KR20070031945A - 피리딘-2-일메틸설피닐-1ｈ-벤즈이미다졸 화합물의 제조방법 - Google Patents

피리딘-2-일메틸설피닐-1ｈ-벤즈이미다졸 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키랄 지르코늄 착물 또는 키랄 하프늄 착물의 거울상이성질체 혼합물을 사용하여, 설피닐 구조, 즉 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸을 갖는 PPI(양성자 펌프 억제제)의 거울상이성질체 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

피리딘-2-일메틸설피닐-1Ｈ-벤즈이미다졸 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRIDIN-2-YLMETHYLSULPHINYL-1H-BENZIMIDAZOL COMPOUNDS}
본 발명은 약학 산업에서 약물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 순수 PPI의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
기술 분야
피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸 및 이와 밀접하게 관련된 구조의 화합물은, 예를 들어 EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726 및 EP-A-0268956에서 공지된 바와 같이, 이들의 H+/K+-ATP아제-억제 활동으로 인해, 위산 분비 증가와 관련된 질환의 치료에 상당히 중요하다.
시판 중이거나 임상 개발 중인 이러한 부류의 화합물 중의 활성 화합물의 예로는 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (INN: 오메프라졸), (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸-설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (INN: 에소메프라졸), 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (INN: 판토프라졸), 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (INN: 란소프라졸), 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸설피닐}-1H-벤즈이미다졸 (INN: 라베프라졸) 및 5-메톡시-2-((4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜메틸)설피닐)-1H-이미다조(4,5-b)피리딘 (INN: 테나토프라졸)을 들 수 있다.
또한 활성 매카니즘으로 인해 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor)로 일컬어지거나 또는 PPI로 약칭되는 앞서 언급된 설피닐 유도체는 키랄 화합물이다. PPI의 제조에 보통 이용되는 방법은 상응하는 설파이드를 산화시키는 것이다.
종래 기술
국제 특허 출원 W099/25711(미국 특허 6,303,788에 대응함)은 티탄 착물의 존재 하에, 필요한 경우, 염기의 존재 하에 상응하는 설파이드를 산화시킴으로서 오메프라졸을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
국제 특허 출원 W096/02535(미국 특허 5,948,789에 대응함)는 키랄 티탄 착물을 사용한 PPI의 거울상이성질선택성 합성(enantioselective synthesis) 방법을 기술하고 있다. 특히, (+)- 및 (-)-판토프라졸[또는, 달리 표현하면, (R)- 및 (S)-판토프라졸]의 합성, 디에틸(+)-타르트레이트인 (+)-판토프라졸의 합성에 사용되는 키랄 보조체 및 디에틸(-)-타르트레이트인 (-)-판토프라졸의 제조에 사용되는 키랄 보조체가 기술되어 있다.
미국 특허 3,449,439는 티탄, 몰리브덴 및 바나듐의 화합물로부터 선택된 촉매의 존재 하에서, 유기 히드로퍼옥시드와 출발 물질을 반응시켜 유기 설파이드 또는 유기 설폭시드로부터 유기 설폰을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
키랄 티탄 착물을 사용하여 대규모로 에소메프라졸 ((S)-오메프라졸)을 제조 하기 위한 거울상이성질선택성 설폭시드화가 참고문헌[Tetrahedron, Asymmetry, (2000), 11, 3819-3825]에 기술되어 있다.
여러 자리 리간드(polydentate ligand)를 갖는 지르코늄 촉매의 존재 하에 아릴 알킬 설파이드 및 디알킬 설파이드의 거울상이성질선택성 설폭시드화가 참고문헌[J. Org. Chem., (1999), 64(4), 1327]에 기술되어 있다.
본 발명은 설피닐 구조를 갖는 PPI의 거울상이성질체 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상응하는 설파이드의 산화를 키랄 지르코늄 착물 또는 키랄 하프늄 착물의 거울상이성질체 혼합물의 존재 하에서, 및 D/L-타르타르산 유도체의 거울상이성질체 혼합물의 존재 하에서 수행하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 설피닐 구조를 갖는 PPI의 라세미 혼합물을 제조하는 방법이다. 상기 방법은 상응하는 설파이드의 산화를 키랄 지르코늄 착물 또는 키랄 하프늄 착물의 라세미 혼합물의 존재 하에서, 및 D/L-타르타르산 유도체의 라세미 혼합물의 존재 하에서 수행하는 것을 특징으로 한다.
