FI90544C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90544C
FI90544C FI874709A FI874709A FI90544C FI 90544 C FI90544 C FI 90544C FI 874709 A FI874709 A FI 874709A FI 874709 A FI874709 A FI 874709A FI 90544 C FI90544 C FI 90544C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
give
solution
resulting mixture
benzimidazole
Prior art date
Application number
FI874709A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI874709A0 (fi
FI874709L (fi
FI90544B (fi
Inventor
Seiichiro Nomoto
Makoto Okita
Shuhei Miyazawa
Naoyuki Shimomura
Shigeru Souda
Norihiro Ueda
Katsuya Tagami
Toshihiko Kaneko
Masatoshi Fujimoto
Kiyoshi Oketani
Hideaki Fujisaki
Hisashi Shibata
Tsuneo Wakabayashi
Manabu Murakami
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27283658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI90544(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FI874709A0 publication Critical patent/FI874709A0/fi
Publication of FI874709L publication Critical patent/FI874709L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90544B publication Critical patent/FI90544B/fi
Publication of FI90544C publication Critical patent/FI90544C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 90544 MENETELMA LAAKEAINEINA KAYTTOKELPOISTEN 2-PYRIDIN-2-YYLI-METYYLITIO- JA SULFINYYLI-1H-BENSIMIDATSOLIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI.
Keksinto koskee menetelmåå 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-lH-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, jot-ka ovat aktiivisia itsesulatushaavojen hoidossa ja ehkåi-sysså.
Pohjukaissuoli- ja vatsahaavat, jotka tunnetaan yhteisnimellå itsesulatushaavat, ovat vastaavasti pohjukaissuolen tai vatsan limakalvon paikalllsia eroosioita, jotka altistavat suo-lenseinåmån alla olevat kerrokset erittyvålle vatsahapolle ja proteolyyttiselle entsyymille pepsiinille. Niiden uskotaan aiheutuvan itsehajoamisesta, jonka synnyttaå epatasapaino hyokkaavien tekijoiden, kuten happo tai pepsiini, ja puolus-tavien tekijoiden, kuten limakalvon resistenssi, liman eri-tys, verenvirtaus tai pohjukaissuolen kontrolli, valillå. Itsesulatushaavautuminen on tavallisin vatsa-suolialueen sai-raus ja arvioidaan, etta 10-20 % aikuisvåestosta saa it-sesulatushaavan elåmånsa aikana.
Itsesulatushaavoja parannetaan tai ehkaistaan periaatteessa lååkehoidolla, ja on sovellettu monia farmakologisia hoitoja, joitakin suurella menestyksella.
Kliinisesti kåyttokelpoisia aineita ovat H2-salpaajat, kuten cimetidiini ja ranitidiini, haavaumia eståvina aineina. Viime aikoina on huomattu lisaksi, etta H+-K+-ATPaasin, vatsan sei-nåmåsoluissa spesifisesti lasna olevan entsyymin, inhibiitto-rit, voivat tehokkaasti inhiboida vatsahappojen erittymistå nisåkkailla, mukaanluettuna ihmisella, siksi onkin odotettu, *··· etta tahan perustuen loydettaisiin uusi joukko haavaumia es- taviå aineita. Erityisesti on ehdotettu suurta joukkoa eri-laisia yhdisteitå, joilla on bentsimidatsolirakenne. Nåiden yhdisteiden joukkoon kuuluu omepratsoli, nykyaån aktiivisesti 2 9η 544 tutkittu, lupaavin yhdiste; katso US-patentit nro 4 337 257; 4 253 431 ja 4 508 903. Nåmå patentit kuvaavat yhdisteitå, joilla kuten omepratsolilla on metoksiryhmå pyridiinirenkaan 4-asemassa. Omepratsolin kaava on: och3 “wyLJor
N
H
Tyoesimerkisså kuvataan lisaksi 2-(4-metoksietoksipyridin-2-yyli)metyylisu1f inyy1i-5-metyyli-ΙΗ-bents imidatsoli.
Hakemusjulkaisussa GB 2 134 523A on kuvattu nåille yhdisteil-le sukua olevia bensyyli-imidatsolityyppisiå yhdisteitå, joilla on haavaumia estava vaikutus. Tarkemmin kuvataan yhdisteitå, joissa pyridiinirenkaan 4-asema on substituoitu alkoksialkoksiryhmållå, jossa kumpikin alkoksiryhroa sisåltåå 1-2 hiiliatomia. Tåmån julkaisun esimerkki 157 leuvaa 2-(3,5-dimetyyli-4-metoksietoksipyridin-2-yyli)metyylisulfinyyli-5-fenyyli-lH-bentsimidatsolia. Kuvataan myos muita substituu-tioita bentsimidatsoli- ja pyridiinirenkaiden eri asemissa.
TSmån hakemusjulkaisun taulukoissa 4 ja 5 raportoidut biolo-giset testit kertovat merkittåvistå biologisista vaikutuk-sista vatsahapon eritykseen sekå eristetyissa soluissa etta koe-elåimisså, kun pyridiinirenkaan 4-asema on substituoitu metoksiryhmalla.
EP-hakemuksessa 0 167 943 on kuvattu muita bentsimidatsoli-tyyppisiå yhdisteitå, joissa substituentti pyridiinirenkaan 4-asemassa on bentsyylioksiryhmå.
Keksinnon kuvaus il Nåmå keksijåt ovat loytåneet joukon uusia yhdisteitå, joilla : on parempi haavautumista eståvå vaikutus kuin omepratsolilla, jota nykyåån pidetåån yhtenå merkittåvimpånå niiden 3 90544 bensimidatsolityyppisten yhdisteiden joukossa, joilla on haavaumista estava vaikutus, ja myos parempi haavautumista estava vaikutus kuin uusimilla laheisinta tekniikan tasoa edustavilla yhdisteillå, kuten farmakologisten kokeiden yh-teydessa esitetåan.
Esilla oleva keksintd kMsittaa tSten menetelman laakeaineina kayttokelpoisten yleisen kaavan I mukaisten 2-pyridyn-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-lH-bensimidatsolijohdannaisten tai niiden farmakologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, ja joilla on yleiskaava (I)s
(0)n J 0- (CH2) m-0RJ
R2 ή jossa R1 voi olla vety, metyyli, metoksi, kloori, trifluori-metyyli, karboksyyli tai etoksikarbonyyli, R2 on vety tai metyyli; J on alempi alkyyli, R9 on vety, alempi alkyyli tai bensyyli, n on kokonaisluku 0-2, m on kokonaisluku 3-4, ja keksinnolle on tunnusomaista se mita on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
Edella annetun yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden måari-telmåssa alempi alkyyliryhma, joka on edelig m&åritelty ryh-mien J ja R9 yhteydessa voi olla suoraketjuinen tai haarau-tunut alkyyliryhma, jossa on 1-6 hiiliatomia. Esimerkkeja ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, isopropyy-li-, isobutyyli-, 1-metyylipropyyli-, tert-butyyli-, n-pen-tyyli-, 1-etyylipropyyli-, isoamyyli- ja n-heksyyliryhmat, joiden joukossa metyyli- ja etyyliryhmat ovat edullisimpia.
Edullisesti RI ja R2 ovat molemmat vety tai R1 on metyyli, ja R2 on vety.
1 9 O 5 44
Esimerkkejå farmaseuttisesti sopivasta suolasta ovat suolat epåorgaanisten happojen kanssa, kuten hydrokloridi, hydro-bromidi, sulfaatti ja fosfaatti; suolat orgaanisten happojen kanssa, kuten asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisul-fonaatti, bentseenisulfonaatti ja tolueenisulfonaatti; ja -suolat aminohappojen kanssa, kuten arginiini, aspartaanihappo ja glutamiinihappo.
Jotkut tåmån keksinndn mukaisista yhdisteistå voivat muodos-taa suolan metallin, kuten Na, K, Ca tai Mg, kanssa. Nåmå metallisuolat kuuluvat myfis tamån keksinnon farmaseuttisesti sopivien suolojen joukkoon.
Koska tamån keksinndn yhdiste voi myos esiintyå hydraattina tai stereoisomeerina, on itseståån selvåå, ettå nåmå hydraa-tit ja stereoisomeerit kuuluvat myos tamån keksinnon piiriin.
Seuraavassa tamån keksinnon mukaisella menetelmållå valmiste-tun yhdisteen vaikutusta kuvataan viittaamalla seuraaviin farmakologisiin kokeisiin.
Farmakologiset kokeet
Inhibointi H*-K*-ATPaasin aktiivisuutta vastaan (1) H'-lC-ATPaasin valmistus
Valmistetaan porsaan vatsan tuoreen limakalvon pohjarakku-loista Saccomani et al.:n muunnetun menetelmån mukaan (katso Biochem. and Biophys. Acta, 464, 313 (1977)).
(2) H*-K*-ATPaasin aktiivisuuden mittaaminen Tåmån keksinnon mukaisella menetelmållå valmistettuja koeyh-disteitå inkuboitiin eri konsentraatiolla 40 mM Tris-HCl-puskuriliuoksessa, jonka pH oli 7,40, yhdesså H*-K*-ATPaasin ti 5 90544 ja 10 μς/η\1:η kanssa proteiinia 37°C:ssa 30 minuuttia ja sen jalkeen lisattiin 15 mM KCl. Kun oli kulunut 10 minuuttia ATPaasi-reaktio aloitettiin lisaamalla 3 mM MgC12 ja ATP. Kun oli kulunut 10 minuuttia vapautuneen epåorgaanisen fosforiha-pon maara maaritettiin Yodan ja Hokinin menetelman mukaan (katso Biochem. Biophys. Res. Com., 40, 880 (1970)).
Koeyhdisteita kaytettiin liuoksena metanolissa. Inhibiittori-vaikutus saatiin mSSrittamalla vapautuneen epaorgaanisen ha-pon maara, kun koeyhdisteen liuosta lisattiin, ja kontrolille kun vain liuotinta lisattiin ja laskemalla naiden arvojen ero ja jakamalla tama ero jalkimmaisella maarålla ja esittaxnalla prosentteina. Inhibiittorivaikutus on esitetty taulukossa 1 IC50-arvona.
(3) Tulokset on esitetty taulukossa 1 koeyhdisteille 1-7 (esimerkit 2, 3, 4, 9, 8, 13 ja 15 vastaavasti).
Taulukko 1
No· Yhdisti: IC50(M)
OCHjCHjOCHj-/^ ch3v1 W
'1 H Yfl · 9.2X10-7 __H 0__ 0CH2CH20CH2-/^ ch3 1 2 "Vrv, ^ UCM'»· _HQ. _
0CH:CH:0CH:-/^ ch3v1 W
3 CF\ „ Yfl i.oxio-5 QCn«'> .
__H_0_ 6 9 C: 5 4 4
Taulukko 1 (jatkuu) ^I____Vhdiste ic50(m) ch och2ch2oh '
Uxl0“ _ H Q _ OCHjCHjQH ' ........
H 0 — - ___i 0CHsCH2CH20CH3 ' ~| chvS,
QO>-«AJ
Na 0 —^==========^_:__
0CH2CH2CH20H
“’'λ 7 <**νΑ ‘ A-J 1.9X10-' U>rc«’ " H 0
Kokeiden tuloksista ilmenee, etta tåman keksinnon yhdisteillå on voiroakas inhibiittorivaikutus H*-K*-ATPaasin aktiivisuu-teen ja ne ovat erittåin turvallisia, niin ettå ne voivat tehokkaasti inhiboida hapon eritystå ja ovat siksi tehokkaita hoidettaessa ihmisen ja elaimen itsesulatushaavaumia.
it 7 S' : Ξ 4 4
Edelleen tåmån keksinnon yhdisteellå on erinomainen kyky tasapainottaa hapon eritysta ja on sen vuoksi ylivoimainen verrattuna tekniikan tason aineisiin tassa suhteessa.
Kaytettiin koiria, joilla oli jatkuva maha-avanne. Koeyhdis-tettå 6 (esimerkki 13) annettiin pohjukaissuolen sisåån jo-kaiselle koiralle 4 mg/kg. 1, 24, 48 ja 72 tunnin kuluttua antoajasta alkaen annettiin koiralle lihaksen sisaan penta-gastriinia (6 mikrogrammaa kiloa kohti). Vatsahapon eritys mååritettiin ja sen måara ilmaistiin prosentteina kontrollin reaktiosta. Tulokset tåstå kokeesta on esitetty taulukossa 3.
Tuloksista voidaan pååtellå, ettå tunnin sisållå pohjukais-suolen sisåån antamisesta pentagastriinin stimuloima mahaha-pon eritys inhiboitui tåysin sekå kokeessa yhdisteellå 6 ettå omepratsolilla. Kokeessa hapon ulostulo yhdisteen 6 kanssa oli 61,9 % ja 121,5 % vertailussa kontrolliryhmåån 24 ja 48 tunnin kuluttua, tåsså jårjestyksesså. Toisaalta samassa kokeessa kåyttåen omepratsolia mahahapon eritys oli 108,4 % 72 tunnin kuluttua. Sekå yhdisteellå 6 ettå omepratsolilla vaadittiin 48 tuntia ja 72 tuntia hapon erityksen elpymiseen, vastaavasti.
Farmakologinen koe 2
Inhibiittorivaikutus mahahapon eritykseen Kåytettiin koiria, joilla oli jatkuva maha-avanne. Jokaisen koiran vatsahapon eritystå stimuloitiin infusoimalla 100 mikrogrammaa kiloa kohti histamiinia tunnissa. Tunnin hista-miini-infuusion jålkeen kutakin koeyhdistettå annettiin poh-jukaissuolen sisåån kullekin koiralle, ja tunnin kuluttua antamisesta mååritettiin kunkin koiran mahahapon erityksen måårå. Tuloksia verrattiin kontrolliryhmåån, jolle ei oltu annettu koeyhdistettå ja ilmoitettiin prosentuaalisena inhi-biitiona.
8 9 9' 5 4 4
Koeyhdisteen inhibiittorivaikutus histamiinin stimuloimaan mahahapon eritykseen jatkuvan maha-avanteen omaavilla koi-rilla on esitetty taulukossa 2. ID50-arvot laskettuna koeyh-disteiden annos-inhibiitiokayråstå ovat 59,9 mikrogrammaa kiloa kohti yhdisteellå 6 ja 112,2 mikrogrammaa kiloa kohti omepratsolilla, osoittaen sita, etta yhdiste 6 oli kaksi kertaa tehokkaampi kuin omepratsoli.
Taulukko 2
Hapon erityksen inhibiitio-% μg/kg yhdiste 6 omepratsoli 31,25 34,4 62,5 50,1 41,1 125 67,7 48,6 250 87,4 62,1 500 100,0 91,2 1000 - 100,0
Taulukko 3 1 tunti 24 tuntia 48 tuntia 72 tuntia
Yhdiste yhdiste 6 0 61,9 - omepratsoli 0,3 32,3 69,1 108,4
Farmakologinen koe 3
Tasså kokeessa verrattiin keksinnon mukaista yhdistettå 6 laheisinta tekniikan tasoa edustavaan yhdisteeseen, joka on FI-patentista 65067 tunnettujen yhdisteiden laheinen yhdiste, jolla on kaava: ti 9 S': 5 44
O-(CH ) -OCH
0 I 1 1 J
0>L·. -<)
Na
Vertailuyhdisteellå X ja keksinnon yhdisteella 6 on tehty ko-keet saman menettelyn tapaan. Nåitå yhdisteita on verrattu nii-den kykyna inhiboida H+K+-ATPaasia, yhdisteen arvioinnissa kykynå eståa mahanesteen happojen erittymista kåytettiin hakemuksen si-vuilla 4 ja 5 esitettyå menettelya. Tulokset ilmaistiin inhi-bointiaktiivisuus-%:na, joka laskettiin seuraavasti: inhibointiaktiivisuus-% = (A-B)/A x 100 jossa A = H+K+-ATPaasi-aktiivisuus koeyhdisteen poissaollessa ja B = H+K+-ATPaasi-aktiivisuus koeyhdisteen låsnåollessa, ja IC50(M):na.
