KR0179401B1 - 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물인 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 그의 위산 분비 억비 억제제 및 세포 보호제로서의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, X는 S, SO, 혹은 SO2을 나타내고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내며, R3는 수소, C1-C8알킬, -SR6, -N(R7)2, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라 진-1-일, 또는 1-피롤리디닐, -OR6, -O(CH2)m-Z이며, 여기에서, R6는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C10사이클로알킬, C2-C5의 플루오로화 알킬, 하나 또는 2 이상의 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의하여 각각 독립적으로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고, R7는 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내며, Z는 -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9또는 -O(CH2)rO(CH2)s-OR10을 나타내고, 여기에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내며, r및 s는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내고, R은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내며, R4은 수소, 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R10은 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 2 내지 10인 정수를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내며, R4및 R5과 피리딘환에 인접하는 탄소가 서로 환을 이루는 경우에는 R4와 R3또는 R3와 R5는 -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- 또는 -OCH=CH-를 나타내고, 여기에서 n은 1내지 4인 정수를 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]
신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물인 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 그의 위 십이지장 궤양 예방 및 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, X는 S, SO, 혹은 SO 을 나타내고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내며, R3는 수소, C1-C8알킬, -SR6, -N(R7)2, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라 진-1-일, 또는 1-피롤리디닐, -OR6, -O(CH2)m-Z이며, 여기에서, R6는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C10사이클로알킬, C2-C5의 플루오로화 알킬, 하나 또는 2 이상의 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의하여 각각 독립적으로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고, R7는 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내며, Z는 -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9또는 -O(CH2)rO(CH2)s-OR10을 나타내고, 여기에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내며, r및 s는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내고, R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내며, R9은 수소, 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R10은 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 2 내지 10인 정수를 나타내고, R및 R는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내며, R4및 R5과 피리딘환에 인접하는 탄소가 서로 환을 이루는 경우에는 R4와 R3또는 R3와 R5는 -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- 또는 -OCH=CH-를 나타내고, 여기에서 n은 1내지 4인 정수를 나타낸다.
위 십이지장 궤양은 정신적 스트레스, 식습관, 자극성 음식의 섭취 등 다양한 원인에 의하여 발병되는 소화기 질환으로서 그 직접적 원인은 위산의 과다 분비로 인하여 위점막의 손상에서 비롯된다. 따라서 그 치료제로는 위산을 중화시키기 위한 제산제, 항펩신제, 위점막 보호제, 위산 분비를 억제하기 위한 항콜린제, 부교감신경차단제, 위점막 보호제 및 H2수용체 길항제 등이 있다. 근래에 들어서는 제산제나 중추신경작용성 위궤양 치료제는 약효가 만족스럽지 못하고 장기 복용시 부작용 발생의 우려로 인하여 새로운 작용 기전의 위 십이지장 궤양 치료제인 H2수용체 길항제의 사용이 증가되고 있는 추세이다.
또한 최근들어 개방된 5-메톡시-2[[(4-메틸-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(일반명 오메프라졸)[참고 : 미국 특허 제 4,255,431 호, 제4,337,257호, 제 4,508,905호, 제4,758,579호, 영국특허 제 2,134,523 호, 유럽특허 제 0,005,129 호 및 0,268,956 호]은 기존의 H2수용체 길항제인 시메티딘, 파모티딘 및 라니티딘 등의 효과를 훨씬 능가하는 우수한 항궤양 효과가 입증되어 각종 제형으로 개발되어 널리 사용되고 있다.
오메프라졸의 작용 기전은 기존의 H2수용체 길항제와는 달리 위벽막에 분포하는 H+,K+-ATP아제 (H+,K+-ATPase)인 프로톤 펌프를 차단함으로써 위산의 분비를 억제하는 효과를 나타내며 그 지속시간도 기존의 항궤양 제제에 비하여 길다는 장점을 갖고 있다.
본 발명자는 새로운 항궤양제를 개발하기 위하여 오랫동안 연구한 결과 상기 일반식(Ⅰ)을 갖는 신규한 화합물을 합성하고, 그것이 오메프라졸을 능가하는 우수한 그 항궤양 효과를 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물인 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.