상기 산화는, 예를 들어 에틸 아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄, 디옥산 또는, 바람직하게는 메틸 이소부틸 테톤과 같은 유기 용매 중에서 수행하는 것이 이로우며, 여기서 언급된 용매는 완전히 무수일 필요가 없거나, 또는 무수 용매는 각각의 경우에 한정된 물의 비율, 예를 들어 최대 0.5 당량 이하로 임의로 혼합한다. 0.5 당량 이하의 지르코늄 또는 하프늄과 반응시키기 위해서, 무수 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 사용된 용매는 시판되는 품질로 사용할 수 있다.
용매는 기본적으로 특정 용매를 함유하는 경우, 용매는 상기 특정 용매의 50% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 특히 95% 이상을 포함한다. 무수 용매는 기본적으로 물이 없으나, 5% 이하, 바람직하게는 1% 이하, 특히 0.3% 이하의 수함량을 가진다.
적합한 산화제는 PPI의 합성에 통상적으로 사용되는 모든 무수 산화제이며, 예를 들어 tert-부틸 히드로퍼옥시드 또는 특히, 쿠멘 히드로퍼옥시드와 같은 히드로퍼옥시드를 특히 언급할 수 있다. 일반적으로 산화제의 0.90 내지 1.3 산화 당량, 바람직하게는 0.95-1.05 당량을 사용한다.
본 발명의 공정을 촉진시키기에 적합한 지르코늄 또는 하프늄 착물은 D/L-타르타르산 유도체의 거울상이성질체와 지르코늄 또는 하프늄(Ⅳ) 성분의 혼합물로부터 제조한다.
적합한 지르코늄 성분을 예를 들면, 지르코늄(Ⅳ) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(Ⅳ) 부톡시드, 지르코늄(Ⅳ) tert-부톡시드, 지르코늄(Ⅳ) 에톡시드 및, 특히 지르코늄(Ⅳ) n-프로폭시드 (바람직하게는, n-프로판올 중의 용액) 또는 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드 (바람직하게는, 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드/이소프로판올 착물의 형태)가 있다. 적합한 하프늄 성분을 예를 들면, 하프늄(Ⅳ) 아세틸아세토네이트, 하프늄(Ⅳ) 부톡시드, 하프늄(lV) n-프로폭시드, 하프늄(Ⅳ) 이소프로폭시드 (바람직하게는, 하프늄(Ⅳ) 이소프로폭시드/이소프로판올 착물의 형태), 하프늄(Ⅳ) 에톡시드 및, 특히 하프늄(Ⅳ) tert-부톡시드가 있다. 바람직하게는 지르코늄 성분을 사용한다.
일반적으로, 지르코늄 성분 또는 하프늄 성분의 0.01-2 당량, 바람직하게는 0.05-0.9 당량을 사용한다.
D/L-타르타르산 유도체의 거울상이성질체들의 적합한 혼합물을 예를 들면, D/L-타르타르산 아미드, 예컨대 D/L-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), D/L-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), D/L-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), D/L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드) 또는 D/L-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 또는 디알킬 D/L-타르트레이트, 예컨대 디부틸 D/L-타르트레이트, 디-tert-부틸 D/L-타르트레이트, 디이소프로필 D/L-타르트레이트, 디메틸 D/L-타르트레이트 및 디에틸 D/L-타르트레이트가 있다.
D/L-타르타르산 유도체의 거울상이성질체 혼합물은 임의의 혼합 비율로 D-타르타르산 유도체와 L-타르타르산 유도체와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, D/L-타르타르산 유도체의 거울상이성질체 혼합물이 동일한 양의 D-타르타르산 유도체 및 L-타르타르산 유도체를 포함하는 라세미 혼합물이다. 본 발명에 따른 방법 중 D/L-타르타르산 유도체의 라세미 혼합물의 사용은 PPI의 라세미 혼합물을 유도한다.