Kahden testatun yhdisteen tulokset, so. hakemuksen yhdisteen ja vertailuyhdisteen X ovat seuraavanlaiset:
Yhdiste Inhibointiaktiivisuus-% IC 50 (M) 10 -5 (M) 6 95,6 1,7 x 10 b X 17,8 > 10 5 N&na tulokset osoittavat selvasti, ettå keksinnon mukaisen yhdisteen 6 inhibiittorivaikutus on huomattavasti suurempi kuin vertailuyhdisteen X inhibiittorivaikutus.
10 9 :.· S 4 4
Edella esitettyjen farmakologisten kokeiden tulokset osoitta-vat, etta keksinndn yhdisteella on merkittava inhibiittori-vaikutus H+-K+-ATPaasin aktiivisuuteen.
Nåiden yhdisteiden joukossa keksinnon yhdisteella 6 on odot-tamatta tehokkaampi inhibiittorivaikutus vatsahapon erityk-seen verrattuna omepratsoliin, joka on itse rakenteeltaan bensimidatsolityyppisten yhdisteiden joukosta erittain teho-kas vatsahapon erityksen inhibiittori. Lisaksi tulisi huoma-ta, etta keksinnon mukaisella menetelmSllå valmistetuilla yhdisteilla saadaan odottamatta nopeampi mahahapon erityksen elpyminen tai palauttaminen kuin omepratsolilla.
Nykyåån H+-K+-ATPaasia inhiboivalla aineella uskotaan olevan tehokkaampi inhibiittoriaktiivisuus vatsahapon eritykseen kuin H2-salpaajayhdisteillå ja siksi niilla tulevaisuudessa uskotaan olevan mahdollisuuksia ottaa ensimmåinen sija haa-vaumia estavSna aineena.
Vaikkakin tehokkaampaa inhibiittoriaktiivisuutta vatsahapon eritykseen halutaankin, ei ole edullista kåyttåå liian pit-kSlla aikavalilla haavaumien estSvana aineena vatsahapon erityksen inhibiittoria. Tama lisaå esimerkiksi Enterochromaf-fin-tyyppisten solujen (ECL-solu) lisakasvua ja hypergast-rinemiasta johtuvaa sydpcunåisyyden muodostusta, kuten on esitetty julkaisussa "Digestion", vol. 35, suppl. 1, s. 42-55 (1986); mahabakteerikasvuston lisaantymista ja N-nitroyhdis-teiden endogeenistå tuotantoa, kuten on esitetty julkaisussa "Brit, Med. J.", vol. 289, s. 717 (1984); ja vaikeutta sopi-vien annostusohjeiden mSarittårnista.
Niinpa edullisin on H*-K+-ATPaasia inhiboiva aine, jolla saadaan erinomainen mahahapon erityksen elpyminen.
Yhdisteella 6 (esimerkki 13), joka on keksinnon mukaisella menetelmalla valmistettu edustava yhdiste, ei ole havaittu olevan mitaån myrkyllisia vaikutuksia, beagle-koirissa, joil-le yhdistetta annettiin oraalisesti 10 mg/kg paivassa viikon ti 11 9:.-544 ajan, ja rotissa, joille sitå annettiin oraalisesti 50 mg/kg påivåsså viikon ajan.
Niinpa yhdisteella 6, tåmån keksinnon mukaisella menetelmållå valmistetulla edustavalla yhdisteella, on merkittava inhi-biittorivaikutus H*-K+-ATPaasin aktiivisuuteen yhdistettyna siihen toivottuun ominaisuuteen, etta silla saadaan erinomai-nen mahahapon erityksen elpyminen.
Yhdistetta 6 pidetaan nain tehokkaana hoidettaessa tai eh-kaiståessa itsesulatushaavoja (mahahaavat ja pohjukaissuoli-haavat) elaimissa ihmiset mukaanluettuina.
Taman keksinnon mukaisella menetelmållå valmistettuja yhdis-teita annetaan itsesulatushaavojen hoitoon tai ehkaisyyn joko oraalisesti jauheena, rakeina, kapselina tai siirappina tai parenteraalisesti injektiona, tai ulkoisena valmisteena tai tippana tai peråpuikkona. Vaikka annos merkittåvasti vaihte-lee riippuen oireista, iasta tai haavan (haavojen) laadusta, se voi olla noin 0,01-200 mg/kg, edullisesti 0,05-50 mg/kg, vielå edullisemmin 0,1-10 mg/kg påivåsså ja voidaan antaa yk-sittåisenå annoksena tai jaetuissa annoksissa, esimerkiksi 2-4 kertaa påivåsså.
Lååke voi olla muodostettu farmaseuttisesti tarjottavaksi kåyttåen tavanomaisia valmistusmenetelmiå. Tarkemmin, kiinteå lååke oraalisesti kåytettåvåksi voidaan valmistaa sekoitta-malla vaikuttava perusaine tåyteaineen kanssa ja tarpeen vaatiessa sideaineen, hajotusaineen, luistoaineen, våriai-neen, maun korjausaineen tai vastavan kanssa ja muuttamalla saatu seos tabletiksi, påållystetyksi tabletiksi, rakeiksi, jauheeksi tai kapseliksi.
Esimerkkejå tåyteaineesta ovat laktoosi, maissitårkkelys, sakkaroosi, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosa ja piidioksidi, sekå sideaineista polyvinyylialkoholi, polyvinyylieetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, akaasia, tragakantti, gelatiini, shellakka, 12 S' : c 4 4 hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylitårkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni. Esimerkkeja hajotusaineista ovat tårkkelys, agar, gelatiinijauhe, kiteinen selluloosa, kal-siumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kalsiumsitraatti, dekstriini ja pektiini, ja esimerkkeja luistoaineista ovat magnesiumstearaatti, talkki, polyetyleeniglykoli, piihappo ja kovetetut kasvioljyt. Variaineena voi olla mika tahansa, jota saadaan lisata laakkeisiin. Esimerkkeja maunkorjausaineesta ovat kaakaojauhe, minttuyrtti, aromaattinen jauhe, minttuol-jy, borneoli ja jauhettu kanelinkuori. Tietenkin namH table-tit ja rakeet voivat tarvittaessa olla paallystetty sokeril-la, gelatiinilla tai vastaavalla.
Injektio voidaan valmistaa sekoittamalla vaikuttava perusaine pH:ta såatavan aineen, puskurin, stabiloijan, liuotusaineen tai vastaavan kanssa ja kåsittelemalla nain saatua seosta tavallisen menetelmån mukaan, jolloin saadaan ihonalainen, lihaksensisainen tai suonensisainen injektio.
Valmi s tusmenetelma TSman keksinndn yhdiste voidaan valmistaa erilaisilla mene-telmillå, joista nyt kuvataan edustava esimerkki.
Annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen o2/ I (II)
K H
jossa R1 ja R2 ovat kuten aikaisemmin on mååritelty, reagoida kaavan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: { 0- (CH :)π"0β9
r-CH.-K
H
il 13 £: 5 4 4 jossa J, m ja R9 ovat kuten aikaisemmin on mååritelty ja Y on halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhma, jolloin saadaan kaa-van (I') mukainen yhdiste: J 0- (CH2) m-0R9
R2 H
Se on, yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleiskaavan (III) mukaisen halogenidin tai sulfonaatin kans-sa, jolloin saadaan yleiskaavan (I') mukainen yhdiste, joka on tåmån keksinnon kohdeyhdiste.
Esimerkkeja halogeeniatomista, jotka voivat Y:n mååritelmåssS tulla kysymykseen ovat kloori, bromi ja jodi, kun taas esimerkkeja sulfonyylioksiryhmåsta ovat alkyylisulfonyylioksi-ryhmat, kuten metyylisulofnyylioksi- ja etyylisulfonyyliok-siryhmat ja aromaattiset sulfonyylioksiryhmat, kuten bent-seenisulfonyylioksi- ja tosyylioksiryhmat.
Edella oleva reaktio suoritetaan edullisesti haponpoistajan lasnaollessa. Esimerkkeja haponpoistajasta ovat alkalimetal-likarbonaatit ja -vetykarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja natriumvetykarbonaatti; alkalihydrok-sidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi ja orgaa-niset amiinit, kuten pyridiini ja trietyyliamiini. Esimerkkeja reaktiossa kaytettavista liuoksista ovat alkoholit, kuten metyyli- ja etyylialkoholit, tetrahydrofuraani, dioksaa-ni, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja niiden seok-set veden kanssa.
Reaktiolampotila voi olla -40°C:sta kåytetyn liuottimen kie-humispisteeseen, edullisesti 0-60°C.
Saatu yhdiste (I') voidaan helposti hapettaa sulfinyylijoh-dannaisekseen (I"), joka on tåmån keksinnon kohdeyhdiste, 14 9 9 S 4 4 joka vastaa yleiskaavan (I) yhdistetta, jossa n on 1.
J 0- (CH2)n-OR9 R,X)cys-c,,!-b n2 *
R H
hapetus o J ^ 0-(CH2)„-OR9
R2 H
jossa substituentit ovat kuten edella on maåritelty.
TeLma hapetus voidaan suorittaa tavallisen menetelmån mukaan kSyttSunaiia hapettavaa ainetta, kuten vetyperoksidi, pere-tikkahappo, m-klooriperbentsoehappo, natriumhypokloriitti tai natriumhypobromiitti. Hapetuksessa kaytettava liuotin valitaan yleensa joukosta dikloorimetaani, kloroformi, bent-seeni, tolueeni, metanoli, etanoli ja vastaavat. Hapetusiam-potila voi olla -70°C:sta kaytetyn liuottimen kiehumispistee-seen saakka, edullisesti -60 - 25°C.
Lisaksi sulfonijohdannainen (I'''), joka on taman keksinnon kohdeyhdiste, joka vastaa kaavan (I) yhdistetta, jossa n on 2, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla menetelmalla: J 0-(CH2) -OR9
R H
hapetus (°) J 0-(CH2)n-OR9 .XO-I—o R H (o) is S' 5 44 jossa substituentit ovat kuten edella on maaritelty.
Se on, yleiskaavan (I') mukainen tioeetterijohdannainen, joka on taman keksinnon kohdeyhdiste, hapetetaan sulfonijohdan-naisekseen, jota esittaa yleiskaava (I'''), joka on tåmån keksinnon toinen kohdeyhdiste.
Tarkemmin, sulfonijohdannainen (I'''), joka on taman keksinnon kohdeyhdiste, voidaan valmistaa liuottamalla yhdiste (I') liuottimeen, joka valitaan joukosta aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi ja hiilitetrakloridi; vesi; alkoholit, kuten metanoli ja etanoli; etyyliasetaatti; asetoni; etikkahappo ja vastaavat, liuoksen saamiseksi, li-saåmallå ainakin kaksi kertaa ekvivalenttinen mååra hapetin-ta, joka on valittu joukosta vetyperoksidi, peretikkahappo, m-klooriperbentsoehappo, natriumhypokloriitti, natrium-m-perjodaatti ja vastaavat, liuokseen jaahdyttaen jåilla tai huoneenlammdssS ja antamalla yhdisteen (I') reagoida hapetti-men kanssa.
Vaihtoehtoisesti voidaan sulfonijohdannainen (I''') valmistaa liuottamalla sulfoksidijohdannainen (I"), joka saadaan edel-lisella menetelmalla, liuottimeen, kuten kloroformi, lisSa-mallå hapetin, kuten m-klooriperbentsoehappo, saatuun liuokseen ja antamalla sulfoksidijohdannaisen (I") reagoida hapet-timen kanssa.
Menetelma lahtoaineiden valmistamiseksi
Yleiskaavan (III) mukainen yhdiste kaytettavaksi valmistus-menetelmassa lahtoaineena voidaan valmistaa esimerkiksi seu-raavalla menetelmalla:
Hal
Jri ..A·" •l o 16 9E 4 4 ( (Vaihe 1] HO-(CHa) B-Z (IX)
V
0-(CH3)B-Z
Jr) (x> h3c n o (Vaihe 2)
0-(CH3)«-Z
ch3-c-o-ch3 n (xi) (Vaihe 3] ψ
0-(CH3)*-Z
HO-CHi'N (XD) (Vaihe 4 ]
0- (CH2) a-Z
Y) HI,V 1,1 jossa J, Y, m ja R9 ovat kuten edellå on raååritelty.
i? 90 5 44 (Vaihe 1) 4-halogeenipyridiinioksidijohdannaisen (VIII) (esimerkiksi 4-kloori-2,3-dimetyylipyridiini-l-oksidi) annetaan reagoida alkoholijohdannaisen kanssa, jota esittaa yleiskaava (IX), emaksen låsnåollessa, jolloin saadaan yleiskaavan (X) mukai-nen alkoksijohdannainen.
Esimerkkejå emaksesta ovat alkalimetallihydridit, kuten nat-riumhydridi, kaliumhydridi; alkalimetallit, kuten metallinen natrium; natriumalkoholaatit, kuten natriummetoksidi ja alka-limetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydro-ksidi. Tamå reaktio suoritetaan joko liman liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu eettereista, kuten tetrahydro-furaani ja dioksaani; ketoneista, kuten asetoni ja metyyli-etyyliketoni; benseenihomologeista, kuten benseeni, tolueeni ja ksyleeni; asetonitriili; dimetyyliformamidi; dimetyylisul-foksidi; heksametyylifosforitriamidi ja vastaavat, låmpoti-lassa jailla jaahdyttamislampotilasta kåytetyn liuottimen kiehumispisteeseen.
(Vaihe 2)
Vaiheessa 1 valmistettua yleiskaavan (X) mukaista alkoksijoh-dannaista kuumennetaan etikkahappoanhydridissa lampotilaan noin 60-100°C, jolloin saadaan yleiskaavan (XI) esittSmS ase-toksimetyylipyridiinijohdannainen.
(Vaihe 3)
Vaiheessa 2 valmistettu asetoksimetyylipyridiinijohdannainen hydrolysoidaan vastaavaksi 2-hydroksimetyylipyridiinijohdan-naiseksi, jota esittåM yleiskaava (XII). Tama hydrolyysi suoritetaan yleensa emaksisissa olosuhteissa.
(Vaihe 4)
Vaiheessa 3 valmistettu 2-hydroksimetyylipyridiinijohdannainen halogenoidaan esimerkiksi klooraavalla aineella, kuten
O ': C 4 λ 18 .-fH
tionyylikloridilla, yleiskaavan (III) esittåmåksi 2-halo-geeniimetyylipyridiinijohdannaiseksi. Tåssa halogenoinnissa kåytetåån esimerkiksi kloroformia tai dikloorimetaania liuot-timena. 2-hydroksimetyylipyridiinijohdannaisen (XII) annetaan edelleen reagoida aktiivisen sulfonyylikloridin, kuten me-taanisulfonyylikloridin kanssa, jolloin saadaan yleiskaavan (III) esittåmå sulfonyylioksijohdannainen. Tåssa reaktiossa kåytetåån esimerkiksi kloroformia, dikloorimetaania, eette-riå, tetrahydrofuraania, pyridiiniå tai benseeniå liuotti-mena.
