HU220047B - 5-Pirrolil-2-piridil-metil-tio-szulfinil-, illetve szulfonil benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

5-Pirrolil-2-piridil-metil-tio-szulfinil-, illetve szulfonil benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU220047B
HU220047B HU9503401A HU9503401A HU220047B HU 220047 B HU220047 B HU 220047B HU 9503401 A HU9503401 A HU 9503401A HU 9503401 A HU9503401 A HU 9503401A HU 220047 B HU220047 B HU 220047B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
defined above
acid
methyl
Prior art date
Application number
HU9503401A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503401D0 (en
HUT75123A (en
Inventor
Gi Ju Chung
Sung Kol Hong
Dong Yeon Kim
Su Ung Kim
Yong Suk Lee
Sang Hoon Nam
Sung Jun Park
Original Assignee
Il-Yang Pharm. Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Il-Yang Pharm. Co. Ltd. filed Critical Il-Yang Pharm. Co. Ltd.
Publication of HU9503401D0 publication Critical patent/HU9503401D0/hu
Publication of HUT75123A publication Critical patent/HUT75123A/hu
Publication of HU220047B publication Critical patent/HU220047B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyület és sói, ahol azáltalános képletben X jelentése kénatom, SO-csoport vagy SO2-csoport,R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–5szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1–8 szénatomszámúalkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1– 4szénatomos alkoxicsoport, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom vagy 1–5 szénatomszámú alkilcsoport. Az (I) általánosképletű vegyületek fekélyellenes kötéssel rendelkeznek. ŕ

Description

A találmány tárgya új 5-pirrolil-2-piridil-metil-tioszulfinil-, illetve szulfonil-benzimidazol-származékok. Részletesebben a találmány tárgya új 5-pirrolil-2-piridil-metil-tio-, szulfinil-, illetve szulfonil-benzimidazolszármazékok, amelyek (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol az általános képletben
X jelentése kénatom, SO-csoport vagy SO2-csoport,
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált
1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű, fent megadott vegyületek előállítására, továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyomor- és nyombélfekély megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények.
A gyomor- és nyombélfekély emésztőrendszeri betegségek, amelyeket különböző tényezők válthatnak ki, mint például idegi megterhelés vagy stressz, táplálkozási szokások, irritáló tápanyag felvétele és hasonlók. A peptikus fekélyek közvetlen oka a gyomormembrán károsodása, amelyet a gyomorsav túlzott kiválasztása okoz. Ebből eredően a szokásosan peptikus fekélyek kezelésére alkalmazott terápiás szerek olyan anyagok, amelyek semlegesítik a gyomorsavat, továbbá pepszinkiválasztás-ellenes szerek, a gyomornyálkahártya-membránt védő anyagok, antikollinerg hatóanyagok, amelyek a gyomorbani szekréciót inhibiálják, paraszimpatikus hatóanyagok H2-receptor antagonisták és hasonló hatású anyagok. Mivel az utóbbi években végzett kutatások szerint megállapították, hogy a savkötő szerek, az antacidok, valamint a CNS (központi idegrendszer) hatást kifejtő fekélyellenes szerek csaknem megfelelő terápiás hatást biztosítanak és hosszas alkalmazás esetében káros hatást fejthetnek ki, a H2-receptor antagonista hatású anyagok alkalmazása a gyomor- és nyombélfekélyek kezelésére, megnövekedett.
Ezen túlmenően az utóbbi kutatások során kifejlesztették az 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-szulfmil]-lH-benzimidazol (Generikus név: Omeprazole) hatóanyagot, és ez igen jó fekélyellenes hatást mutatott, míg a szokásos H2-receptor antagonistákkal összehasonlítva, mint például a cimetidin, a famotidin, ranitidin és hasonló hatóanyagokkal szemben is (lásd a 4,255,431 számú, a 4,337,257 számú, a 4,508,905 számú, a 4,758,579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseket, a 2,134,523 számú nagybritanniai szabadalmi bejelentést, a 0,005,129 számú és a 0,268,956 számú európai szabadalmi bejelentéseket). Ebből eredően az Omeprazole széles körben alkalmazott különféle formuláit alakokban.