일반적으로, D/L-타르타르산 유도체의 거울상이성질체 혼합물의 0.02-4 당량, 바람직하게는 0.1-2 당량을 사용한다.
D/L-타르타르산 유도체의 거울상이성질체들의 특히 바람직한 혼합물로는 D/L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 D/L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)가 있다.
강조되는 D/L-타르타르산 유도체의 거울상이성질체 혼합물로는 D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드)가 있다.
판토프라졸의 거울상이성질체 혼합물 제조에 특히 적합한 혼합물은 D/L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 및 D/L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)의 거울상이성질체 혼합물이 있다.
판토프라졸의 거울상이성질체 혼합물을 제조하기 위해, D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드)의 거울상이성질체 혼합물을 사용하는 것이 강조된다.
산화는 임의로 염기의 존재 하에, -20 내지 50℃ 사이의 온도, 특히 실온에서 수행하는 것이 바람직하고, 이에 적합한 염기로는 특히, 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 3급 아민이 있다.
상기 방법이 적합한 방식으로 수행되는 경우, 설피닐 구조를 갖는 순수 PPI를 > 98%의 순도로 수득할 수 있다. 예를 들어 아세토니트리트 또는 이소프로판올과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 pH-조절 재침전화 및/또는 재결정화와 같은 추가 단계에 의해, 상당히 상기 순도를 더욱 증가시킬 수 있다. 재침전화는 적합한 염의 중간 제조를 통해, 예컨대 나트륨 염(기타 가능한 염으로는, 예를 들어 EPA-166287을 참조)을 통해 수행한다.
본 발명은 하기 실시예로 더욱 자세히 예시하나, 어떠한 방식으로도 한정되지 않는다. 약자 h는 시간(들)을 나타낸다.
1. D- 및 L-타르타르산 비스 -(N,N- 피롤리딘아미드 )와 지르코늄(Ⅳ) n- 프로폭시드와의 혼합물을 갖는 5- 디플루오로메톡시 -2-[(3,4- 디메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1H- 벤즈이미다졸
실온에서 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 50.0 g을 라세미 D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 7.0 g 및 지르코늄(Ⅳ) n-프로폭시드 (프로판올 중 70%) 6.1 ml와 함께 메틸 이소부틸 케톤 100 ml 중에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 한 시간 동안 40℃에서 가열하였고, 대체로 맑은 용액을 형성하였다. 실온에서 냉각시킨 후, N-에틸디이소프로필아민 1.8 ml를 첨가하고, 이어서 쿠멘 히드로퍼옥시드 26.9 ml를 천천히 측량하였다. 산화가 종결될 때까지 실온에서 교반을 지속하였다(5-24 시간, TLC에 의한 모니터링). 맑은 용액을 메틸 이소부틸 케톤 100 ml과 희석시키고, 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액 200 ml 중에서 나트륨 티오설페이트 1.7 g으로 켄칭하며, 추가 14 시간 동안 교반시켰다. 이소프로판올 120 ml을 첨가하고, 상 분리 후, 상기 혼합물을 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액 100 ml로 2 회 세척하였다. 물 350 ml을 메틸 이소부틸 케톤 상(phase)에 첨가하고, 40 중량% 농도의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 13으로 조정하였다. 상 분리 후, 메틸 이소부틸 케톤 상을 pH=13에서 또다른 물 100 ml과 함께 추출하였다. 상기 수성 상을 조합시키고, 40℃에서 감압 하에 초기 증류를 거쳐, 하이플로(Hyflo)에서 여과시켰다. 10% 농도의 아세트산을 첨가하여 pH=9.0를 조성함으로써 판토프라졸을 침전시켰다. pH를 모니터링하면서 추가 12 시간 동안 교반을 지속하였다. 베이지색의 결정을 여과시키고, 물 100 ml으로 세척하였다. 표제 화합물을 약 16 g(이론치 75%)의 산출량으로 수득하였다.