Vaihtoehtoisesti yleiskaavan (X) esittamå yhdiste kåytettå-våksi edellisesså menetelmåsså voidaan valroistaa seuraavalla menetelmållå:
Hal X) h3c n i 0 (Vaihe „ H0-(CH,).-0H os) ▼
D-(CHa).-0H
yt} (»o
H3C N
0 (Vniho Ί i! 19 9.:544
Ο-tCHO.-OH
u Λ/ (ΧΌ η 3 L ι\ ί Vnihe 3] ψ 0- (CH2)*-Hal m) (Vaihe 4] H~Z (V) ▼
O-iCHO.-Z
ώ M-V <“ (Vaihe 5) i '
• 0-(CHa)»-Z
X)
HaC N } '4 0 20 ?',c44 (Vaihe 1)
Yleiskaavan (VIII) esittama yhdiste, jossa Hal on halo-geeniatomi, kuten klooriatomi, kondensoidaan yleiskaavan (XIII) esittåmån yhdisteen kanssa tavallisen menetelman mu-kaan, jolloin saadaan yleiskaavan (XIV) esittama yhdiste.
Tama kondensaatio suoritetaan edullisesti emaksen lasnåolles-sa, joka on valittu alkalimetallihydrideista, kuten natrium-hydridi ja kaliumhydridi; alkalimetalleista, kuten metallinen natrium; alkalimetallihydroksideista, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi ja vastaavat.
Kondensaatio suoritetaan joko ilman liuotinta tai liuottimes-sa joka on valittu eettereistå, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani; ketoneista, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; bentseenihomologeista, kuten benseeni, tolueeni ja ksyleeni; asetonitriilista; dimetyyliformamidista; dimetyylisulfoksi-dista; heksametyylifosforitriamidista ja vastaavista, lampo-tilassa, joka on sopivasti valittu alueelta jaalla jåahdytyk-sesta kaytetyn liuottimen kiehumispisteeseen.
(Vaihe 2)
Saatu alkoksijohdannainen (XIV) pelkistetaan yhdisteeksi (XV). Tarkkaan ottaen alkoksijohdannainen (XIV) hydrataan 10% palladium/hiili-katalyytin lasnaollessa etikkahappoanhydri-di/etikkahappo-seoksessa, jolloin saadaan pelkistystuote (XV) .
(Vaihe 3)
Saatu yhdiste (XV) halogenoidaan esimerkiksi klooraavalla ai-neella, kuten tionyylikloridi, jolloin saadaan yleiskaavan (XVI) esittama 2-halogeenietyylijohdannainen. Tassa haloge-noinnissa kaytetaan liuottimena esimerkiksi kloroformia tai n 21 ~ Λ 4 dikloorimetaania.
(Vaihe 4)
Saadun yhdisteen (XVI) annetaan reagoida alkoholin, tiolin tai amiinin kanssa, jota esittåa yleiskaava (V), jolloin saadaan yleiskaavan (XVII) esittama yhdiste. Tamå reaktio suoritetaan edullisesti haponpoistajan lasnåollessa.
(Vaihe 5)
Saatu yhdiste (XVII) hapetetaan hapettimella, kuten vetype-roksidi, peretikkahappo tai m-klooriperbentsoehappo, jolloin saadaan vastaava N-oksidijohdannainen.
Vaihtoehtoisesti yleiskaavan (III) esittamå yhdiste kåytettå-våksi lahtoaineena valmistusmenetelmåssa voidaan valmistaa seuraavalla menetelmållå:
0- (CHs) n-Z
J-Å A Jj (ΧΠ) ho-ch3 n
V
O-'(CHa) „-Z
'ώ
Ha 1-CH s N
22 S'Γ' - 4 4 jossa Hal on halogeeniatomi ja R9 ja m ovat kuten edella on mååritelty.
Yleiskaavan (XII) esittama yhdiste halogenoidaan esimerkiksi klooraavalla aineella, kuten tionyylikloridi, lampotilassa 0°C:sta huoneenlcLmpotilaan, jolloin saadaan halogeenimetyy-lipyridiinijohdannainen, jota esittaa yleiskaava (III). Tassa halogenoinnissa kaytetaan esimerkiksi kloroformia tai dikloo-rimetaania liuottimena.
Seuraavassa kuvataan esimerkkejå tasta keksinnosta, vaikka on tarpeetonta sanoa, etta tama keksinto ei lainkaan rajoitu niihin.
Seuraavassa valmistusesimerkit viittaavat raaka-aineiden val-mismenetelmiin kMytettavSksi taman keksinnon mukaisten koh-deyhdisteiden valmistuksessa, ja esimerkit viittavat kohdeyh-disteiden valmistusmenetelmiin.
Valmistusesimerkki 1 4-(2-Bentsyylioksietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidi 0CH2CH20CH2 -ίΛ "* - ch3 n 4 0 1,82 g (79,13 mmol) Na lisattiin 50 ml:aan bentsyyliok-sietanolia seoksen saamiseksi. Tata seosta sekoitettiin 50°C:ssa 2 tuntia. Saatuun seokseen lisattiin 5,0 g (31,76 mmol) 4-kloori-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia huoneenlaro-mossa. Saatua seosta sekoitettiin 110°C:ssa 1,5 tuntia, jååhdytettiin huoneenlampoon ja suodatettiin liukenemattoman aineen poistamiseksi. Suodos adsorboitiin silikageeliin I! 23 O ;> c /. 4 dikloorimetaanilla. Silikageeli kasiteltiin 5-30 % etyyliase-taatilla heksaanissa bensyylioksietanolin eluoimiseksi.
Sitten saatu silikageeli kasiteltiin 5-30 % metanolilla etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 7,15 g 4-(2-bentsyyliok-sietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia oljyna.
1H-NMR (CDC13) δ ; 2. 20 (s. 3H), 2. 47 (s, 3H), 3.8 —4.0 (tn, 2H), 4. 1—4. 25 (m. 2H), 4. 6 (s, 2H), 6.65 (d, J=7.03Hz, IH). 7.33 (s. 5H).
8.12 (d. J=7. 03Hz, IH)
Valmistusesimerkki 2 4-(2-Bentsyylioksietoksi)-2-hydroksimetyyli-3-metyylipyridii-ni QCH2CH20CH2-/^ “·ώ
HOCHs N
Seosta, jossa oli 6,5 g 4-(2-bentsyylioksietoksi-2,3-dimetyy-lipyridiini-N-oksidia ja 56 ml etikkahappoanhydridiå, sekoi-tettiin 80-90oC:ssa yksi tunti ja tislattiin etikkahappoan-hydridin poistamiseksi. Saatu jåannds tehtiin heikosti emåk-siseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin metyy-lietyyliketonilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin metyylietyyliketonin poistamiseksi. Nain saatiin 7,0 g 2-asetoksimetyyli-4-{2-bentsyylioksietoksi)-3-metyyli-pyridiinia. Tama vålituote liuotettiin 90 ml:aan etanolia, ja lisattiin sen jalkeen 1,43 g natriumhydroksidia. Saatua seosta sekoitettiin 40°C:ssa yksi tunti, ja sen jalkeen lisattiin 24 9:) 5 4 4 vettå. Seos uutettiin metyylietyyliketonilla. Saatu uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin 5,4 g 4-(2-bentsyylioksietoksi)-2-hydroksimetyyli-3-metyylipyridiinia.
1H-NMR (CDC13) δ ; 2. 06 (s, 3H), 3.7 ~3.95 (ra.
2H), 4.0 — 4.3 (m, 2H), 4. 6 (s, 4H), 6.70 (d, J=6.7Hz, 1H), 7.33 (s.5H), 8.27 (d, J=6.7 Hz, 1H)
Valmistusesimerkki 3 4-(2-Bensyylioksietoksi)-2-kloorimetyyli-3-metyylipyridiini 0CH3CH20CH2-/"\ CHa;o
C1CH* N
5,3 g 4-(2-bentsyylioksietoksi)-2-hydroksimetyyli-3-metyyli-pyridiiniå liuotettiin 60 mlsaan kloroformia, jolloin saatiin liuos. Edellå olevaan liuokseen lisattiin jSilia jaahdyttaen pisaroittain liuos, jossa oli 5,8 g tionyylikloridia 40 ml-sssa kloroformia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlammossa 7 tuntia ja tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin jaSnnos. Jaannokseen lisattiin 200 ml 2N natriumkarbonaatin vesiliuos-ta. Saatu seos uutettiin kloroformilla ja uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin kloroformin poistamiseksi. Saatiin 6,3 g otsikon yhdistetta.
1.
25 n r- r · » ' n 'f 4 ‘H-NMR (CDC13) S ; 2. 27 (s. 3H). 3.5~4.25(ni.
4H), 4.56 (s, 2H), 4. 66(s, 2H). 6. 7 (d, J= 5.71Hz, IH), 7.30 (s, 5H), 8.27 (d, J=5. 71Hz, IH)
Esimerkki 1 2-Γ {4- (2-Bentswlioksietoksi>-3-metwlipvridin-2-wli>-metw-litiolbensimidatsoli QCH2CH,0CH3 -f\
H
Seosta, jossa oli 1,0 g 2-merkaptobentsimidatsolia, 2,0 g 4-(2-bentsyylioksietoksi)-2-kloorimetyyli-3-metyylipyri-diinia, 302 g natriumhydroksidia ja 40 ml etanolia, sekoi-tettiin lammittaen 60°C:ssa 1,5 tuntia ja tislattiin alipai-neessa etanolin poistamiseksi. Saadulle jaånnokselle suori-tettiin silikageelipylvåskromatografia. Pylvas kasiteltiin 30-60 % etyyliasetaatilla n-heksaanissa, jolloin saatiin 2,0 g otsikon yhdistettå valkoisina kiteinå.
'H-NMR(CDC13) δ ; 2. 28(s, 3H). 3.8 ~3. 9(m, 2H). 4.15 ~4. 25 (m, 2H), 4. 37 (s. 2H), 4.62 (s.2H), 6. 74(d, J=5. 71Hz, IH), 7.11 ~7. 65 (m, 9H), 8. 32(d, J=5. 71Hz. IH) 26 f ; £ 4 4
Esimerkki 2 2-f -f 4— f 2-Bentswlioksietoksi^-3-metwlipvridin-2-wliimetw- lisul f inwlilbensimidatsoli
0CH2CH20CH2-fA
c"tS
H 0 0,98 g edellå valroistettua tioeetteriå liuotettiin 40 mlraan dikloorimetaania liuoksen saamiseksi. Liuokseen lisåttiin 521 mg m-klooriperbentsoehappoa pienisså erissa låmpotilassa -30 - 40oCseen, ja sen jålkeen lisåttiin 461 mg trietyyliamiinia. Saatu seos låmmitettiin 0°C:een ja lisåttiin 20 ml IN nat-riumkarbonaatin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin kyl-låstetyllå tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin mag-nesiumsulfaatilla ja tislattiin dikloorimetaanin poistami-seksi. Saatu jåånnos kiteytettiin dikloorimetaanin ja eette-rin seoksesta, jolloin saatiin 0,78 g otsikon yhdistetta kiteinå.
M+l (mååritettynå FAB-massaspektrometrian mukaan: sama påtee jåljesså): 422 1H-NMR(CDC13) δ ; 2. 2(s, 3H). 3. 65—3. 98(m.
2H), 4.04 ~4. 28(ra, 2H), 4. 59(s. 2H).
4. 78(s, 2H), 6. 98(d, J=4. 6Hz. IH). 7. 05~ 7. 8 (m, 9H), 8. 22 (d, J=4.6Hz, IH). 13.6(bs, IH) ål O C Λ Λ 27 > ·>·ϊΗ
Esimerkit 3-4 valmistettiin samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissa 1 tai 2.
(Esimerkki 3) 2-( -f 4- (2-Benswlioksietoksi) -3-metwlipvridin-2-wli>metw-lisulf inwli 1 -5-metoksi-lH-bentsimidatsoli
OCHaCHaOCHa -/Λ CHa I
C H 3 0 Y^Tl H 0 1H-NMR (CDC13) δ ; 2. 13 (s,*3H), 3.78 (s, 3H).
3.62 —3.90 (ra, 2H), 4. 1~4.3 (m. 2H), 4.5 (S.2H). 4.7(s, 2H). 6.75 ~7. 12(<n, 3H), 7.23(s. 5H). 7. 48(d, J=9Hz, 1H), 8. 14(d.
J=7.9Hz, 1H).
(Esimerkki 4) 2-Γ •f4-(2-Bentswlioksietoksil-3-metwlipvridin-2-wli>metw-lisulfinwlil-S-trifluorimetwli-lH-bentsimidatsoli OCHaCHaOCHa
CHa I W
CFWi· Λ H 0 1 H-NMR (CDC 13) 5 ; 2. 18 (s, 3H), 3.7 -3.92 (ra, 2H), 4. 1— 4. 34(a, 2H), 4.58 (s, 2H), 28 9' -44 4. 78 (s, 2H). 6. 94(d. J=5. 71Hz, IH), 7.32 (s, 5H), 7. 59 (d, J=8.79Hz, IH), 7. 83 (d.
J=8.79Hz. IH), 7. 99(s. IH). 8.17(d.J= 5.71Hz, IH)
Valmistusesimerkki 4 4-(2-Hydroksietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidi
OCH2CH2OH
‘"ώ CH3 iN i '0 4,60 g (0,2 mol) metallista natriumia liuotettiin 80 ml:aan etyleeniglykolia jååhdyttåen jailla liuoksen saamiseksi. Tåtå liuosta sekoitettiin typpiatmosfåårisså 100°C:ssa yksi tunti ja sen jalkeen lisattiin 15,76 g (0,1 mol) 4-kloori-2,3-dime-tyylipyridiini-N-oksidia huoneenlammossa. Saatua seosta sekoitettiin 120°C:ssa 2 tuntia. Reaktion tapahduttua reak-tioseos tislattiin kuiviin etyleeniglykolin poistamiseksi. Saatu jaånnos puhdistettiin silikageelipylvaskromatografialla (liuotin: kloroformi/metanoli = 19:1), jolloin saatiin 13,28 g 4-(2-hydroksietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia valkoisina kiteina.
1H-NMR(CD3OD) d ; 2.29 (s, 3H), 2. 55 (s. 3H), 3. 93 (t. 2H). 4.20 (t.2H), 7.04 (d. H), 8.18 (d, H) li 29 9:: s ή
Valmistusesimerkki 5 4-(2-Kloorietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidi OCHaCHaCl "·*
CH s H
ψ • 0 1,0 ml tionyylikloridia lisattiin vaiheittain liuokseen, jos-sa oli 0,92 g (5 mmol) 4-(2-hydroksietoksi)-2,3-dimetyylipy-ridiini-N-oksidia 10 ml:ssa kloroformia, jåillå jåahdyttåen. Saatua seosta kuumennettiin palautusjååhdyjåahdytyksesså 2 tuntia, jååhdytettiin antamalla seista, neutraloitiin kyl-lSstetyllå natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, ja uutet-tiin 100 ml s 11a metyylietyyliketonia kahdesti. Uute kuivat-tiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsent-roitiin ja puhdistettiin silikageelipylvaskromatografialla (liuotin: kloroformi/metanoli = 19:1), jolloin saatiin 0,56 g 4-(2-kloorietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia varitto-mina kiteinå.
