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより監視する）。反応のＨＰＬＣにより、光学純度＞９５％を有する８２％の表題化合物が示される。
９． （−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（−）−パントプラゾール又は（Ｓ）−パントプラゾール］のために、触媒量の（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）及びジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシドを使用
室温で５０．０ｇの５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び１３．９ｇの（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）（０．４０当量）を３６０ｍｌのメチルイソブチルケトン中に懸濁させる。該懸濁液を４０〜４５℃に加熱し、そして６０ｍｌのＭＩＢＫを混合物中に存在する水の共沸的除去のために留去する。この温度で、６．４ｇのジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド（プロパノール中７０％、０．１０当量）を添加し、そして該混合物を１時間撹拌する。３０℃に冷却した後に、１．８ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加する。２７．１ｇのクメンヒドロペルオキシド（クメン中８０％）を次いで緩慢に計量供給する。撹拌を、発熱的酸化工程が完了するまで３０℃で継続する（２０時間、ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより監視する：化学的純度：９０％のペンタプラゾールスルホキシド）。該懸濁液を１２０ｍｌの２−プロパノールで希釈し、そして１００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液中の１．６９ｇのチオ硫酸ナトリウムで急冷し、そして少なくとも２時間撹拌する。相分離後に、該混合物を５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄する。３５０ｍｌの水をメチルイソブチルケトン相に添加し、そしてｐＨを、１０ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（４０％（ｗ／ｗ））を用いて１２．５〜１３に調整する。相分離後に、メチルイソブチルケトン相を１００ｍｌの水及び２ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（４０％（ｗ／ｗ））でｐＨ＝１２．５〜１３で更に２回抽出する。合した水相を５０ｍｌのメチルイソブチルケトンで２回再抽出し、そして４０℃で減圧下に初期蒸留を行う。４０〜４５℃で、１０％濃度の酢酸をｐＨ＝９．０にまで添加することによって（−）−パントプラゾールが沈殿する。ｐＨ調整を行いながら、撹拌を更に１２時間継続する。ベージュ色の結晶を濾過分離し、そしてその都度５０ｍｌの水で２回洗浄する。
これにより、表題化合物が理論値の８５％の収率で９５％の化学的純度でかつ光学純度＞９５％で得られる。純度を高めるために、（−）−パントプラゾールを水／水酸化ナトリウム水溶液中にｐＨ＝１３で溶解させ、そして酢酸（１０％）を用いてｐＨ＝９．０で再沈殿させる。これにより、表題化合物が理論値の７５〜８０％の収率で＞９８％の化学的純度でかつ光学純度＞９９％で得られる。
１０． （−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（−）−パントプラゾール又は（Ｓ）−パントプラゾール］のために、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ピロリジンアミド）及びハフニウム（ＩＶ）ｔ−ブトキシドを使用
室温で３．６７ｇの５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、４．１０ｇの（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ピロリジンアミド）及び２．６０ｍｌのハフニウム（ＩＶ）ｔ−ブトキシドを１８．５ｍｌのメチルイソブチルケトン中に懸濁させる。該混合物を４０℃で１時間加熱し、その間にほぼ澄明な溶液が形成する。室温に冷却した後に、０．７４ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加する。次いで２．２ｍｌのクメンヒドロペルオキシドを緩慢に計量供給する。室温での撹拌を、酸化工程が完了するまで継続する（４８時間、ＴＬＣによって監視する）。澄明な溶液を２０ｍｌのメチルイソブチルケトンで希釈し、そして２５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液中の０．３ｇのチオ硫酸ナトリウムで急冷し、そして更に１４時間撹拌する。相分離後に、メチルイソブチルケトン相を１０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で更に２回洗浄する。３０ｍｌの水をメチルイソブチルケトン相に添加し、そしてｐＨを、４０％濃度（ｗ／ｗ）の水酸化ナトリウム水溶液を用いて１３に調整する。相分離後に、メチルイソブチルケトン相をもう一度１０ｍｌの水でｐＨ１３で抽出する。水相を合し、そして４０℃で減圧下に初期蒸留を行う。４０〜４５℃で、１０％濃度の酢酸をｐＨ＝９．０にまで添加することによって（−）−パントプラゾールが沈殿する。ｐＨ調整を行いながら、撹拌を更に１２時間継続する。ベージュ色の結晶を濾過分離し、そして１０ｍｌの水で洗浄する。これにより、表題化合物が２．５ｇ（理論値の６５％）の収量で光学純度＞９５％で得られる。純度を高めるために、（−）−パントプラゾールを水／水酸化ナトリウム水溶液中にｐＨ＝１３で溶解させ、そして酢酸（１０％）を用いてｐＨ＝９．０で再沈殿させる。

Claims (20)

  1. （Ｓ）−パントプラゾールをエナンチオマー純粋又はエナンチオマー濃縮された形で、５−ジイソフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの酸化により製造する方法であって、酸化をキラルのジルコニウム錯体又はキラルのハフニウム錯体の存在下に実施することを特徴とする方法。
  2. （Ｓ）−パントプラゾールをエナンチオマー純粋又はエナンチオマー濃縮された形で、５−ジイソフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの酸化により製造する方法であって、酸化をキラルのジルコニウム錯体の存在下に実施することを特徴とする方法。
  3. （Ｓ）−パントプラゾールが光学純度＞９０％で得られる、請求項１記載の方法。
  4. 酸化をクメンヒドロペルオキシドを用いて実施する、請求項１記載の方法。
  5. ジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトナート、ジルコニウム（ＩＶ）ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ｔ−ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）エトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド又はジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノール錯体又はハフニウム（ＩＶ）アセチルアセトナート、ハフニウム（ＩＶ）ブトキシド、ハフニウム（ＩＶ）ｔ−ブトキシド、ハフニウム（ＩＶ）エトキシド、ハフニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド、ハフニウム（ＩＶ）イソプロポキシド又はハフニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノール錯体を使用する、請求項１記載の方法。