순도를 증가시키기 위해, pH=13에서 판토프라졸을 물/수성 수산화나트륨 용액 중에 용해시키고, pH=9.0에서 아세트산(10%)으로 재침전시켰다. 이러한 단계를 1 회 반복하였다. 표제 화합물 판토프라졸을 거의 무색인 결정으로 단리시켰다.
산출량: 27 g (이론치 52 %)
m.p.: 137 - 138℃ (분해)
화학적 순도: > 98 % 면적율 (HPLC)
선광도:α20 D= 0°(c= 0,5 MeOH)
2. 5- 디플루오로메톡시 -2-[(3,4- 디메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1H- 벤즈이미다졸
실시예 1과 동일하게, 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 N-에틸디이소프로필아민의 첨가 없이 반응시키는 것 이외에 동일한 조건에서 반응시켜 이론치 50%의 산출량 및 > 98%의 순도로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
3. 촉매량의 D/L-타르타르산 비스-(N- 피롤리딘아미드 ) 및 지르코늄(Ⅳ) 이소-프로폭시드를 갖는 5- 디플루오로메톡시 -2-[(3,4- 디메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1H-벤 즈이미다 졸
실시예 1과 동일하게, 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메 틸티오]-lH-벤즈이미다졸을 지르코늄 이소-프로폭시드의 0.1 당량, 라세미 D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드)의 0.125 당량 및 트리에틸아민의 0.07 당량과 반응시키는 것 이외에 동일한 조건 하에서 반응시켜, 48-72 h의 산화 시간 후, 이론치 50%의 산출량 및 > 98%의 순도로 상기 표제 화합물을 수득하였다.

Claims (23)

  1. 설피닐 구조를 갖는 PPI의 거울상이성질체 혼합물을 이에 상응하는 설파이드의 산화에 의해 제조하는 방법으로서, 상기 산화는 키랄 지르코늄 착물 또는 키랄 하프늄 착물의 거울상이성질체 혼합물의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
  2. 설피닐 구조를 갖는 PPI의 거울상이성질체 혼합물을 이에 상응하는 설파이드의 산화에 의해 제조하는 방법으로서, 산화는 키랄 지르코늄 착물의 거울상이성질체 혼합물의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 산화는 쿠멘 히드로퍼옥시드를 사용하여 수행하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 지르코늄(Ⅳ) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(Ⅳ) 부톡시드, 지르코늄(Ⅳ) tert-부톡시드, 지르코늄(Ⅳ) 에톡시드, 지르코늄(Ⅳ) n-프로폭시드, 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드 또는 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드/이소프로판올 착물 또는 하프늄(Ⅳ) 아세틸아세토네이트, 하프늄(Ⅳ) 부톡시드, 하프늄(Ⅳ) tert-부톡시드, 하프늄(Ⅳ) 에톡시드, 하프늄(lV) n-프로폭시드, 하프늄(Ⅳ) 이소프로폭시드 또는 하프늄(Ⅳ) 이소프로폭시드/이소프로판올 착물을 사용하는 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 지르코늄(Ⅳ) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(Ⅳ) 부톡시드, 지르코늄(Ⅳ) tert-부톡시드, 지르코늄(Ⅳ) 에톡시드, 지르코늄(Ⅳ) n-프로폭시드, 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드 또는 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드/이소프로판올 착물을 사용하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 방법은 D/L-타르타르산 유도체의 거울상이성질체 혼합물의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 방법은 D/L-타르타르산 유도체들의 라세미 혼합물의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 방법은 D/L-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), D/L-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), D/L-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), D/L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 디부틸 D/L-타르트레이트, 디-tert-부틸 D/L-타르트레이트, 디이소프로필 D/L-타르트레이트, 디메틸 D/L-타르트레이트 또는 디에틸 D/L-타르트레이트의 거울상이성질체 혼합물의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 방법은 D/L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 또는 D/L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)의 거울상이성질체 혼합물의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 산화는 유기 염기의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 산화는 3급 아민의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 산화는 유기 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 산화는 0 내지 0.3 부피%의 물을 포함하는 유기 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 산화는 기본적으로 메틸 이소부틸 케톤을 포함하는 유기 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 사용되는 지르코늄 성분은 지르코늄(Ⅳ) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(Ⅳ) 