1H-NHR(CDC 13) δ ; 2. 24(s. 3H). 2. 54(s, 3H), 3. 86(t, 2H). 4.28 (t,2H). 6. 62 (d, H). 8. 17 (d, H)
Valmistusesimerkki 6 2-Kloorimetyy1i-4-(2-hydroks ietoks i)-3-metyy1ipyridiini
O-(CHa) a-OH
"ti
CICHa N
30 9 r: 544 15 ml etikkahappoanhydridia lisattiin 25 g:aan 4-(2-hydroksi-etoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia, jolloin saatiin liaos. Tata liuosta sekoitettiin 90°C:ssa 2 tuntia ja sen jalkeen lisattiin etanolia. Saatu seos tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 4-(2-asetoksietoksi)-2-asetoksimetyyli- 3- metyylipyridiiniå.
20 natriumhydroksidia, 20 ml vetta ja 50 ml etanolia lisattiin tahan valituotteeseen, jolloin saatiin seos. Tata seosta sekoitettiin huoneenlammosså 10 minuuttia ja tislattiin etanolin poistamiseksi ja sen jalkeen lisattiin 50 ml kyllås-tettya tavallisen suolan vesiliuosta. Saatu seos uutettiin 2-butanonilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suoda-tettiin. Suodos tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 20 g 4- (2-hydroksietoksi)-2-hydroksimetyyli-3-metyylipyridiinia.
1H-NMR (CDC 13) d ; 2.02(s, 3H). 3.9 ~4. 2(m. 4H), 4. 50(s,2H).
6.63(d, J=6Hz, 1H), 8. 15(d, J=6Hz. 1H) 11,9 g edella valmistettua 4-(2-hydroksietoksi)-2-hydroksi-metyyli-3-metyylipyridiinia liuotettiin 200 ml:aan dikloori-metania liuoksen saamiseksi. 24 ml tionyylikloridia lisattiin pisaroittain tahan liuokseen 0°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlammossa 2 tuntia ja tislattiin alipaineessa dikloorimetaanin ja ylimaaraisen tionyylikloridin poistamiseksi. Jaanndkseen lisattiin kyllastettya natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta, jolloin saatiin seos. Tama seos uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroi-tiin, jolloin saatiin 10,9 g 2-kloorimetyyli-4-(2-hydroksietoksi )-3-metyylipyridiinia.
1 H-NMR (CDC13) δ ; 2.3 (s, 3H), 3.9 ~4.2 (m, 4H), 4.69 (s. 2H).
6.73(d. J=6Hz, 1H), 8.3(d. J=6Hz, 1H) il 31 9 "5 44
Esimerkki 5 2-^4-(2-Hydroksietoksi)-3-metyylipyridin-2-yyl ij metyylitio-5-metoksi-lH-bentsimidatsoli
OCH2CH2OH
OC^s-ch, h
H
60 ml etanolia lisattiin seokseen, jossa oli 0,7 g 2-kloori-metyyli-4-(2-hydroksietoksi)-3-metyylipyridiinia, 0,63 g 2-merkapto-5-metoksi-lH-bentsimidatsolia ja 0,16 g natrium-hydroksidia, jolloin saatiin seos. Tata seosta sekoitettiin 60°C:ssa yksi tunti, konsentroitiin ja puhdistettiin silikageelipylvaskromatografialla, jolloin saatiin 1,08 g otsikon yhdistetta.
1H-NMR(DMSO-de) <5 ; 2.2(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.6~4.1 (æ, 4H), 4. 6(s, 2H), 6. 6~7. 35(tn, 4H), 8.14<d. J=6Hz, ' 1H)
Esimerkki 6 2-^4-(2-Hydroksietoksi)-3-metyylipyrid in-2-yyli7 metyylitio-lH-bentsimidatsoli
OCHjCHjOH
“•A
H
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkis-. sa 25 kuvattiin.
1H-NMR(DMSO-d6) δ ; 2. 24 (s. 3H), 3. 6 ~4. 18 (m, 4H).· 4. 7 (s. 2H), 32 ?:;544 6. 93 (d, J=6Hz, IH), 7. O ~7. 6(m. 4H), 8. 25 (d. J = 6Hz, IH)
Esimerkki 7 2- ^4-(2-Hydroksietoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli7 metyylitio-5-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsoli
OCHjCHjOH
cp, CH’yS, XO“s-c“* «
H
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkis-sa 25 kuvattiin.
'H-fiMR(DMSO-de) 4 ; 2.25 (s, 3H). 3.6 ~4. 2 (m. 4H). 4.75 (s. 2Ή).
6.96(4, J=6Hi. IH). 7.3 ~7.9(cn. 3H), 8.25 (d, J=6Hz. IH)
Esimerkki 8 2- 4-(2-Hydroksietoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli metyylisulfinyyli-5-metoksi-lH-bentsimidatsoli
0CH2CH20H
CHsyS
H 0 0,9 g 2-/4-(2-hydroksietoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli/ metyylitio-5-metoksi-lH-bentsimidatsolia liuotettiin seok-seen, jossa oli 5 ml metanolia ja 80 ml dikloorimetaania, jolloin saatiin liuos. 0,51 g m-klooriperbentsoehappoa lisat-tiin tahan liuokseen -60°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin lampotilassa -50 - -40°C 4,5 tuntia ja sen jalkeen lisattiin 0,38 g trietyyliamiinia. Kyllåstetty natriumvetykarbonaatin vesiliuos lisattiin saatuun seokseen ja saatu seos uutettiin kloroforinilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suoda- 33 9 5 4 4 tettiin. Suodos tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin epå-puhdas tuote. Tama epapuhdas tuote kiteytettiin dikloori-metaanin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,58 g otsikon yhdistetta.
1H-NMR (DMSO-d s) δ ; 2. 17 (s. 3H). 3. 8 (s, 3H), 3. 6 ~4. 18 (ro. 4H), 4. 73 (ABq, J=14Hz. Δ y=8Hz, 2H), 6.8 ~7. 6 (m.
4H), 8.21 (d, J=6Hz, IH)
Esimerkki 9 2-/4 - (2-Hydroksietoksi) -3-metyylipyridin-2-yyliy> metyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsoli
0CH2CH20H
“'ySi K o
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkis-sa 28 kuvattiin.
M*1 : 332 1H-NMR (DMSO-d β) δ ; 2.17 (s. 3H). 3.6 ~4.20n.4H), 4.74 (s, 2H).
6. 95 (d, J=6Hz, IH). 7.18 — 7.77 (rn, 4H), 8.22 (d. J=6Hz, 2H)
Esimerkki 10 2-Jjl- (2-Hydroksietoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli^ metyylisulfinyyli-5-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsoli
OCHsCH 20H
"•-Λ
Xx!>-rc·· * H 0 34 o;; 5 44
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkis-sa 28 kuvattiin.
Valmistusesimerkki 7 4-(3-Metoksipropoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidi OCHaCHaCHsOCHa CH, N i 0 2,0 g (22 mmol) 3-metoksipropanolia liuotettiin 50 ml:aan dimetyylisulfoksidia liuoksen saamiseksi. 2,7 g (66 mmol) natriumhydridia lisattiin tahan liuokseen huoneenlammossa. Saatua seosta sekoitettiin 60°C:ssa yksi tunti ja jaahdytet-tiin huoneenlampotilaan antamalla seista ja sen jalkeen lisattiin 3,0 g (19 mmol) 4-kloori-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia. Saatua seosta sekoitettiin 40°C:ssa yksi tunti. Reaktion tapahduttua reaktioseos tislattiin dimetyylisulfok-sidin poistamiseksi. Saatu jåånnds puhdistettiin silikageeli-pylvaskromatografialla, jolloin saatiin 760 mg 4-(3-metoksipropoksi) -2, 3-dimetyylipyridiini-N-oksidia .
‘H-NHRiCDCla) S ; 2. Km, 2H). 2.2(s.3H). 2.54(s. 3H), 3. 35 (s.
3H), 3. 55(t, J=6Hz, 2H), 4. 1 (t. J=6Hz. 2H), 6. 65 (d, J=7. 4Hz, 1H), 8.16 (d. J=7. 4Hz, 1H)
Valmistusesimerkki δ 2-Kloorimetyyli-4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridiini 0CH2CH2CH20CH3 : -*> C1CH2 n il 35 9::544 20 ml etikkahappoanhydridiu lisattiin 760 mg:aan (3,6 mmol) 4-(3-metoksipropoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia reaktion suorittamiseksi 90°C:ssa yksi tunti. Reaktioseos tislattiin etikkahappoanhydridin poistamiseksi ja sen jalkeen lisattiin natriumvetykarbonaatin kyllastettya vesiliuosta. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Uute konsentroitiin, jol-loin saatiin 700 mg 2-asetoksimetyyli-4-(3-metoksipropoksi) -3-metyylipyridiinia ruskeana oljyna.
500 mg natriumhydroksidia ja 15 ml etanolia lisattiin 2-asetoksimetyyli-4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridiiniin, joka edella valmistettiin. Saatua seosta sekoitettiin 50°C:ssa yksi tunti. Reaktion tapahduttua reaktioseos tislattiin etanolin poistamiseksi, jonka jalkeen lisattiin vetta. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Saatu kloroformikerros konsentroitiin, jolloin saatiin 450 mg 2-hydroksimetyyli-4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridiinia ruskeana oljyna.
1H-NMR (CDC1,) δ ; 2.04 (s, 3H), 2.1 (no. 2H), 3.35(s,3H), 3. 56 (t.
J=5.7Hz, 2H), 4.12 (t, J=5. 7Hz, 2H), 4. 64 (s.
2H), 6.7 (d. J=7Hz, 1H), 8. 24 (d. J=7Hz, 1H) 450 mg edella valmistettua 2-hydroksimetyyli-4-(3-metoksi-propoksi)-3-metyylipyridiinia liuotettiin 20 ml:aan dikloori-metaania liuoksen saamiseksi. 760 mg tionyylikloridia lisattiin pisaroittain tahan liuokseen 0°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlammossa 2 tuntia. Reaktion tapahduttua reaktioseos tislattiin dikloorimetaanin ja tionyylikloridin poistamiseksi. Natriumvetykarbonaatin kyllastetty vesiliuos lisattiin saatuun jaannokseen. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Saatu kloroformikerros konsentroitiin, jolloin saatiin 470 mg 2-kloorimetyyli-4-(3-metoksipropoksi)-3-metyyli-pyridiinia ruskeina kiteina.
36 9 C; F, 4 4 1H-NMR (CDC13) δ ; 2. 1 (m, 2H), 2. 27 (s, 3H), 3. 36 (s, 3H), 3.56(t, J=5. 7Hz, 2H), 4. 12 (t, J=5. 7Hz, 2H), 4. 69 <s, 2H), 6.71 (d, J=7Hz, IH), 8.26 (d, J=7Hz, IH)
Esimerkki 11 2-^4-(3-Metoksipropoksi) -3-metyylipyridin-2-yyl -metyylitioyf -lH-bentsimidatsoli 0CH2CH2CH20CH3 c‘"n
H
20 ml etanolia lisattiin seokseen, jossa oli 280 mg (1,8 mmol) 2-merkapto-lH-bentsimidatsolia, 470 mg (2 mmol) 2-kloorimetyyli-4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridiiniå ja 100 mg (2,4 mmol) natriumhydroksidia. Saatua seosta sekoitet-tiin 50°C:ssa 3 tuntia. Reaktion tapahduttua reaktioseos tis-lattiin etanolin poistamiseksi. Saatu jåannos poistettiin silikageelipylvaskromatografialla, jolloin saatiin 590 mg 2-J£ 4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyliJmetyyliti^1H-bentsimidatsolia vaalean keltaisina kiteina.
1H-NMR (CDC13) δ ; 2.09(t.J=6.1HZ.2H). 2.26(s.3H). 3.35(s, 3H).
3.56(t,J*6.1Hz, 2H). 4.13(t, J=6.1Hz, 2H), 4. 37 (s. 2H), 6. 76 (d, J=6.1Hz. IH), 7.1 -7.25 (®. 2H), 7. 5(br, s, 2H), 8. 33 (d. J-6.1Hz. IH)
Esimerkki 12 2- ^4-(3-Metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2--yyjj^J metyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsoli ii 37 9 - 544 DCHsCHsCHsDCHs
CKsrS
OChc"· "
H O
5 g 2- 4-(3-metoksipropoksi)-3-metyy1ipyridin-2-yyli metyylitio -lH-bentsimidatsolia liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml dikloorimetaania ja 25 ml dietyylieetteria liuok-sen saamiseksi. 2,83 g 85 % m-klooriperbentsoehappoa lisat-tiin tahan liuokseen pienissa erissa -45°C:ssa. Reaktion tapahduttua reaktioseokseen lisattiin 2 g trietyyliamiinia ja saatu seos lammitettiin -10°C:een ja sen jalkeen lisattiin 50 ml IN natriumhydroksidia. Saatua seosta sekoitettiin huoneen-lammossa 30 minuuttia. Saatu vesikerros pestiin 20 ml :11a dikloor imetaania kahdesti ja pH saadettiin arvoon 11 2M ammoniumasetaatin vesiliuoksella. Vesikerros uutettiin kol-mesti 50 ml :11a dikloor imetaania. Saatu dikloor irnetaanikerros pestiin 50 ml :11a kyllastettya natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta kahdesti, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislat-tiin dikloorimetaanin poistamiseksi. Saatu oljyinen tuote kiteytettiin dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 4,17 g otsikon yhdistettå valkoisina kiteinå. Sp.: 99-100°C (haj.).
’H-NMR(CDC13) S ; 1.83 — 2. 09 (m, 2H). 2.13 (s, 3H). 3. 34 (s. 3H).
3.52 (t. J=6.2Hz, 2H), 4. 05 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.79(s, 2H). 6.70(d, J=5.7Hz, IH), 7.07- 7. 30 (m, 2H). 7. 30~7. 60 (br, s, 2H), 8. 27 (d, J=5. 7Hz, IH)
Esimerkki 13 2- / jf4- ( 3-Metoksipropoksi) -3-metyyl ipyr id in-2-yyl ij metyylisulfinyyliy-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 38 9 Π 5 4 4 OCHaCHiCHaOCHa ‘"'Λ 00-^·^
Na Ο 500 mg (1,46 mmol) 2-^^4-(3-metoksipropoksi)-3-metyli-pyridin-2-yyliJ metyylitioJ-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania liuoksen saamiseksi. 320 mg 85 % m-klooriperbentsoehappoa lisattiin tahan liuokseen pienisså erissa -45°C:ssa. Reaktion tapahduttua reaktioseokseen lisattiin 370 mg trietyyliamiinia. Saatu seos lammitettiin -10°C:een ja sen jalkeen lisattiin 30 ml kyllastettya natriumkarbonaatin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlammossa 30 minuuttia ja uutettiin dikloorimetaanil-la. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin dikloorimetaanin poistamiseksi. Nain saatiin epapuhdas tuote. Tama epapuhdas tuote liuotettiin 14,6 ml:aan 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta, jolloin saatiin liuos. Tama liuos tislattiin yhdessa 30 ml:n kanssa etanolia kolmesti veden poistamiseksi atseotrooppisena seoksena etanolin kanssa ja kuivattiin vakuumissa. Saatuun jåannokseen lisattiin eet-teria valkoisten kiteiden saostamiseksi. Nama kiteet pestiin eetterilla kolmesti dekantoimalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 530 mg 2-£[4-(3-metoksipropoksi)-3-metyyli-pyridin-2-yyliJ metyylisulf inyyli_J-lH-bentsimidatsolin natriumsuolaa. Sp.: 140-141°C (haj.).