상기식에서, X는 S, SO, 혹은 SO 을 나타내고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내며, R3는 수소, C1-C8알킬, -SR6, -N(R7)2, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라 진-1-일, 또는 1-피롤리디닐, -OR6, -O(CH2)m-Z이며, 여기에서, R6는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C10사이클로알킬, C2-C5의 플루오로화 알킬, 하나 또는 2 이상의 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의하여 각각 독립적으로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고, R7는 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내며, Z는 -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9또는 -O(CH2)rO(CH2)s-OR10을 나타내고, 여기에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내며, r및 s는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내고, R은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내며, R은 수소, 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R은 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 2 내지 10인 정수를 나타내고, R및 R는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내며, R4및 R5과 피리딘환에 인접하는 탄소가 서로 환을 이루는 경우에는 R4와 R3또는 R3와 R5는 -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- 또는 -OCH=CH-를 나타내고, 여기에서 n은 1내지 4인 정수를 나타낸다.
본 발명에 따르는 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 X는 S, SO, 혹은 SO2을 나타내고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내며, R3는 수소, C1-C8알킬, -SR6, -N(R7)2, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라 진-1-일, 또는 1-피롤리디닐, -OR6, -O(CH2)m-Z를 나타내며, 여기에서, R6는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10사이클로알킬, 3 내지 8개의 플루오로에 의해 치환된 C2-C5의 플루오로화 알킬, 하나 또는 2 이상의 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의하여 각각 독립적으로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고, R7는 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내며, Z는 -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9또는 -O(CH2)rO(CH2)s-OR10을 나타내고, 여기에서, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내며, r및 s는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수를 나타내고, R8은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타내며, R9은 수소, 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R10은 수소 또는 저급알킬을 나타내며, m은 2 내지 10인 정수를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내며, R4및 R5과 피리딘환에 인접하는 탄소가 서로 환을 이루는 경우에는 R4와 R3또는 R3와 R5는 -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- 또는 -OCH=CH-를 나타내고, 여기에서 n은 1내지 4인 정수를 나타내며, 이때 산소 원자는 항상 R3위치인 화합물이다.
상기의 바람직한 R6의 정의에서 C2-C4의 알케닐의 예로서는 1-프로페닐, 3-부테닐, 또는 이들의 이성질체가 포함되며, C3-C10사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 2,2-디메틸사이클로프로필, 2,3-디에틸사이클로프로필, 2-부틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 2-메틸사이클로부틸, 3-프로필사이클로부틸, 2,3,4-트리에틸사이클로부틸, 2,2-디메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 또는 사이클로데실과 같이 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬을 포함되다. 또한 하나 또는 2 이상의 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의해 각각 독립적으로 치환된 페닐의 예로서는 페닐(o-, m- 또는 p-)톨릴, (o-, m- 또는 p-)에틸페닐, 2-에틸톨릴, 4-에틸-o-톨릴, 5-에틸 -m-톨릴, (o-, m- 또는 p-)프로필페닐, 2-프로필-(o-, m- 또는 p-)톨릴, 4-이소프로필-2,6-크실릴, 3-프로필-4-에틸페닐, (2,3,4-, 2,3,6- 또는 2,4,5-) 트리메틸페닐, (o-, m- 또는 p-)플루오로페닐, (4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-)디플루오로페닐, (o-, m- 또는 p-)클로로페닐, 2-클로로-p-톨릴, (3-, 4-, 5- 또는 6-)클로로-o-톨릴, (o-, m- 또는 p- 트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-2,5-크실릴, 4-클로로-2-프로필페닐, 2-이소프로필-4-클로로페닐, 4-클로로-3,5-크실릴, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 또는 3,5-)디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, (3- 또는 4-)클로로-2-플루오로페닐, (o-, m- 또는 p-)트리플루오로메틸페닐, (o-, m- 또는 p-)에톡시페닐, (4- 또는 p-(4-, 또는 5-)클로로-2-메톡시-페닐 또는 2,4-디클로로-(5-, 또는 6-)메틸페닐이 있다. C2-C5플루오로화 알킬의 예로는, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 2,2,3,3,-테트라플루오로프로필, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸, 2,2,3,3,4,4,5,5,-옥타플루오로펜틸이 포함된다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은, X는 S, SO, 혹은 SO 을 나타내고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며, R3는 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 2,2,2,-트리플루오로에톡시 또는 3,3,3,2,2-펜타플루오로프로폭시를 나타내고, R4는 수소 또는 메틸을 나타내며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물이다.