부톡시드, 지르코늄(Ⅳ) tert-부톡시드, 지르코늄(Ⅳ) 에톡시드, 지르코늄(Ⅳ) n-프로폭시드, 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드 또는 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드/이소프로판올 착물이고, 상기 방법은 D/L-타르타르산 비스-(N,N-디알릴 아미드), D/L-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), D/L-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), D/L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 디부틸 D/L-타르트레이트, 디-tert-부틸 D/L-타르트레이트, 디이소프로필 D/L-타르트레이트, 디메틸 D/L-타르트레이트 또는 디에틸 D/L-타르트레이트의 거울상이성질체 혼합물의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 사용되는 지르코늄 성분은 지르코늄(Ⅳ) 아세틸아세토네이트, 지르코늄(Ⅳ) 부톡시드, 지르코늄(Ⅳ) tert-부톡시드, 지르코늄(Ⅳ) 에톡시드, 지르코늄(Ⅳ) n-프로폭시드, 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드 또는 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드/이소프로판올 착물이고, 상기 방법은 D/L-타르타르산 비스-(N,N-디알릴아미드), D/L-타르타르산 비스-(N,N-디벤질아미드), D/L-타르타르산 비스-(N,N-디이소프로필아미드), D/L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피페리딘아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-시클로헵틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-4-메틸-N-피페라진아미드), 디부틸 D/L-타르트레이트, 디-tert-부틸 D/L-타르트레이트, 디이소프로필 D/L-타르트레이트, 디메틸 D/L-타르트레이트 또는 디에틸 D/L-타르트레이트의 거울상이성질체 혼합물의 존재 하에서, 및 유기 염기의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 방법은 D/L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 또는 D/L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)의 거울상이성질체 혼합물의 존재 하에서, 및 유기 염기의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 방법으로 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸설피닐}-1H-벤즈이미다졸 또는 5-메톡시-2-((4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜메틸)설피닐)-1H-이미다조(4,5-b)피리딘을 제조하는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 방법은 D/L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 또는 D/L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)의 거울상이성질체 혼합물의 존재 하에서 수행하고, 제조된 공정 생성물은 판토프라졸의 거울상이성질체 혼합물인 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 사용되는 지르코늄 성분은 지르코늄(Ⅳ) n-프로폭시드, 지 르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드 또는 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드/이소프로판올 착물이고, 상기 방법은 D/L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 또는 D/L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)의 거울상이성질체 혼합물의 존재 하에서 수행하며, 산화는 쿠멘 히드로퍼옥시드를 사용하여 수행하고, 제조된 공정 생성물은 판토프라졸의 거울상이성질체 혼합물인 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 사용되는 지르코늄 성분은 지르코늄(Ⅳ) n-프로폭시드, 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드 또는 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드/이소프로판올 착물이고, 상기 방법은 D/L-타르타르산 비스-(N,N-디메틸아미드), D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드) 또는 D/L-타르타르산 비스-(N-모르폴린아미드)의 거울상이성질체 혼합물의 존재 하에서 수행하며, 산화는 3급 아민의 존재 하에서 쿠멘 히드로퍼옥시드를 사용하여 수행하고, 제조된 공정 생성물은 판토프라졸인 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 사용되는 지르코늄 성분은 지르코늄(Ⅳ) n-프로폭시드 또는 지르코늄(Ⅳ) 이소프로폭시드 착물이고, 상기 방법은 D/L-타르타르산 비스-(N-피롤리딘아미드)의 거울상이성질체의 라세미 혼합물의 존재 하에서 수행하며, 산화는 3급 아민의 존재 하에서 쿠멘 히드로퍼옥시드를 사용하여 수행하고, 제조된 공정 생성물은 판토프라졸의 거울상이성질체의 라세미 혼합물인 것인 방법.
  23. 제1항에 따른 방법으로 제조된 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디 닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸설피닐}-1H-벤즈이미다졸 또는 5-메톡시-2-((4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜메틸)설피닐)-1H-이미다조(4,5-b)피리딘의 거울상이성질체 혼합물.
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