M+1 : 382 1H-NMR(DMS0-ds) δ ; 1. 99(t, J=6.1Hz, 2H), 2.17(s. 3H). 3. 25(s. 3H), 3. 49 (t, J=6. 1Hz, 2H), 4. 09 (t, J=6. 1Hz, 2H).
4. 56 (ABq, J=14. 1Hz, Δ ^=21. 3Hz, 2 H), 6. 8~ : : 6. 9 (m, 3H), 7. 4~7. 5 (tn, 2H), 8.27 (d, J=5. 7Hz, ’ ν' 1H)
Esimerkki 14 2-^4- ( 3-Hydroksipropoksi) -3-metyylipyridin-2-yyliJmetyylitioy^ -lH-bentsimidatsoli l; 39 9; 5 44
OCH2CH2CH2OH
'"-λ
oo-· .J
Η 80 ml etanolia lisattiin seokseen, jossa oli 1,39 g (9,27 mmol) 2-merkaptobentsimidatsolia, 2,0 g (9,27 mmol) 2-kloori-metyyli-4-(3-hydroksipropoksi)-3-metyylipyridiinia ja 0,44 g (11,1 mmol) natriumhydroksidia. Saatus seosta sekoitettiin 50°C:ssa yksi tunti. Reaktion tapahduttua reaktioseos konsen-troitiin. Saatu jåånnos puhdistettiin silikageelipylvaskroma-tografialla, jolloin saatiin 1,7 g otsikon yhdistetta (56 %).
M+ 1 : 368 1H-NMR (DMS0-d6) δ ; 1.8 2.1 (m. 2H), 2. 24(s,3H), 3. 6(t, J=6Hz, 2H), 4. 2(t, J=6Hz, 2H), 4.7(s,2H). 7.0-7.38 (m, 3H), 7. 38 7. 6 (ro, 2H), 8.35(d, J=6Hz, 1H)
Esimerkki 15 2-^4-(3-Hydroksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yylif metyylisulfinyylij-lH-bentsimidatsolin natriumsuola
0CH2CH2CH20H
-Λ ΟΟί-*' n
Na 0 1,0 g (3,04 mmol) 2-^^4-(3-hydroksipropoksi)-3-metyyli-pyridin-2-yyliJmetyylitioJ-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 100 ml:aan dikloorimetaania, jolloin saatiin liuos. Tahan liuokseen lisattiin -45°C:ssa 580 mg 90 % m-klooriperbentsoe-happoa. Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia. Reaktion tapahduttua reaktioseokseen lisattiin 470 mg trietyyliamiinia. Saatu seos kuumennettiin -20o£;een ja sen jalkeen lisattiin 40 9 0 5 44 30 ml natriumvetykarbonaatin kyllastettya vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlammossa 30 minuuttia ja uutettiin kloroformilla. Saatu kloroformikerros konsentroitiin, jolloin saatiin epapuhdas tuote. Tama epapuhdas tuote kiteytettiin dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 830 mg 2[{4-(3-hydroksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli}metyyli-sulfinyyli]-lH-bensimidatsolia. Tama tuote liuotettiin 24 ml:aan 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta. Saatua liuosta tislattiin yhdesså etanolin kanssa veden poistamiseksi atseo-trooppisena seoksena etanolin kanssa ja kuivattiin vakuumi-pumpun avulla saadussa vakuumissa. Saatuun jaanndkseen li-såttiin eetteria varittomien kiteiden saostamiseksi. Nåmå kiteet erotettiin suodattamalla. Nain saatiin 860 mg otsikon yhdistetta (77 %).
1H-NMR (DMSO-d 6) δ ; 1.7 ~2.KtD.2H). 2. 16(s, 3H), 3.58(t. J=6Hz.
2H). 4. 12 (t, J = 6H2, 2H), 4. 55 (ABq, J=13Hz, Δ v =20Hz, 2H), 6. 7 ~7. 0 (cn. 3H), 7.3-7.6 (m, 2H), 8. 27 (d. J=6Hz, 1H)
Esimerkki 16 2-( -f4-( 3-Etoksi^propoksi-3-metwlipvridin-2-wliVmetwlitiol-lH-bensimidatsoli OCHaCHaCHaOCHaCHa : αΡΦ
H
Seosta, jossa oli 4,2 g {4-(3-etoksipropoksi)-3-metyylipyri-din-2-yyli>-metyylimetaanisulfonaattia, 1,87 g I, 4i ^:544 2-merkaptobentsimidatsolia ja 30 ml etanolia, sekoitettiin huoneenlåmmosså yhden tunnin ajan ja tislattiin etanolin poistamiseksi. Saatu jaannos puhdistettiin silikageelipylvås-kromatografialla, jolloin saatiin 0,88 g otsikon yhdistettM ja 5,1 g otsikon yhdisteen metaanisulfonaattia.
1H-SMR(CDC1,) $ ;1. 19(t,J=7. 0Hz,3H), 1.9 ~2. lira, 2H). 2.24(s, 3H). 3. 48(q. J=7. 0
Hz.2H), 3. 58(t, J=6. 2Kz, 2H), 4.11(1, J= 6. 2Hz. 2H), 4. 38(s, 2H), 6.73(d, J=5.7Hz, 1H), 6.97 ~7. 20(m, 2H). 7.32 -7. 55 (m, 2H), 8. 31 (d. J=5. 7Hz. 1H)
Esimerkki 17 2-f ·Γ4-{ 3-Etoksipropoksil-3-metwlipvridin-2-wli>metwlisul-finwli 1 -lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH2CH20CH2CH3
Ka 0 0,6 g 2-[{4-(3-etoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli}metyy-litio]-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 30 ml:aan dikloorime-taania liuoksen saamiseksi. Tahan liuokseen lisattiin -45°C:ssa 0,37 g 85 % m-klooriperbentsoehappoa. Kahden tunnin kuluttua saatuun seokseen lisattiin 0,43 g trietyyliamiinia ja sen jalkeen lisSttiin 30 ml natriumvetykarbonaatin kyl-låstettyå vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin voimakkaas-ti huoneenlammossa tunnin ajan ja uutettiin dikloorimetaa-nilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin jaånnoksen saamiseksi. Tama jaannos liuotettiin 16 ml:aan 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja 42 9 : S 4 4 saatu liuos tislattiin veden poistamiseksi. Jaannos kuivat-tiin alipaineessa ja kiteytettiin eetteristå, jolloin saatiin 0,54 g otsikon yhdistettå.
1H-NMR (DHSO-ds) S ; 1. 11 (t, J=7. 0Hz. 3H), 1.7 ~2.1(m, 2H). 2. 15(s, 3H), 3.2-3.6 (m, 4H), 3.65 (s, 3H). 4. 09 (t, J=6. 2Hz, 2H), 4.49 (ABq, J=ll. 8Hz, Δ v=i7. 0Hz, 2H). 6.65 ~ • 7.0(æ.3H). 7. 2-7. 6(m, 2H). 8. 2(d. J=5. 6
Hz, IH)
Esimerkki 18 5-Karboksi-2-r •f4-(2-bentswlioksi)etoksi-3-metwlipvridin-2-wli>metwlitiol-lH-bentsimidatsoli GCH2CH20CH2 ' W H00C · Y^T]
Yv-Nv AJ1 ·
^^s-cn2 N
H
Seosta, jossa oli 1,26 g 5-karboksi-2-merkaptobentsimidatso-lia, 1,8 g 4-(2-bensyylioksietoksi)-2-kloorimetyyli-3-metyy-lipyridiiniå, 0,57 g natriumhydroksidia ja 150 ml metanolia, sekoitettiin 50°C:ssa 1,5 tuntia ja tislattiin alipaineessa metanolin poistamiseksi. Saatu jaannos puhdistettiin silika-geelipylvåskromatografialla ja uudelleenkiteytettiin metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 1,52 g otsikon yhdistettå.
li 43 9544 1H-NMR (DMSO-de) <5 ; 2. 25 (s, 3H), 3.65-3.9 (m. 2H). 4.1 —4.3 (ra, 2H), 4. 58 (s. 2H).
4.74 (s. 2H). 6.95 (d, J=5.7Hz, IH), 7.32 (s, 5H), 7. 50(d, J=8. 3Hz. IH). 7.79 (dd, J= 1. 3Hz, 8. 3Hz. IH), 8. 04 (s, IH). 8.24(d,J = 5.7Hz. IH)
Esimerkki 19 5-Etoksikarbonyyli-2-//4-(2-bentsyylioksi)etoksi-3-raetyylipy ridin-2-yyliJ raetyylitio^ -lH-bentsiraidatsoli 0CH2CH20CH2 CH..1 w CH3CHs02C Ύ\\
H
Seosta.jossa oli 1,0 g 5-karboksi-2-/{4-(2-bentsyylioksi)-etoksi-3-metyylipyridin-2-yyliJmetyylitiq7lH-bentsimidatso-lia, 200 ral etanolia ja 1 ml konsentroitua rikkihappoa, kuumennettiin palautusjaahdytyksessa 4 tuntia samalla kun systeemistå poistettiin vetta molekyyliseulalla. Saatu seos neutraloitiin kyllastetylla natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja tislattiin etanolin poistamiseksi ja sen jalkeen lisåttiin kyllastetty natriumvetykarbonaatin vesiliuos. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin, jolloin saatiin epa-puhdas tuote. Tama epåpuhdas tuote puhdistettiin silikageeli-pylvåskromatografialla, jolloin saatiin 0,76 g otsikon yhdis-.. tetta.
'H-NMR (DMSO-d,) δ ; 1. 35 (t, J*7. 0Hz, 3H).
2.25 (s, 3H), 3.7 -3.9(π>. 2H). 4.15 -4.3 (ra, 2H), 4. 24 (q. J=7. 0Hz, 2H), 4. 57 (s, 2H), 4.75 (s. 2H). 6.96 (d, J=5. 7 H z), 7.32(s. 5H), 7.52(d, J=8.5Hz, IH), 7. 79 (dd, JM. 3Hz, 8.5 Hz, IH), 8. 05 (d, J=l. 3Hz. IH). 8.24 (d. J=5. 7 Hz, IH) 44 i';; 5 44
Esimerkki 20 5-Etoksikarbonyyli-2-f^4-(2-bentsyylioksi)etoksi-3-metyyli-pyridin-2-yyli/metyylisulfinyyliJ-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH20CH2 ch,ck3d,c ch’nA,
XxysrcKi n
Na 0 0,7 g 5-etoksikarbonyyli-2-i5/4-(2-bentsyylioksi)etoksi-3-metyyl ipyridin-2-yyl metyyl i tio7lH-bentsirnidatsol i a liuotet-tiin 50 ml:aan dikloorimetaania liuoksen saamiseksi. Tahan liuokseen lisattiin 0,3 g 85 % m-klooriperbentsoehappoa -45°C:ssa. 2 tunnin kuluttua saatu seos kuumennettiin -30°C:een ja sen jalkeen lisattiin 0,43 g trietyyliamiinia.
30 minuutin kuluttua saatu seos kuumennettiin -10°C:een ja sen jalkeen lisattiin 50 ml natriumvetykarbonaatin kyllastet-tya vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlammossa 30 minuuttia ja uutettiin dikloorimetaanil-la. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin ja saatu jaannos liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania ja sen jalkeen lisattiin 0,056 g 60 % natriumhydridia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlammossa 30 minuuttia ja tislattiin dikloorimetaanin poistamiseksi. Saatu jaannos kiteytettiin eetterista, jolloin saatiin 0,59 g otsikon yhdistetta.
’H-NMR (DMSO-de) δ ; 1. 34 (t. J=7. 0Hz, 3H), 2. 18 (s, 3H), 3.7 ~3.9(m, 2H), 4. 1-4.3 (m, 2H), 4. 24(q, J=7. OHz, 2H), 4.57(s,3H).
4. 65(s, 2H), 6.94(d, J=5.7Hz, IH). 7. 30(s.
5H). 7.50 —7.86 (ni, 3H). 8.26 (d, J=5.7Hz, IH) ' Esimerkki 21 2-/14-(4-Metoksibutoksi)pyridin-2-yyliJmetyylitio-lH-beritsimidatsoli il 45 S':: 544 OCH2CH2CH2CHaOCH3
ørjvs-cH.O
Η
Seosta, jossa oli 2,55 g (0,017 mol) 2-merkaptobentsimidat-solia, 5,09 g (0,022 mol) 2-kloorimetyyli-4-(4-metoksibutoksi ) pyr idiinia , 0,84 g (0,020 mol) 95 % natriumhydrok-sidia ja 60 ml etanolia, sekoitettiin 40°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktion tapahduttua reaktioseos tislattiin liuottimen pois-tamiseksi. Saatu jåånnos pubdistettiin silikageelipylvad-kromatografialla (etyyliasetaatti/n-heksaani), jolloin saatiin 4,13 g otsikon yhdistetta.
1H-NMR (DMSO-d6) i ; 1. 43~1. 84 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.31 (t, J=6. 2Hz, 2H), 3.99 (t. J= 6.2Hz, 2H), 4.59 (s. 2H), 6.75 ~6.89(m, IH), 7.04 ~7.21(m,2H), 7. 25 —7. 56 (m.
2H), 8. 31 (d, J=6.2Hz, IH)
Esimerkki 22 2-/4-(4-Metoksibutoksi)pyridin-2-yyli7 metyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH2CH2CH20CH3
Na 0 2,06 g (0,006 mol) 2-^4-(4-metoksibutoksi)pyridin-2-yyli/ metyylitio-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 80 ml:aan dikloorimetaania liuoksen saamiseksi. 1,30 g (0,006 mol) 80 % m-klooriperbentsoehappoa ja 5 ml metanolia lisattiin liuok---- seen -40°C:ssa typpiatmosfaarissa. Saatua seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Reaktion tapahduttua reaktioseokseen lisattiin 46 S:: 5 4 4 1,0 g trietyyliamiinia. Saatu seos Lammitettiin -10°C:een ja sen jalkeen lisattiin 50 ml 2N natriumkarbonaatin vesiliuos-ta. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlammossa 30 minuuttia ja uutettiin 150 ml :11a dikloorimetaania kahdesti. Uute kui-vattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos tislat-tiin liuottimen poistamiseksi ja saatu jaannos kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin oljy. Tama oljy liuotettiin 54 ml:aan 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta, ja sen jalkeen lisattiin etanolia. Saatu seos tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatu jaannos pestiin kolinesti eetterilla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 2,02 g otsikon yhdistetta valkoisena jauheena.
‘H-NMR(DMSO-de) δ ; 1. 40~1. 74 (m, 4H), 3.17 ~3. 40 (m, 2H), 3. 23 (s, 3H), 3. 66 ~3. 88 (ni, 2H), 4. 48 (ABq, J=12. 5Hz, Δ u =12.7Hz, 2H), 6.60 — 7. 00 (m. 3H), 7. 35~7.58 (tn, 2H).