A szakirodalomban leírtak szerint a hatásmechanizmus következtében a szokásos H2-receptor antagonistákkal szemben az Omeprazole blokkolja a H+, K+-ATPáz proton szívását, amely jelen van a gyomormembránban, és így inhibiálja a gyomorszekréciót. Ezen túlmenően az Omeprazole azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy hosszas hatást fejt ki összehasonlítva a szokásos fekélyellenes szerekkel.
A vizsgálataink során megvizsgáltuk új fekélyellenes szerek kidolgozását. Vizsgálataink során kapott eredményeink alapján új vegyületet, az (I) általános képletű, fent megadott anyagot találtunk, amely javított fekélyellenes hatást fejt ki az Omeprazole hatóanyaggal összehasonlítva. Ennek alapján dolgoztuk ki a jelen találmány szerinti bejelentést.
A találmány tárgya új 5-pirrolil-2-piridil-metil-tioszulfmil-, illetve szulfonil-benzimidazol-származékok, amely imidazolszármazékok, az (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol az általános képletben X jelentése kénatom, SO-csoport vagy SO2-csoport,
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált
1-4 szénatomos alkoxicsoport,
Rg és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy sója előállítására, ahol az általános képletben X, R,, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott, amelyre jellemző, hogy
a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése kénatom, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
Rj és R2 jelentése a fent megadott, valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben
R3, K, és R5 jelentése a fent megadott és
Y jelentése halogénatom, észterezett hidroxilcsoport vagy acil-oxi-csoport, szerves oldószerben, valamely bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése SO- vagy SO2-csoport, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Rj és R2 jelentése a fent megadott, t jelentése 1 vagy 2, és
M jelentése alkálifém, valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az általános képletben R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése kénatom, valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
Rj és R2 jelentése a fent megadott, valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az általános képletben R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése kénatom valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
Rj és R2 jelentése a fent megadott, egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben
R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott, poláros oldószerben, erős sav jelenlétében reagáltatunk, vagy
HU 220 047 Β
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése SO- vagy S02-csoport valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése kénatom, oxidálunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületek sóit képezzük.
A találmány tárgya továbbá fekélyellenes készítmény, amely a fent megadott új 5-pirrolil-2-piridil-metil-tio, szulfinil-, illetve szulfonil-benzimidazol-származékot tartalmazza.
Különösen előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azok, ahol az általános képletben X jelentése kénatom, SO-csoport vagy SO2-csoport,
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport vagy 3,3,3,2,2-pentafluor-propoxi-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.
Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
X jelentése SO-csoport,
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R3 jelentése metoxicsoport vagy etoxicsoport, és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás a találmány szerinti (I) általános képletű, fent megadott vegyület előállítására.
Az egyik találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, bázis jelenlétében a (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk az (A) reakcióvázlat eljárásának megfelelően.
(A) reakcióvázlat ahol a reakcióvázlatban
R1; R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletre fent megadott, és
Y jelentése halogénatom, észterezett hidroxilcsoport vagy acil-oxi-csoport.
A reakcióban alkalmazható oldószer lehet bármely szokásos szerves oldószer, mint például kis szénatomszámú alkohol, mint például metanol, etanol stb., aceton, éter, tetrahidrofurán, diklór-metán, acetonitril, dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid, amelyhez kívánt esetben vizet adagolhatunk. A reakció hőmérséklete általában 0 °C-150 °C közötti, előnyösen 50 °C-100 °C közötti érték.
A reakcióban alkalmazható bázis lehet például hidroxid, karbonát vagy hidrid, amelyet alkálifémből vagy alkáliföldfémből képezünk, vagy lehet tercier amin, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, kalcium-karbonát, nátrium-metoxid, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrid, nátrium-hidrid, piridin, trietil-amin, etil-diizopropil-amin vagy hasonló bázis.