또한 본 발명에 따르는 매우 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 X는 SO를 나타내고, R1및 R2이 각각 독립적으로 수소를 나타내며, R3는 메톡시 또는 에톡시를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물이다.
본 발명은 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응식(1)에서와 같이 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 염기 존재하에서 유기 용매중에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
상기식에서, X, R1,R2, R3, R4, R5는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, t는 1 또는 2를 나타내며, Y는 할로겐, 에스테르화된 히드록시 또는 아실옥시를 나타낸다.
이 경우 반응 용매로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올, 아세톤, 에테르, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 일반적인 유기 용매를 사용할 수 있으며, 이때에 임의로 물을 첨가할 수 있다. 반응온도는 0℃에서 150℃ 정도이며, 50℃에서 100℃ 정도가 바람직하다.
염기로는 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 수소화물 또는 삼차아민 등을 사용할 수 있으며, 이들이 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 소듐메톡사이드, 탄산수소나트륨, 칼륨하이드라이드, 소듐하이드라이드 그리고 피리딘, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 등이 포함된다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상기 반응식(1)에 기재된 바와 같이 일반식(Ia)의 화합물을 적당량의 산화제를 사용하여 산화시킴으로써 수득할 수도 있다. 이 경우 생성되는 일반식(I)의 화합물은 사용하는 산화제의 종류 및 사용량에 따라 설폭사이드(-SO-)화합물 또는 설폰(-SO2-) 화합물이 될 수 있다.
이때에 사용 가능한 산화제로는 m-클로로퍼옥시벤조산, 과산화수소, 퍼옥시아세트산, 트리플루오로퍼옥시아세트산, 3,5-디니트로퍼옥시벤조산, 퍼옥시말레산, 바나듐펜트옥사이드, 질산, 오존, 디니트로젠테트라옥사이드, 요오드소벤젠, N-할로숙신이미드, 1-클로로벤조트리아졸, t-부틸하이포클로라이트, 디아자비사이클로-[2,2,2]-옥탄, 소듐 메타페리오데이트, 셀레늄디옥사이드, 이산화망간, 크롬산, 세릭암모늄나이트레이트, 브롬, 염소 또는 술포릴클로라이드 등이 있다.
이 반응은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 클로로포름 또는 염화메틸렌과 같은 염소화된 탄화수소; 또는 아세톤과 같은 불활성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다.
이때 반응 온도는 -70℃와 사용된 용매의 비등점 사이의 온도이며, -50℃내지 -20℃의 온도가 바람직하다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 하기 반응식(2)에서와 같이 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
상기식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, t는 1 또는 2를 나타내며, M은 알칼리금속을 나타낸다.
이 경우 반응은 상기 언급한 바와 같은 통상의 불활성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한 반응 온도는 0℃ 내지 120℃에서 수행하며, 용매의 비등점과 같은 온도로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물의 상기 반응식(2)에 의한 제조방법에서 출발물질로서 사용하는 일반식(Ⅵ)의 화합물은 피리딘의 N-옥사이드 중간체를 포스포러스옥시클로라이드 또는 포스로러스펜타클로라이드 등과 같은 통상의 염소화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 하기 반응식(3)에 기재된 바와 같이 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴으로써 수득 할 수 있다.
상기식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 일반식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
이 경우 반응 조건은 상기 반응식(1)에 따르는 본 발명의 일반식(I)의 화합물의 제조 방법에서의 반응 조건과 유사하다.