8.32 (d, J=6.2Hz, IH)
Esimerkki 23 2-/4-(3-Metoksipropoksi)pyridin-2-yyli7metyylitio-lH- bentsimidatsoli och2ch2ch2och3
aN
nVs-ch2 n
H
Seosta, jossa oli 1,50 g (0,01 mol) 2-merkapto-lH-bentsimi-datsolia, 3,20 g (0,015 mol) 2-kloorimetyyli-4-(3-metoksi-propoksi)pyridiinia, 0,51 g (0,012 mol) 95 % natriumhydrok-sidia ja 60 ml etanolia, sekoitettiin 40°C:ssa 0,5 tuntia ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin alipaineessa ja puhdis-tettiin si 1ikagee1LpyIvaskromatografialla (etyyliasetaat-ti/n-heksaani), jolloin saatiin 3,27 g otsikon yhdistetta vårittomina kiteina.
47 9(:544 1H-NMR (DMSO-de) <5 ; 1. 62 -2. 06 (m. 2H), 3.16 (s,3H), 3.34(t. J=6.2Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz. 2H), 4.51 (s. 2H). 6.62 ~6. 84 (m, 1H).
6.88—7.16(æ. 2H). 7. 20 —7. 48 (hi. 2H).
8.20 (d. J=6. 2Hz. 1H)
Esimerkki 24 2-/4-(3-Metoksipropoksi)pyridin-2-yyli7 -metyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH2CH20CH3
Na 0 1,65 g (0,0005 mol) 2-/4-(3-metoksipropoksi)pyridin-2-yyli7 metyylitio-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 50 ml:aan dikloorirnetaania liuoksen saamiseksi. Liuokseen lisattiin 1,08 g (0,005 mol) 80 % m-klooriperbentsoehappoa -40°C:ssa typpiatmosfaarissa. Saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Reaktion tapahduttua reaktioseokseen lisattiin 0,8 g tri-etyyliamiinia. Saatu seos lammitettiin -10°C:een ja sen jal-keen lisattiin 30 ml 2 N natriumkarbonaatin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlammossa 30 minuuttia ja uutettiin 100 ml :11a dikloorirnetaania kolmesti. Uute kuivat-tiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroi-tiin alipaineessa ja kuivattiin vakuumissa. Saatu jaannos liuotettiin 50 ml:aan 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja sen jalkeen lisattiin etanolia. Saatu seos tislattiin liuot-timen poistamiseksi ja jaannos pestiin eetterilla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,70 g otsikon yhdistetta valkoisina kiteina.
: 1 H-NMR (CMSO-ds) <5 ; 1. 70 ~1. 98 (m. 2H), 3.22 (s. 3H). 3. 37 (t. J=6. 2Hz, 2H). 3.44-3.89 48 ·; "c44 (m, 2H). 4. 47 (ABq. J=12. 3Hz, Δ ^ =10. 6Hz, 2H), 6. 70 -6. 94 (m, 4H), 7. 42-7. 53 (tn, 2H), 8.32 (d, J=5. 8Hz, IH)
Esimerkki 25 2 - Γ 14-( 4-Metoksibutoksii - 3-metwlipvridin-2-wlil-metwlitio 1 -lH-bensimidatsoli OCHsCHjCHsCHsOCH,
CHlrS
OCVs-CK! N
H
611 mg trietyyliamiinia ja 686 mg metaanisulfonyylikloridia lisattiin liuokseen, jossa oli 0,84 g epSpuhdasta 2-hydrok-si-4-(4-metoksibutoksi)-3-metyylipyridiiniå 30 ml:ssa dikloo-rimetaania -20°C:ssa, sekoittaen ja kosteutta poistaen seoksen saamiseksi. Tåmån seoksen annettiin vahitellen lammeta huoneenlåmpdon ja sen jalkeen lisattiin natriumvetykarbonaa-tin kyllåstettyå vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin mag-nesiumsulfaatilla ja tislattiin alipaineessa kloroformin poistamiseksi. Nåin saatiin punainen oljy. Tåhån oljyyn lisattiin 560 mg 2-merkapto-lH-bentsimidatsolia ja 30 ml eta-nolia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlammdsså 30 minuuttia, tehtiin emaksiseksi natriumkarbonaatin 2 N vesiliuok-sella ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja tislattiin alipaineessa kloroformin poistamiseksi. Saatu jaannos kromatografioitiin silikageelipylvåållå ja eluoitiin etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksella, jol-loin saatiin 0,42 g dljyå.
lH-NMR(CDCl3) δ \ 1, 4 -2.16(01, 4H), 2. 26(s.
3H), 3. 35(s, 3H). 3.45(t, J=5. 72Hz. 2H).
4.06(t, J=5.72Hz,2H), 4. 37 (s, 2H). 6.74 (d, J=5.71Hz, IH), 7.1-7. 25(tn, 2H), 7.48 -7.56(01,2«). 8. 33(d,J=5. 72Hz, IH) 1; 49 f :; 5 4 4
Valmistusesimerkki 9 2-Kloorimetyyli-4-(4-metoks ibutoks i)pyridi ini 0CH2CH2CH2CH20CH3 X) cich2 n 5.6 g epåpuhdasta 2-hydroksimetyyli-4-(4-metoksibutoksi)pyri-diinia liuotettiin 80 ml:aan kloroformia, jolloin saatiin liuos. Tahan liuokseen lisattiin pisaroittain 0°C:ssa liuos, jossa oli 3,8 g tionyylikloridia 10 ml:ssa kloroformia. Saa-tua seosta sekoitettiin 0°C:ssa yksi tunti. Reaktion tapah-duttua reaktioseos neutraloitiin natriumvetykarbonaatin kyl-lastetylla vesiliuoksella ja uutettiin kahdesti 200 ml:11a kloroformia. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suoda-tettiin. Suodos tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatu jaannos kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 5,09 g otsikon yhdistetta epapuhtaana dljyna.
’H-NiiR(CDC13) δ ; 1.55 -2. 05 (n,4H). 3.35(s, 3H), 3. 38 ~3.53 (gi, 2H), 3.91~4. 17 (ni, 2H), 4.61 (s, 2H). 6.55 ~7.01 (m, 2H).
8. 36 (d, J=6. 2Hz. IH)
Valmistusesimerkki 10 2-Hydroks imetyy1i-4-(4-metoks ibutoks i)pyridiini 0CH2CH2CH2CH20CH3 X) hoch2 n 5.06 g (0,024 mol) 4-(4-metoksibutoksi)-2-metyylipyridiini-l-oksidia liuotettiin 80 ml:aan etikkahappoanhydridia liuoksen 50 E44 saamiseksi. Tata liuosta sekoitettiin 100°Csssa yksi tunti, jaåhdytettiin ja tislattiin liuottimen poistaraiseksi. Jåån-ndkseen lisåttiin 150 ml 1 N suolahappoa. Saatua seosta sekoitettiin 100°C:ssa yksi tunti, jaåhdytettiin, neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin kahdesti 200 ml:11a kloroformia. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suoda-tettiin. Suodos tislattiin liuottimen poistamiseksi ja jåån-nos kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 5,66 g otsikon yhdistettå epåpuhtaana oljynå.
1H-NMR(CDCU) δ ; 1. 58-2. 08 (tn.4H). 3.32-3.54(tn, 2H), 3.34(s. 3H). 3. 82-4.16(in.
2H), 4.69(s. 2H). 5.02(s. 1H)). 6.54-6.88 (m. 2H), 8. 30(d, J=6. 2Hz, 1H)
Valmistusesimerkki 11 4-(4-Metoksibutoksi)-2-metyylipyridiini-l-oksidi 0CH2CH2CH2CH20CH3 ώ ch3 n i 0 6,77 g (0,065 mol) 4-metoksibutanolia liuotettiin 60 mlsaan dimetyylisulfoksidia, jolloin saatiin liuos. Tåhån liuokseen lisattiin 2,6 g (0,065 mol) 60% natriumhydridiå huoneenlåmmosså typpiatmosfåårisså. Saatu liuos kuummennet-tiin 60°C:seen, sekoitettiin yhden tunnin ajan ja jåahdytet-tiin huoneenlampoon. Saatuun seokseen lisattiin pisaroittain liuos, jossa oli 4,66 g (0,032 mol) 4-kloori-2-metyylipyri-diini-l-oksidia. Saatua seosta sekoitettiin 40°C:ssa yhden tunnin ajan. Reaktion tapahduttua seokseen lisattiin 5 ml vettå ja saatu seos haihdutettiin kuiviin liuottimen poistamiseksi. Jåånnokseen lisattiin 150 ml vettå. Saatu seos uutettiin 200 ml :11a kloroformia nelja kertaa. Uute kuivattiin 51 s: 514 magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jåånnos puhdistettiin silikageeli-pylvåskromatografialla (etyyliasetaatti/metanoli), jolloin saatiin 5,06 g otsikon yhdistetta oljyna.
Valmistusesimerkki 12 4-Metoks ibutanoli
CH30CH2CH2CH2CH20H
27,04 g (0,3 mol) 1,4-butaanidiolia liuotettiin 150 mlraan tetrahydrofuraania liuoksen saamiseksi. Tahån liuokseen li-såttiin 7,2 g (0,18 mol) 60 % natriumhydridia 0°C:ssa typpi-atmosfaarissa. Saatua seosta kuumennettiin palautusjååhdytyk-sesså yksi tunti ja jååhdytettiin 0°C:een. Saatuun seokseen lisattiin pisaroittain 21,73 g (0,15 mol) 98 % metyylijodi-dia. Saatua seosta sekoitettiin låmpotilassa 30°C tai sen alapuolella 1,5 tuntia. Reaktion tapahduttua reaktioseos suodatettiin. Suodos tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jaannokseen lisattiin 200 ml vetta ja saatu seos pestiin 200 ml :11a n-heksaania ja uutettiin 200 ml s 11a kloroformia nel-jasti. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatiin 14,5 g otsikon yhdistetta.
1H-NMR (CDC13) δ ; 1. 54 — 1. 80 (m. 4H). 1.71 (s, IH), 3.32(s. 3H), 3.34 ~3. 73(m. 4H)
Valmistusesimerkki 13 2-Kloorimetyyli-4-(3-metoksipropoksi)pyridiini 0CH2CH2CH20CH3 ύ C1CH2 n 52 S· -:· 5 44
Liuos, jossa oli 2,60 g (0,022 mol) tionyylikloridia 10 ml:ssa kloroformia, tiputettiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 3,64 g (0,018 mol) 2-hydroksimetyyli-4-metoksipropoksi-pyridiiniå 60 ml:ssa kloroformia, jåillå jååhdyttåen. Saatua seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan, neutraloitiin natrium-vetykarbonaatin kyllåstetyllå vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin magnesiumsulfaa-tilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,23 g otsikon yhdistettå epåpuhtaana tuot-teena.
1H-NMR(CDC13) $; 1.80-2. 20 (n, 2H). 3. 31 (s.
3H). 3. 49 ((t. J=6. 2Hz. 2H), 4. 07 (t. J=6. 2 Hz, 2H), 4. 55(s. 2H). 6. 52-6. 96(m, 2H).
8. 26 (d, J=5. 3Hz, IH)
Valmistusesimerkki 14 2-Hydroks imetyyli-4-(3-metoks ipropoks i)pyridi ini OCH2CH2CH2OCH3 ώ
HOCH, N
4,05 g (0,02 mol) 4-metoksipropoksi-2-metyylipyridiini-1-oksidia liuotettiin 50 ml:aan etikkahappoanhydridiå, jolloin saatiin liuos. Tåtå liuosta sekoitettiin 90°C:ssa 0,5 tuntia ja jaahdytettiin ja sen jålkeen lisattiin etanolia. Saatu seos konsentroitiin alipaineessa ja sen jalkeen lisattiin 150 ml IN vetykloridihappoa. Saatua seosta sekoitettiin 100°C:ssa yhden tunnin ajan, jaahdytettiin, neutraloitiin natriumvety-karbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos tislattiin li-uottimen poistamiseksi. Nain saatiin 3,64 g otsikon yhdistetta epåpuhtaana tuotteena.
53 ?:. M4 1 H-NjMR(CDC13) δ ; l. 83-2. 20 (m. 2H). 3. 30 (s.
3H), 3. 49((t, J=5.3Hz, 2H). 4.05(t, J=5.3 Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 4.70(s, IH). 6.48-6.86(m,2H), 8. 21(d, J=6. 2Hz, IH)
Valmistusesimerkki 15 4-(3-Metoksipropoksi)-2-metyylipyridiini-1-oksidi OCHjCH2CH2OCH3 ό CHd n i o 5,85 g (0,065 mol) metoksipropanolia liuotettiin 60 ml:aan dimetyylisulfoksidia, jolloin saatiin liuos. Tahån liuokseen lisattiin 2,6 g (0,065 mol) natriumhydridia huoneenlåmmdssa typpiatmosfaMrisså. Saatua seosta sekoitettiin 60°Cjssa 0,5 tunnin ajan. Seokseen lisattiin pisaroittain liuos, jossa oli 4,66 g (0,0325 mol) 4-kloori-2-metyylipyridiini-l-oksidia 20 mltssa dimetyylisulfoksidia, jåillå jaåhdyttaen. Seosta sekoitettiin 40°C:ssa yhden tunnin ajan. Reaktion tapahduttua reaktioseos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiintea aine. Tahan kiinteaan aineeseen lisattiin 200 ml vettS. Saatua seosta uutettiin kloroformilla ja saatu uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin alipaineessa ja puhdistettiin silikageelipylvas-kromatografialla (etyyliasetaatti/metanoli), jolloin saatiin 4,09 g otsikon yhdistetta.
1H-KMR(CDC13) δ ; 1. 80 — 2. 24 (ro, 2Η), 2. 48(s, 3H), 3.31 (s. 3H), 3. 48 (t, J=6. 3Ηζ, 2H).
4. 02 (t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 50 -6. 78 (tn/2H), • 8. 04 (d, J=7. 2Hz, IH) 54 ; - ' ·+4
Esimerkki 26 2-[{4-(4-Metoksibutoksi) - 3-Inetyylipyridin-2-yyli}metyylisul-f inyyli]-lH-bentsimidatsolin natriumsuola OCH2CH2CH2CH2OCH3 “'/1 CO-r»' *
Na 0 0,4 g 2-[{4-(4-metoksibutoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli}metyy-litio]-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 40 ml:aan dikloorime-taania kosteutta poistaen, jolloin saatiin liuos. Tåhan liuokseen lisattiin pienissa erissa 227 mg m-klooriperbent-soehappoa -40°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia, ja sen jalkeen lisattiin 160 mg trietyyliamiinia. Saatu seos låmmitettiin -20°Cseen ja sen jalkeen lisattiin 30 ml 2 N natriumkarbonaatin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin 40 minuuttia ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin natriumvetykarbonaatin kyllastetylla vesiliuoksella, kuivat-tiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin alipaineessa dikloo-rimetaanin poistamiseksi. Nåin saatiin 0,43 g oljyista tuo-tetta. Tama tuote liuotettiin seokseen, jossa oli 11,2 ml 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja 30 ml etanolia, ja saatu liuos tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatuun jåannokseen lisattiin etanolia ja saatu seos tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jaannos kiteytet-tiin etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,37 g otsikon yhdistetta kiteina.