  6. ジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトナート、ジルコニウム（ＩＶ）ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ｔ−ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）エトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド又はジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノール錯体を使用する、請求項２記載の方法。
  7. 使用されるキラル助剤が（＋）−Ｌ−酒石酸誘導体である、請求項１記載の方法。
  8. 使用されるキラル助剤が、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピペリジンアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−モルホリンアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−シクロヘプチルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−４−メチル−Ｎ−ピペラジンアミド）、ジブチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル、ジ−ｔ−ブチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル、ジイソプロピル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル、ジメチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル又はジエチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステルである、請求項１記載の方法。
  9. 使用されるキラル助剤が、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）又は（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−モルホリンアミド）である、請求項１記載の方法。
  10. 酸化を有機塩基の存在下に実施する、請求項１記載の方法。
  11. 酸化を第三級アミンの存在下に実施する、請求項１記載の方法。
  12. 酸化を有機溶剤中で実施する、請求項１記載の方法。
  13. 酸化を０〜０．３容量％の水を含有する有機溶剤中で実施する、請求項１記載の方法。
  14. 酸化を商業的に入手可能な品質の溶剤中で実施する、請求項１記載の方法。
  15. 酸化を主にメチルイソブチルケトンを含有する有機溶剤中で実施する、請求項１記載の方法。
  16. 使用されるジルコニウム成分が、ジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトナート、ジルコニウム（ＩＶ）ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ｔ−ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）エトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド又はジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノール錯体であり、使用されるキラル助剤が、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピペリジンアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−モルホリンアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−シクロヘプチルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−４−メチル−Ｎ−ピペラジンアミド）、ジブチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル、ジ−ｔ−ブチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル、ジイソプロピル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル、ジメチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル又はジエチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステルである、請求項１記載の方法。
  17. 使用されるジルコニウム成分が、ジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトナート、ジルコニウム（ＩＶ）ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ｔ−ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）エトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド又はジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノール錯体であり、使用されるキラル助剤が、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピペリジンアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−モルホリンアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−シクロヘプチルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−４−メチル−Ｎ−ピペラジンアミド）、ジブチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル、ジ−ｔ−ブチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル、ジイソプロピル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル、ジメチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステル又はジエチル（＋）−Ｌ−酒石酸エステルであり、かつ酸化を有機塩基の存在下で実施する、請求項１記載の方法。
  18. 使用されるジルコニウム成分が、ジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド又はジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノール錯体であり、使用されるキラル助剤が、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）又は（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−モルホリンアミド）であり、かつ酸化をクメンヒドロペルオキシドを用いて実施する、請求項１記載の方法。
  19. 使用されるジルコニウム成分が、ジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド又はジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド／イソプロパノール錯体であり、使用されるキラル助剤が、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）、（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）又は（＋）−Ｌ−酒石酸ビス（Ｎ−モルホリンアミド）であり、かつ酸化をクメンヒドロペルオキシドを用いて第三級アミンの存在下に実施する、請求項１記載の方法。
  20. 請求項１記載の方法により製造される（Ｓ）−パントプラゾール。
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