또한 본 제조 방법에 의하여 생성된 일반식(Ia)의 화합물을 상기 반응식(1)에서와 동일한 조건으로 산화시킴으로서 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물을 제조할 수도 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 또한 하기 반응식(4)에 기재된 바와 같이 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 강산 존재하에 극성 용매중에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
상기식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 일반식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
이 경우 반응에서 사용하는 극성 용매는 물을 함유할 수 있다.
반응 온도는 사용된 용매의 비등점에서 반응시킨다.
상기 반응식(3) 및 (4)의 제조 방법에 의하여 제조된 본 발명에 따르는 일반식(Ia)의 화합물은 상기 반응식(1)의 제조방법에서와 동일하게 산화시킴으로써 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물을 제조할 수도 있다.
이상과 같은 본 발명에 따르는 제조 방법들에서 사용되는 출발 물질은 그 자체로 공지되어 있고, 또는 공지된 방법에 의하여 제조하여 사용할 수 있다.
그리고 이와 같이 제조된 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 통상에 후처리 방법에 의하여 분리 및 정제하여 사용하거나 통상의 방법에 의하여 약제학적으로 허용되는 염화합물로 제조하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 위 십이지장 궤양을 예방 및 치료하기 위하여 사용할 수 있다. 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 공지의 항궤양제인 오메프라졸과 유사한 구조를 갖고 있어 그 작용 기전이 유사할 뿐 만 아니라, 약효면에서도 시험관내(in vitro) 실험에서 오메프라졸보다 약 7 배의 강한 효과를 나타냈으며 동물 생체내(in vivo) 실험에서는 2.5 내지 3배 정도 강한 효력을 갖고 있음이 확인 되었다.
또한 약리 독성 실험 결과 급성 독성 및 중추신경계 독성이 전혀 없다는 것이 확인되었다.
그러므로 본 발명에 따르는 일반식(I)의 신규한 화합물은 기존에 개발된 어떤 항궤양제 보다도 효과가 우수할 뿐 만 아니라 약효지속 시간도 우수한 항궤양제이다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며, 경구투여가 보다 바람직하다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 그 자체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염화합물로 투여할 수 있다. 예를들어 이들 염 화합물로는 산부가염 또는 알칼리 금속염을 들 수 있으며 알칼리 금속염으로는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염, 칼슘염 또는 알킬아미노염 등이 있으며, 산부가염의 산으로는 술폰산, 인산, 질산, 과염소산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글루콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페릴아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, p-히드록시벤조산, 살리실산, p-아미노살리실산, 암본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 에닐렌술폰산, 톨루엔술폰산, 나프틸술폰산, 술파닐산, 캄포술폰산, 퀸산, o-메닐렌만델산, 히드로겐벤젠술폰산, 메티오닌, 트립토판, 리신, 아르기닌, 피크릭산 또는 d-o-톨릴-타르타르산 등이 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 의약 조성물로서 적당한 담체와 함께 약제학적으로 허용되는 적합한 제형의 형태로 제제화하여 투여할 수 있다. 이러한 제제로는 캡슐형이나 정제형이 바람직하나 보다 지속적으로 방출되는 서방형 제제, 당의 제제, 시럽제 또는 주사제 등 약제학적으로 허용 가능한 각종 제제가 포함된다.
본 발명은 하기 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명되나, 이 실시예의 의하여 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
[제조 실시예]
[실시예 1]
2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸티오]-5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤즈이미다졸(화합물 1)의 제조
2g(9.3mmole)의 5-(1H-피롤-1-일)-2-머캅토벤즈이미다졸을 상온에서 메탄올 100㎖ 중에 수산화나트륨 0.74g(2당량)을 용해시킨 용액에 가하여 용해시킨 다음, 이 용액에 4-메톡시-3-메틸-2-클로로메틸피리딘 염산염 1.9g(1당량)을 넣고 50내지 60℃에서 3시간 반응시킨 후 생성된 무기물을 여과하고, 용매를 감압제거한 후 에테르로 결정화시켜 2.7g(85％)의 목적 화합물을 수득한다.