1H-NMR (DMSO-d,) δ ; 1.84 (m, 4H), 2. 16 (s, 3H), 3. 24 (s, 3H), 3.38 (t. J=6. 2Hz, 2H), 4. 06 (t, J=6. 2Hz. 2H). 4. 55(ABq, J = 13. 2Hz, Δ v=i8. 1 Hz, 2H), 6. 8 ~6.98(m, 3H), 7. 4 ~7. 6 (tn, 2H), 8. 27 (d. J=5. 3Hz, IH) 55 9 P S 4 4
Valmistusesimerkki 16 4-(2-Fluorimetoksi)etoksi-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidi
OCH2CH2OCH2F
ch3 n i o 0,49 g natriumhydridiå lisåttiin asteittain liuokseen, jossa oli 1,0 g 4-(2-hydroksietoksi)-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksi-dia 40 mlsssa dimetyyliformamidia, typpiatmosfåårisså huo-neenlammossa. Vaahtoamisen loputtua saatuun seokseen lis&t-tiin -50°C:ssa 1 ml bromifluorimetaania. Saatua seosta kuu-mennettiin asteittain ja sekoitettiin 15-20°Csssa 3 tunnin ajan. EtanolialisMttiin saatuun seokseen ylimååråisen nat-riumhydridin kuluttamiseksi. Seokseen lisåttiin 5 ml 1 N suolahapon vesiliuosta ja kaasumaista typpeå kuljetettiin saadun seoksen lapi ylimååråisen bromifluorimetaanin poista-miseksi. Vetta lisåttiin saatuun seokseen. Saatu seos uutet-tiin kloroformilla ja uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jaånnos kromatografioitiin silikageelipylvaallå ja eluoitiin kloroformilla, joka sisålsi 1-5 % metanolia, jolloin saatiin 0,6 g otsikon yhdistettå.
1H-NMR (CDC13) δ ; 2. 24 (s, 3H), 2.56(s.3H), 4. 24 (m, 5H), 5. 3 (d, J=55.8Hz, 2H), 6.54 (d. J=6. 2Hz, IH), 8.12(d. J=6.2Hz. IH)
Valmistusesimerkki 17 4-(2-Fluorimetoks i)etoks i-2-hydroks imetyy1i-3-metyy1ipyridi i-ni 56 9 :' 5 4 4
OCHiCHsOCtUF
“·ώ hoch2 n
Seosta, joka sisalsi epapuhdasta 4-(2-fluorimetoksijetok-si-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia, joka oli valmistettu 6,0 g:sta epapuhdasta 4-(2-hydroksietoksi)-2,3-dimetyylipyridii-ni-N-oksidia ja, 40 ml etikkahappoanhydridiå, sekoitettiin kuumentaen 90-100°C:ssa 40 minuuttia ja tislattiin alipainee-ssa etikkahappoanhydridin poistamiseksi. Jaånnos tehtiin hei-kosti emaksiseksi 2 N natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magneslumsulfaatllla ja tislattiin alipaineesa liuottimen poistamiseksi. Saatu jaannds liuotettiin 30 ml:aan etanolia ja sen jalkeen lisåt-tiin 0,38 g natriumhydroksidia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlåmmosså 30 minuuttia, tehtiin heikosti emaksiseksi ammoniumkloridin kyllastetyllS vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jaånnos kro-matografioitiin silikageelipylvåållå ja eluoitiin etyy-liasetaatin ja n-heksaanin seoksella, jolloin saatiin 1,2 g otsikon yhdistettå kiteinå.
1H-NMR (CDC13) δ ·, 2. 06 (s. 3H), 4. 17 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 5. 35 (d, J = 56. 3Hz, 2H), 6.71 (d, J=5.7Hz, 1H), 8. 30(d. J = 5. 7Hz, 1H)
Valmistusesimerkki 18 {4-(2-Fluorimetoks i)etoks i-3-metyy1ipyridin-2-yy1i}metyy1ime-taanisulfonaatti I; 57 9 0 544
0CH2CH20CH2F
ί "·ώ ch3-s-o-ch2 ν II ο 160 mg metaanisulfonyylikloridia lisåttiin pisaroittain li-uokseen, jossa oli 0,2 g 4-(2-fluorimetoksi)etoksi-2-hydrok-simetyyli-3-metyylipyridiiniå ja 143 mg trietyyliamiinia 10 mlsssa kloroformia, kosteutta poistaen -50°C:ssa. Saatu seos kuumennettiin asteittain huoneenlåmpSSn, tehtiin emaksiseksi natriumvetykarbonaatin kyllåstetylla vesiliuoksella ja uu-tettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Saatiin 0,38 g otsi-kon yhdistetta epapuhtaana oljyna.
1H-NMR (CDC13) S ; 2.30(s,3H), 3. 08 (s, 3H).
4.2(η. 4H). 5. 4 (d. J=55. 8Hz, 2H), 5. 38 (s, 2H), 6.84(d, J=6Hz, IH), 8. 36(d. J=6Hz, IH)
Esimerkki 27 2-[{4-(2-Metoks i)propoks i-3-metyy1ipyridin-2-yy1i Jmetyylisul-fonyyli]-lH-bentsimidatsoli 0CH2CH2CH20CH3
D C"’A
Ν II H 0 ' 1 H-NMR (DMSO-d ε) δ ; 2. 0 (t, J=7. 5Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.28 (ε, 3H). 3. δ (t, J = 7. 5Hz, 2H), / 4. 09 (t, J=7. 5Hz, 2H), 5. 06 (s, 2H), 6. 92 (d.
J=5.4Hz, IH), 7.35 ~7. 52(m. 2H), 7. 64~ 7. 8(ra, 2H), 3. 03(d, J=5. 4Hz, IH) 58 S'') F, 4 4
Esimerkki 28 5-Metoksi-2-/r 4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin- 2-yy metyylitio-lH-bentsimidatsoli OCH2CH2CH2QCH3 "•'Λ w 1H-NMR (CDC13) δ ; ‘ 1.92 —2. 18 (m, 2H), 2.22 (s. 3H), 3. 31 (s. 3H).
3.52 (t, J=6. 1 Hz, 2H), 3.80(s,3H), 4.09 (t. J
= 6. 1HZ.2H), 4.30 (s, 2H), 6.64-6. 81 (mf 2H), 6.97 (d. J=2.2Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5Hz), 8.25 (d, J=5.7Hz, 1H)
Esimerkki 29 5-Metyyli-2-/4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yylif metyyliti°-lH-bentsimidatsoli 0CH2CH2CH20CH3
PU I
on 3 J.
-:- · ch3 XX1> s-ch= »
H
l! H—NMR(C0C13) δ ; 1. 94—2.19 (in, 2H), 2. 22 (s, 3H), 2. 42 (s. 3H).
3. 31 (s, 3H), 3.52(t, J=6.1Hz. 2H), 4. 08(t, J =6.1Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 6.67 (d, J=5.7Hz.
1H), 6.80 ~7. 00 (m, 1H), 7. 15 ~7. 40 (m, 2H).
8. 23 (d, J=5.7Hz. 1H) 59 9:.;5 44
Esimerkki 30 5,6-pimetyyli-2-f4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yylij metyylitio-lH-bentsimidatsoli 0CH2CH2CH20CH3 CH»sl CHa
XXl>-s-cHi N
CHo H
* H-NMR (CDC13). δ ; 1.95—2. 17 (m, 2H), 2. 24(s. 3H), 2.34 (s. 6H), 3.35(s, 3H), 3.55 (t, J=6.2Hz, 2H). 4. 12(t, J =6.2Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.74(d, J=5.7Hz), 7.29 (8, 210, 8.32 (d, J=5.7Hz)
Esimerkki 31 5-Kloori-2-f 4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli/ metyylitio-lH-bentsimidatsoli 0CH2CH2CH20CH3 'w. “'X) UC,^S·"' ’
H
1H-NMR (CDC13) δ ; 1.93-2.18(πι, 2H), 2. 25(s, 3H), 3. 35(s. 3H), 3. 56 (t, J=6. 2Hz, 2H), 4. 13 (t, J=6. 2Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 6. 76 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8. 8Hz, 2.2Hz, 1H), 7. 42 (d, J=8. 8Hz, 1H), 7. 50(d, J=2. 2Hz, 1H), 8. 31 (d. J=5. 7Hz, 1H)
Esimerkki 32 2-/4-(3-Metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli/ metyylitio-5-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsoli c T> c Λ Λ 60 ' r 4 OCKaCHaCHaOCHa
CF, "VS
Xxy^-a, » H .
1H-NMR(CDC1,) δ ; 1. 92 ~2. 19 (m, 2H), 2. 27 (s, 3H). 3.36(s,3H), 3.56 (t, J=5.9Hz, 2H), 4. 15 (t, J=6. 1Hz, 2H).
4. 38 (s, 2H), 6.79 (d, J=5. 7Hz, 1H), 7.23-7. 60 (m. 2H), 7. 71 (s. 1H). 8. 35 (d. J=5. 7Hz.
1H1
Esimerkki 33 5-Metoksi-2-(4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli} metyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola DCH a CH a CH a QCH a
CM “‘'A
OCh1·' .Na -o .i’ 1H-NMR (DMSO-d B) δ ; 1.84-2. 06 (m, 2H), 2. 14(s.3H). 3. 25(s. 3H).
3.49(1, J=6.2Hz,2H), 3.72(s.3H). 4. 09 (t, J
= 6.2Hz, 2H), 4.53 (ABq, J=12.7Ηz, Δ ^=18. 0Hz,
2H), 6. 54(dd, J = 8. 8Hz, 2. 6Hz, 1H). 6. 91(d.J
=5.7HZ.1H), 7.00(d, J=2.6Hz, 1H), 7.34(d,J
= 8. 8Hz, 1H), 8. 27 (d, J=5.7Ηz, 1H) : Esimerkki 34 5-Metyyli-2-[4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli/ metyylisulf inyyli-1H-bentsimidatsol in natriumsuola li 61 4 4 OCH2CH2CH2OCH3 c ""Λ OCnc··
Na O
1H-NMR(DMSO-ds) S ; 1.84~2. 05 (m, 2H), 2.14(s, 3H). 2. 37 (s, 3H).
3.25 (s, 3H), . 3. 48(t, J=6.2Hz, 2H), 4.09 (t, J =6.2Hz, 2H)4.53 (ABq, J=12.8Hz, Δ v =17. 3 Hz, 2H), '6.71 (dd, J=7.9Hz, 1. 5Hz, IH), 6.91 (d, J=5.7Hz, IH). 7. 26(s. IH). 7. 35 (o. J=7.9 Hz, IH), 8. 27 (d. J=5.7Hz, IH)
Esimerkki 35 5,6-Dimetyyli-2-{4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yylijmetyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH2CH20CH,
i: c. “•'A
CH3 Na 0 1 H-NMR (DMSO-de) δ ; 1.82 — 2.08 (tn, 2H), 2. 13 (s, 3H), 2. 27 (s, 6H).
3. 24 (s, 3H). 3. 47 (t, J=6. 6Hz, 2H), 4. 08 (t, J =6.7Hz, 2H), 4. 54(ABq, J=13. 0Hz, Δ v=l9. 8 Hz, 2H), 6. 90(d, J=5.7Hz, IH), 7. 25(s. 2H).
8.26 (d, J=5.7Hz, IH)
Esimerkki 36 5-Kloori-2- 4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yyli metyylisulfinyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 62 ? :-5 44 DCHjCHiCHiOCHj
Vv "'A
Na 0 1H-NMR (DMSO-di) δ ; 1.80 —2.06 (πι, 2H), 2.13 (s. 3H), 3. 25(s, 3H), 3. 48(t, J=6.2Hz, 2H), 4. 09(t. J=6.2Hz, 2H).
4. 54 (ABq, J=12. 9Hz, Δ v=15. 3Hz, 2H), 6. 65 ~6. 92 (m, 2H), 7. 25 — 7.50 (m, 2H), 8.27 (d. J =5.3Hz)
Esimerkki 37 2-£4-(3-metoksipropoksi)-3-metyylipyridin-2-yylif metyylisulfinyyli-5-trifluorimetyyli-lh-bentsimidatsolin natriumsuola OCH2CH2CH=OCH3
5 "'A
a Na 0 1H-NMR(DMSO-de) δ ; 1. 84 — 2. 06 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3. 25(s, 3H), 3. 48 (t, J=6. 2Hz, 2H), 4. 09 (t, J=6. 1Hz, 2H), 4. 56(ABq, J=13. 2Hz, Δ ^=13. 5Hz, 2H), 6.92 (d, J=5. 3Hz, 1H), 7. 01—7. 22 (m, 1H), 7.45-7.82 (tn, 2H), 8. 21 (d, J=5. 3Hz. 1H) ϋ

Claims (2)

63 ? - 5 4 4 PATENTTIVAATIMUS
1. Menetelmå laakeaineina kåyttokelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-lH-bensimidatsolijohdannaisten tai niiden farmakologisesti sopivan suolan valmistamiseksi, joil-la on kaava (I): 'll’" m R H jossa R1 on vety, metyyli, metoksi, kloori, trifluorimetyyli, karboksyyli tai etoksikarbonyyli, ja R2 on vety tai metyyli, J on alempi alkyyli, R9 on vety, alempi alkyyli tai bensyyli, n on kokoluku 0 - 2, m on kokoluku 3-4, tunnettu siita, etta: 1. annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteens R H jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin ylla, reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, sopivassa inertissa liuotti-messa sopivassa lampotilassa: J °-(CH2).-OR» y-ch2-0 (iii> jossa J, m ja R9 tarkoittavat samaa kuin yllS ja Y on
64 V 5 4 4 halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmå, kaavan (I') mukaisen yhdisteen saamiseksis nl _ Jv 0-(CH2)b-or9 xo—<i,) K2 H jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin yllå; tai 2. kaavan (I'') mukaisen yhdisteen samiseksi annetaan yhdisteen (I') reagoida suunnilleen ekvimolaarisen måarån kanssa hapetetintas
0. O- (CH2) m-0R9 (i"' R2 H jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin ylla; tai 3. kaavan (I'*') mukaisen yhdisteen saamiseksi: (°) J 0-(CH2)„-OR9 : ·χκ>!—Β R H (0) jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin ylla; annetaan a) yhdisteen (I') reagoida ainakin kaksi kertaa ekvimolaarisen måarån kanssa hapetinta, tai b) yhdisteen (I'') reagoida hapettimen kanssa; ja valinnai-sesti muutetaan tuote suolakseen. I: 65 ίS 4 4
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n -n e t t u siita, etta R1 ja R2 ovat kumpikin vety, n on 0 tai 1, J on metyyli, m on 3 ja R9 on metyyli. 66 y -:.344
FI874709A 1986-11-13 1987-10-26 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi FI90544C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27053686 1986-11-13
JP27053686 1986-11-13
JP2198987 1987-02-02
JP2198987 1987-02-02
JP7778487 1987-03-31
JP7778487 1987-03-31

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI874709A0 FI874709A0 (fi) 1987-10-26
FI874709L FI874709L (fi) 1988-05-14
FI90544B FI90544B (fi) 1993-11-15
FI90544C true FI90544C (fi) 1994-02-25

Family

ID=27283658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI874709A FI90544C (fi) 1986-11-13 1987-10-26 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5045552A (fi)
EP (3) EP0475456B1 (fi)
JP (1) JP2544567B2 (fi)
KR (1) KR910003330B1 (fi)
CN (1) CN1018923B (fi)
AT (2) ATE168111T1 (fi)
AU (1) AU594836B2 (fi)
CA (1) CA1265138A (fi)
DE (4) DE3752201T2 (fi)
DK (2) DK171024B1 (fi)
ES (3) ES2118457T3 (fi)
FI (1) FI90544C (fi)
HK (1) HK194296A (fi)
HU (1) HU198475B (fi)
LU (1) LU90396I2 (fi)
NL (1) NL990015I2 (fi)
NO (2) NO170932C (fi)
NZ (1) NZ222488A (fi)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62201884A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
US5294629A (en) * 1988-11-22 1994-03-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
ES2024357A6 (es) * 1990-12-05 1992-02-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de halohidrato de 2-halometil-3,5-dimetil-4-metoxipiri-dina.