융점 : 191-193℃
1H-NMRδ [DMSO-d6] : 2.3(s,3H), 3.9(s,3H), 4.8(s,2H), 6.3(t,2H), 7.0(d,1H), 7.4(t,2H), 7.6(d,1H), 7.7(s,1H), 7.8(d,1H), 8.3(d,1H)
[실시예 2]
2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤즈이미다졸(화합물 2)의 제조
반응 1 의 화합물 6.7g(19mmole)을 클로로포름 150㎖에 용해한 후 -40℃ 까지 냉각한다. 클로로포름에 용해산 m-클로로퍼옥시벤조산(1 당량)을 천천히 적사한 후 -40℃에서 20분간 교반한다. 내용물을 클로로포름으로 희석하고 중탄산나트륨 및 포화염수로 세척한 다음, 이 클로포름용액을 황산나트륨에 의해 건조시킨다.
용매를 감압제거하여 얻은 조생성물을 에틸아세테이트에 용해한 후 에테르로 결정화시켜 5.6g(80％)의 목적 화합물을 수득한다.
융점 : 122-123℃
1H-NMRδ [DMSO-d6] : 2.3(s,3H), 3.8(s,3H), 4.7-4.9(dd,2H), 6.3(t,2H), 7.0(d,1H), 7.4(t,2H), 7.6(d,1H), 7.7(s,1H), 7.8(d,1H), 8.3(d,1H)
실시예 2와 유사한 방법을 사용하여 화합물 3 내지 12를 제조한다.
[실시예 3]
2[[(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤즈이미다졸(화합물 13)의 제조
2g(9.3mmol)의 5-(1H-피롤-1-일)-2-머캅토벤즈이미다졸을 메탄올 100ml중에 수산화나트륨 0.74g(2 당량)을 용해시킨 용액에 가하여 용해시킨 다음, 이 용액에 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸-2-클로로메틸피리딘염산염 2.6g(1당량)을 넣고 50 내지 60℃에서 3시간 반응시킨 후 용매를 감압제거한 뒤 생성물을 클로로포름 150ml에 용해한 후 -40℃까지 냉각한다. 클로로포름에 용해한 m-클로로퍼옥시벤조산(1 당량)을 천천히 적가한 후 -40℃ 에서 20분간 교반한다. 내용물을 클로로포름으로 희석하고 중탄산나트륨 및 포화염수로 세척한 다음, 이 클로로포름용액을 황산나트륨에 의해 건조시킨다. 용매를 감압제거하여 얻은 조성물을 에틸아세테이트에 용해한후 에테르로 결정화시켜 3.6g(88%)의 목적화합물을 수득한다.
융점 : 156-157℃
1H-NMRδ [DMSO-d6] : 2.2(s,3H), 4.3(q,2H), 4.6-4.9(dd,2H), 6.3(t,2H), 6.6(d,1H), 7.1(t,2H), 7.3(d,1H), 7.4(s,1H), 7.7(d,1H), 8.3(d,1H)
[실시예 4]
2[[(4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필옥시)-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤즈이미다졸(화합물 14)의 제조
2g(9.3mmole)의 5-(1H-피롤-1-일)-2-머캅토벤즈이미다졸을 메탄올 100ml 중에 수산화나트륨 0.74g(2 당량)을 용해시킨 용액에 가하여 용해한 다음, 이 용액에 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필옥시)-3-메틸-2-클로로메틸피리딘염산염 3g(1 당량)을 넣고 50 내지 60℃에서 3시간 반응시킨 후 용매를 감압제거한 뒤 생성물을 클로로포름 150ml에 용해한 후 -40℃까지 냉각한다. 클로로포름에 용해한 m-클로로퍼옥시벤조산(1당량)을 천천히 적가한 후 -40℃에서 20분간 교반한다. 내용물을 클로로포름으로 희석하고 중탄산나트륨 및 포화염수로 세척한 다음, 이 클로로포름용액을 황산나트륨에 의해 건조시킨다. 용매를 감압제거하여 얻은 조성물을 에틸아세테이트에 용해한 후 에테르로 결정화시켜 4g(90%)의 목적 화합물을 수득한다.
융점 : 158-160℃
1H-NMRδ [DMSO-d6] : 2.2(s,3H), 4.7-4.9(dd,2H), 5.0(t,2H), 6.3(t,2H), 7.1(d,1H), 7.4(t,2H), 7.6(d,1H), 7.7(s,1H), 7.8(d,1H), 8.3(d,1H)
[실시예 5]
2[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐]-5-(1H-2,5-디메틸피롤-1-일)-1H-벤즈이미다졸(화합물 15)의 제조
2g(8.2mmole)의 5-(2,5-디메틸피롤-1-일)-2-머캅토벤즈이미다졸을 메탄올 100ml 중에 수산화나트륨 0.66g(2 당량)을 용해시킨 용액에 가하여 용해한 다음, 이 용액에 4-메톡시-3-메틸-2-클로로메틸피리딘염산염 1.7g(1당량)을 넣고 50 내지 60℃에서 3시간 반응시킨 후 용매를 감압제거한 뒤 생성물을 클로로포름 150ml에 용해한 후 -40℃까지 냉각한다. 클로로포름에 용해한 m-클로로퍼옥시벤조산(1당량)을 천천히 적가한 후 -40℃에서 20분간 교반한다. 용매를 40℃에서 감압제거하고 잔류물을 용출 용매로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피시켜 1.4g(40%)의 목적 화합물을 수득한다.
융점 : 94-96℃
1H-NMRδ [DMSO-d6] : 1.9(t,6H), 2.1(s,3H), 3.8(s,3H), 4.5-4.8(dd,2H), 5.8(d,2H), 6.9(d,1H), 7.2(d,1H), 7.4(s,1H), 7.6(d,1H), 8.2(d,1H)
상기 실시예와 유사한 방법으로 제조한 화합물의 구조 및 물리화학적 성질을 하기 표 1 및 표 2에 기재하였다.
본 발명에 따르는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 항궤양 효과에 대하여 효소 저해실험, 위액 분비 억제효과, 산도 저해 작용, ED50을 실험을 통하여 확인하였으며 그 실험 방법 및 결과는 다음과 같다.
약리 활성 실험
실험 1 : 효소저해실험
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 H+/K+-ATP아제에 대한 저해 효과를 시험하기 위하여 시험관내 실험(in vitro test)을 실시하였다.
대조군으로는 오메프라졸[5-메톡시-2[[(4-메틸-3,5-디메틸-2피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸]을 대조군으로 사용하였다.
H+/K+-ATP아제의 효소원으로는 토끼의 위점막을 채취하여 고속 원심 분리기로 77,000g로 원심분리한 뒤 마이크로좀 분획을 취하여 사용하였다. 효소 활성 저해도는 H+/K+-ATP아제 60㎍을 37℃에서 시료(본 발명에 따르는 화합물)와 함께 5분간 예비 인큐베이션한 후 기질로 4mM ATP, 보조인자(cofactor)로 4mM Mg++, 20mM K+를 첨가하여 발생된 무기인의 양을 분광분석기(spectrophotometer)를 사용하여 660nm에서 측정하여 단백질의 양(Lowry mothod 로 정량)을 기준으로 하여 환산하여 3 내지 5개의 농도로 가한 시료의 시험관에서 효소 활성도가 저해되는 각각의 %값에서 리치필드-윌콕손(Litchfield-Wilcoxon) 법으로 산출하여 효소 활성을 50% 저해하는 농도인 IC50를 구하고, 그 결과를 하기 표 3에 기재하였다.
실험 2 : 위액 분비 억제 및 산도 저하 효과 실험(in vivo)
2차로 생체실험(in vivo test)은 쉐이법(Shay method)를 이용하여 rat 에서의 위액 분비 억제 작용 및 산도 저해 작용을 정상 대조군 및 오메프라졸 투여군에 대하여 측정, 비교하였다. 그 구체적인 방법은 다음과 같다.