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
ES2087623T3 (es) * 1992-08-21 1996-07-16 Eisai Co Ltd Derivados de bencimidazol como agente antimicrobiano contra campylobacter pylon.
WO1994019346A1 (de) * 1993-02-17 1994-09-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien
JPH08512037A (ja) * 1993-06-29 1996-12-17 ビイク グルデン ロンベルク ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換されたアリールチオアルキルチオピリジン
TW280770B (fi) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0729957A4 (en) * 1993-10-29 1996-12-27 Yoshitomi Pharmaceutical PYRIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
KR0142815B1 (ko) * 1994-12-02 1998-07-15 정도언 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
KR0179401B1 (ko) * 1994-02-28 1999-03-20 송택선 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
KR970032861A (ko) * 1995-12-29 1997-07-22 김준웅 헬리코박터 피로리 제거용 약제 투여방법
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
JP2002510293A (ja) * 1997-05-30 2002-04-02 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 抗潰瘍剤として新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物
WO1999004816A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Proton pump inhibitor in therapeutic combination with antibacterial substances
JP3459407B2 (ja) * 1997-10-14 2003-10-20 エーザイ株式会社 安定剤としてグリシンを含む製薬学的製剤
US7230014B1 (en) 1997-10-14 2007-06-12 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer
CA2317439A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Wayne J. Brouillette Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6861448B2 (en) 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
DE19815634A1 (de) * 1998-04-07 1999-10-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-1-propanol
WO1999055158A1 (en) * 1998-04-30 1999-11-04 Sepracor Inc. S-rabeprazole compositions and methods
JP2002512262A (ja) * 1998-04-30 2002-04-23 セプラコール， インク． Ｒ−レイブプラゾール組成物及び方法
WO2000000474A1 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Russinsky Limited Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
BR9912937A (pt) 1998-08-10 2001-05-08 Partnership Of Michael E Garst Pró-drogas de inibidores de bomba de prótons
ES2262335T3 (es) 1998-08-12 2006-11-16 Altana Pharma Ag Forma de administracion oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-bencimidazoles.
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
JP3926936B2 (ja) * 1998-11-16 2007-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
YU86001A (sh) 1999-06-07 2004-07-15 Altana Pharma Ag. Novi preparat i oblik, u kojem se daje lek, koji sadrži aktivno jedinjenje labilno prema kiselini
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6436939B2 (en) 2000-03-31 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as H3 antagonists
US20080234325A1 (en) * 2000-06-19 2008-09-25 Eisai Co., Ltd. Novel Methods Using Pyridine Derivatives
US6544556B1 (en) * 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
SI1341528T1 (sl) 2000-12-07 2012-05-31 Nycomed Gmbh Hitro razpadljiva tableta ki obsega kislinsko labilno aktivno sestavino
JP4241041B2 (ja) 2000-12-07 2009-03-18 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸分解性活性成分を含有するペースト形の医薬品製造物
AU2002234545A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labileactive ingredient
NL1018295C2 (nl) * 2001-06-15 2002-12-17 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 4-chloor-pyridine-n-oxiden.
KR20040025677A (ko) * 2001-09-18 2004-03-24 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤 벤즈이미다졸 유도체
WO2003063927A2 (en) * 2001-11-16 2003-08-07 Eisai Co. Ltd Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders
SE0104295D0 (sv) * 2001-12-18 2001-12-18 Astrazeneca Ab New process
US20050234103A1 (en) * 2002-03-26 2005-10-20 Reddy Manne S Crystalline forms of rabeprazole sodium
AU2003241464A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-02 Eisai Co., Ltd. Compositions and methods using proton pump inhibitors
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
JP4634144B2 (ja) * 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
AT413538B (de) * 2002-10-01 2006-03-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von substituierten pyridin-n-oxid-verbindungen
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
ATE553103T1 (de) 2002-12-06 2012-04-15 Nycomed Gmbh Verfahren zur herstellung von (s)-pantoprazol
US7452998B2 (en) 2002-12-06 2008-11-18 Nycomed Gmbh Process for preparing optically pure active compounds
AR046245A1 (es) * 2002-12-16 2005-11-30 Ranbaxy Lab Ltd Sales de calcio de rabeprazol
WO2004056804A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
US20060094762A1 (en) * 2003-01-07 2006-05-04 Yatendra Kumar Magnesium salt of imidazole derivative
US20040180935A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Dr. Reddy's Laboratories Inc. Crystalline form Z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof
EP1601667A2 (en) * 2003-03-12 2005-12-07 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
US7608625B2 (en) * 2003-03-13 2009-10-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for treating bruxism and bruxism-related diseases
ATE508124T1 (de) * 2003-03-24 2011-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von amorphem rabeprazole-natrium-salz
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
WO2004101533A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1, 3, 4-benzotriazepin-2-one salts and their use as cck receptor ligands
CA2528993A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
MXPA06000410A (es) * 2003-07-15 2006-03-17 Allergan Inc Procedimiento para preparar profarmacos isomericamente puros de inhibidores de la bomba de protones.
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050232992A1 (en) * 2003-09-03 2005-10-20 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20060241037A1 (en) * 2003-10-03 2006-10-26 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs
EP1716136A1 (en) 2004-02-11 2006-11-02 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Pyridine benzimidazole sulfoxides of high purity
WO2005082338A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Prodrugs for the intravenous administration of proton pump inhibitors
AU2005216862A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
AU2005249367A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
ATE531361T1 (de) * 2004-05-07 2011-11-15 Nycomed Gmbh Neue pharmazeutische dosierform und herstellungsverfahren
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2006003946A1 (ja) * 2004-06-30 2006-01-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US7829718B2 (en) * 2004-08-06 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of benzimidazole derivative with amines and process for manufacturing the same
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006024890A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Apollo International Limited Improved process for rabeprazole sodium in amorphous form
WO2006034632A1 (fr) * 2004-09-30 2006-04-06 Jiangsu Hansen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau compose prazole et son utilisation
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
WO2006053383A1 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Anadis Ltd Bioactive compositions
NZ561008A (en) * 2005-02-21 2009-09-25 Cipla Ltd New process for synthesis of proton pump inhibitors, namely Rabeprazole sodium
WO2006120701A1 (en) * 2005-03-30 2006-11-16 Lupin Limited An improved process for the manufacture of rabeprazole sodium
US7601737B2 (en) 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
GB0525710D0 (en) * 2005-12-17 2006-01-25 Pliva Hrvatska D O O An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1818331A1 (en) 2006-02-14 2007-08-15 EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. Process for the preparation of 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazole substantially free of sulfone impurity
ATE533757T1 (de) 2006-03-10 2011-12-15 Arigen Pharmaceuticals Inc Neues pyridinderivat mit wirkung gegen helicobacter pylori
WO2007112581A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
KR100771655B1 (ko) * 2006-04-24 2007-10-30 주식회사 카이로제닉스 라베프라졸 및 그 중간체의 제조방법
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US7786309B2 (en) * 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
US7863330B2 (en) 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008017020A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing proton pump inhibitors
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
WO2008067037A2 (en) 2006-10-05 2008-06-05 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2065379A4 (en) * 2006-10-13 2011-01-19 Eisai R&D Man Co Ltd BENZIMIDAZOLE HAVING INHIBITORY ACTIVITY OF GASTRIC ACID SECRETION
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
MX2009006638A (es) 2006-12-18 2009-07-02 Arigen Pharmaceuticals Inc Agente para erradicar helicobacter pylori que tiene actividad inhibidora sobre la secrecion de acido gastrico.
ITMI20062449A1 (it) 2006-12-19 2008-06-20 Dipharma Spa Forma cristallina di rabeprazolo sodico
NZ598728A (en) 2006-12-22 2013-09-27 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
CN101631768A (zh) * 2007-03-15 2010-01-20 太阳医药高级研究有限公司 新型前药
WO2008146297A2 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Hetero Drugs Limited Improved process for amorphous rabeprazole sodium
US8247568B2 (en) * 2007-06-21 2012-08-21 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of pure rabeprazole
US20100210847A1 (en) * 2007-07-17 2010-08-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate
CN101497603B (zh) * 2008-01-30 2012-11-07 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
CN101497604B (zh) * 2008-01-30 2012-09-26 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧乙酰胺基氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
SI22806A (sl) * 2008-06-23 2009-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola
JP5543432B2 (ja) * 2009-04-09 2014-07-09 リンク・ジェノミクス株式会社 ピリジンチオ誘導体及びそれを含有する抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する医薬組成物
WO2010134099A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Cadila Healthcare Limited One pot process for preparing omeprazole and related compounds
WO2011004281A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Alembic Limited A process for the preparation of amorphous form of rabeprazole sodium
CN102140099A (zh) 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
AU2011234001B2 (en) * 2010-03-31 2014-08-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Salts of dexlansoprazole and their preparation
CN102219777B (zh) * 2010-04-19 2013-06-05 江苏豪森药业股份有限公司 制备雷贝拉唑钠的方法
CN101805327B (zh) * 2010-04-29 2012-11-21 郝志艳 一种雷贝拉唑钠化合物及其制法
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
WO2013108068A1 (en) 2012-01-21 2013-07-25 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of 2-pyridinylmethylsulfinyl benzimidazoles, their analogs and optically active enantiomers
WO2014091450A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rabeprazole
MX383752B (es) 2013-01-15 2025-03-11 Ironwood Pharmaceuticals Inc Forma de dosificación oral de liberación sostenida gastro retentiva de un secuestrante de ácido biliar.
CN103073536B (zh) * 2013-01-17 2015-06-24 丽珠医药集团股份有限公司 一种艾普拉唑的制备方法
CN103709141A (zh) * 2013-10-14 2014-04-09 寿光富康制药有限公司 雷贝拉唑钠的晶型及无定形形式
CN104119315B (zh) * 2014-05-21 2016-03-02 丽珠医药集团股份有限公司 一种雷贝拉唑钠的制备方法
RU2554735C1 (ru) * 2014-08-20 2015-06-27 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция, содержащая рабепразол натрия, и способ ее получения
WO2016126625A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN106083705A (zh) * 2016-06-14 2016-11-09 上药康丽（常州）药业有限公司 2‑羟甲基‑4‑（甲氧基丙氧基）‑3‑甲基吡啶盐酸盐的制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN106349220A (zh) * 2016-08-25 2017-01-25 岳阳正昊化学科技有限公司 一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法
JP7044789B2 (ja) 2016-09-24 2022-03-30 ワシントン・ユニバーシティ Ｓａｒｍ１ ｎａｄアーゼ活性の阻害剤およびその使用
KR20220066904A (ko) 2019-09-24 2022-05-24 프롤랙타 바이오사이언스, 인코포레이티드 염증 및 면역 질환의 치료용 조성물 및 방법
EP4598528A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Arsenil Zabirnyk Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
ZA825106B (en) * 1981-08-13 1983-04-27 Haessle Ab Novel pharmaceutical compositions
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
DE3509333A1 (de) * 1985-03-15 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
JPH0674272B2 (ja) * 1986-11-13 1994-09-21 エーザイ株式会社 ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
DE4036908A1 (de) * 1990-11-20 1992-05-21 Ruetgers Pagid Ag Nutausbildung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0654471A1 (en) 1995-05-24
ES2112260T3 (es) 1998-04-01
EP0268956A3 (en) 1990-07-25
EP0268956B2 (en) 1998-04-15
NO2000006I1 (no) 2000-09-18
EP0475456A1 (en) 1992-03-18
US5998445A (en) 1999-12-07
ES2061471T5 (es) 1998-07-16
NO170932C (no) 1992-12-30
HU198475B (en) 1989-10-30
DK131893A (da) 1993-11-24
ES2061471T3 (es) 1994-12-16
FI874709A0 (fi) 1987-10-26
KR910003330B1 (ko) 1991-05-27
EP0268956B1 (en) 1994-04-06
FI874709L (fi) 1988-05-14
DK575887D0 (da) 1987-11-03
EP0654471B1 (en) 1998-07-08
US5840910A (en) 1998-11-24
JP2544567B2 (ja) 1996-10-16
US5045552A (en) 1991-09-03
DK575887A (da) 1988-05-14
HUT45524A (en) 1988-07-28
NO874477D0 (no) 1987-10-27
DK171024B1 (da) 1996-04-22
EP0268956A2 (en) 1988-06-01
NL990015I2 (nl) 1999-09-01
DE3752201D1 (de) 1998-08-13
DE3789536D1 (de) 1994-05-11
KR880006229A (ko) 1988-07-22
EP0475456B1 (en) 1998-02-04
NO170932B (no) 1992-09-21
CN1018923B (zh) 1992-11-04
DE3789536T3 (de) 1998-08-20
HK194296A (en) 1996-11-01
NO874477L (no) 1988-05-16
DE3752201T2 (de) 1998-12-17
DK131893D0 (da) 1993-11-24
AU594836B2 (en) 1990-03-15
DE3752167T2 (de) 1998-06-25
FI90544B (fi) 1993-11-15
DE19975035I2 (de) 2004-01-29
ATE163011T1 (de) 1998-02-15
CA1265138A (en) 1990-01-30
LU90396I2 (fr) 1999-07-07
NL990015I1 (nl) 1999-08-02
CN87107777A (zh) 1988-06-01
DE3789536T2 (de) 1994-08-18
JPH05247035A (ja) 1993-09-24
ES2118457T3 (es) 1998-09-16
DE3752167D1 (de) 1998-03-12
ATE168111T1 (de) 1998-07-15
AU8113887A (en) 1988-05-19
NZ222488A (en) 1993-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90544C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
TWI453197B (zh) 可用作抗菌劑之氟吡啶酮衍生物
US20100179137A1 (en) Pyridone compound
KR910002824B1 (ko) 피리딘유도체 및 그것을 함유하는 궤양치료제
JPH0674272B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
WO2008075462A1 (ja) 胃酸分泌抑制作用を併せ持つヘリコバクター・ピロリ除菌剤
AU2002308891B2 (en) Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof
US6051570A (en) Benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2718945B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
RU2035461C1 (ru) Производные пиридина
KR20150088301A (ko) 산 분비 억제제로서의 피리돈 유도체 및 이의 제조 방법
JP2779206B2 (ja) スルフェンアミド誘導体
FI93121C (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 5H-pyrido/1&#39;,2&#39;:4,5/tiadiatsino/2,3-a/bentsimidatsoliumjohdannaisten valmistamiseksi
DK174366B1 (da) 2-(substitueret methyl) -3-alkyl-4-(substitueret ethoxy)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder en sådan, samt anvendelse af en sådan til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår
JPH08512037A (ja) 置換されたアリールチオアルキルチオピリジン
JP2766309B2 (ja) ピリジニウム誘導体
JP2576843B2 (ja) ピリジン誘導体
EP0786461A1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and a process for preparing the same
JPH0559043A (ja) ピリジン誘導体およびその製造法
WO2008047849A1 (en) Process for the production of 2- [ [4- t (2, 2-dimethyl-1, 3-dioxan-5-yl) methoxy] pyridin-2-yl] methylthio] -1h-benzimidazole
HK1064372A (en) Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L156

Extension date: 20121025

FG Patent granted

Owner name: EISAI CO., LTD

MA Patent expired