즉, SD 웅성 랫트(200±20g)를 24시간동안 물만 공급하고 절식시킨 다음 에테르로 마취시킨 후 복강을 절개하여 유문부를 결찰하고 시험물질을 0 내지 5% C.M.C(carboxymethlcellulose) 수용액에 현탁 또는 용해시켜 십이지장에 주사한다. 다시 복강을 재봉합한 뒤 5시간 동안 방치한 후에 에테르로 치사시켜 위를 적출하여 위액을 수거한다. 이 위액을 10,000×g로 10분간 4℃에서 원심분리하여 침전물을 제거한 뒤 위액의 양(volume)과 산도(acidity)를 pH7.0 종말점 측정법(end point assay)을 이용하여 0.02N NaOH로 적정함으로써 총 산분비량(total acid output)을 산출하였다.
그 결과를 하기 표 4 및 표 5에 나타내었다.
이상과 같은 실험 결과 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 화합물 2, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 13 및 15에서 공지의 항궤양제(오메프라졸)과 유사하거나 보다 강력한 효소 저해 효과를 나타내었으며, 화합물 2, 5, 8 및 9에서 우수한 위액 분비 억제 및 산도 저하 효과를 보였다. 특히 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 화합물 2 및 5은 공지의 항궤양제보다 적은 투여량으로도 강력한 위액 분비 억제 및 산도저하 효과를 나타낸다는 것이 확인되었으며, 화합물 2 에서 위액 분비 억제 효과에 대한 ED50은 1.6mg/Kg, 산도 저하 효과에 대한 ED50은 3.6mg/Kg 이었다.
실험 3 : 급성독성시험
5주령의 ICR(암,수) 마우스를 1주일간 사육실에서 예비 사육후, 체중증가가 순조로운 동물을 무작위로 군분리한 후 실험에 사용하였다. 투여 용량의 설정을 최대 투여 용량 5,000 mg/Kg을 기준으로 하여 공비 1.5로하여 아래 투여군을 설정하였다.
시험물질은 분말상의 시험물질을 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁시켜 1ml 주사기를 사용하여 경구투여하였으며, 기타 구체적인 투여 조건을 하기와 같다.
상기에서 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스만을 투여하였다.
화합물을 투여한 직후 및 시험기간 동안 시험물질로 인한 임상 증사 및 동물의 사망 여부를 관찰하여 기록하고, 3회(투여 당일, 실험 1주일째 및 실험 종료 당일)에 걸쳐 체중 변화를 기록하였다.
실험 종료시 실험동물 전부를 에테르로 치사시켜 시험물질로 인한 내,외부의 장기 변화를 관찰하였다.
이상의 실험 결과 본 발명에 따르는 화합물 2는 LD50가 3,330 mg/Kg 이상이며, 기타 실험동물의 정상적인 체중변화에 영향을 미치지 않을 뿐만 아니라, 내,외 장기에 어떤 영향도 미치지 않는 매우 안전한 화합물임이 확인되였다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염.
    상기 식에서, X는 S, SO, 혹은 SO2을 나타내고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며, R3는 수소, C1-C8알킬 또는 -OR6이며, 여기에서,R6는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C3-C10사이클로알킬, C2-C5의 플루오로화알킬, 하나 또는 2 이상의 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않는 C1-C4알킬 또는 알콕시에 의하여 각각 독립적으로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X는 S, SO 또는 SO2를 나타내고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며, R3는 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 3,3,3,2,2-펜타플루오로프로폭시를 나타내고, R4는 수소 또는 메틸을 나타내며, R5는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X는 SO를 나타내고, R1및 R2이 각각 독립적으로 수소를 나타내며, R3는 메톡시 또는 에톡시를 나타내고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  4. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 염기 존재하에서 유기용매중에서 반응시킴을 특징으로 하여 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, Y는 할로겐, 에스테르화된 히드록시 또는 아실옥시를 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키는 공정에서 반응 온도를 0℃ 내지 150℃로 함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 생성물을 추가로 산화시킴을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 산화 반응을 -70℃ 내지 사용된 용매의 비등점 사이에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  8. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항궤양제 조성물.
    상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
  9. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, t는 1 또는 2를 나타내며, M은 알칼리금속을 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 반응을 0℃ 내지 120℃의 온도에서 수행하는 방법.
  11. 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
  12. 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 강산 존재하에 극성 용매 중에서 반응시킴을 특징으로 하여 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
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