A találmány szerinti (Ib) általános képletű vegyületet az (A) reakcióvázlatnak megfelelő eljárással úgy állíthatjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületet alkalmas mennyiségű oxidálószenei oxidáljuk. Ebben az esetben az előállított (Ib) általános képletű vegyület vagy szulfoxid (-SO-) vagy szulfon (-SO2) vegyület, - azaz + értéke 1 vagy 2 - attól függően, hogy milyen mennyiségű oxidálószert alkalmazunk.
Az erre a célra alkalmazható oldószer lehet pl.: mklór-perbenzoesav, hidrogén-peroxid, perecetsav, trifluor-perecetsav, 3,5-dinitro-perbenzoesav, permaleinsav, vanádium-pentoxid, salétromsav, ózon, dinitrogén-tetraoxid, jód-oxobenzol, N-halo-szukcinimid, 1klór-benzotriazol, terc-butil-hipoklorit, diazabiciklo[2,2,2]oktán, nátrium-metaperiodát, szelén-dioxid, mangán-dioxid, krómsav, cérium-ammónium-nitrát, bróm, klór, szulfuril-klorid és hasonló oxidálószer.
Előnyösen a reakciót inért oldószerben, mint például aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban, klórozott szénhidrogénben, mint például kloroformban vagy diklór-metánban vagy acetonban hajtjuk végre.
Ebben az esetben a reakció hőmérséklete általában -70 °C és az oldószer forráspontja közötti érték, előnyösen -50 °C--20 °C közötti érték.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet továbbá előállíthatjuk a (B) reakcióvázlatnak megfelelő eljárással a (IV) általános képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület reakciójával.
(B) reakcióvázlat ahol a reakcióvázlatban
Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletre fent megadott, t jelentése 1 vagy 2, és
M jelentése alkálifém.
A reakciót előnyösen szokásos inért oldószerben hajtjuk végre, amely lehet a fent megadott oldószerek bármelyike. A reakció hőmérséklete általában 0 °C--120 °C közötti, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspont-hőmérséklete.
A kiindulási anyagként az eljárásban alkalmazott (B) reakcióvázlat szerinti folyamatban használt (V) általános képletű vegyület, amely alkalmas az (Ib) általános képletű, találmány szerinti vegyület előállítására, előállítható úgy, hogy piridin-N-oxid közbenső termékeket szokásos klórozó reagenssel, mint például foszfor-oxi-kloriddal, foszfor-pentakloriddal és hasonlókkal reagáltatunk.
Más eljárás szerint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (C) reakcióvázlatban megadott eljárással úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
(C) reakcióvázlat
Ahol a reakcióvázlatban
Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletre fent megadott.
A reakció során az alkalmazott reakciókörülmények lényegében megegyeznek az (A) reakcióvázlat eljárásában alkalmazottakkal.
HU 220 047 Β
Ezen túlmenően az (la) általános képletű vegyületet, amelyet a fenti eljárással állíthatunk elő, oxidálhatjuk az (A) reakcióvázlatban fent megadott körülmények között, és így a találmány szerinti (I) általános képletű szulfoxid- vagy szulfonvegyületet állíthatjuk elő.
Ezen túlmenően a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a (D) reakcióvázlat szerinti eljárással, amelynek során a (VIII) általános képletű vegyületet a (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk poláros oldószerben erős sav jelenlétében.
(D) reakcióvázlat
Ahol a reakcióvázlat
R,, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletre fent megadott.
A reakcióban a poláros oldószer továbbá tartalmazhat vizet.
A (D) reakcióvázlat szerinti reakciót az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre.
A (C) és (D) reakcióvázlat szerinti eljárással előállítható (la) általános képletű vegyületeket az (A) reakcióvázlatban leírtnak megfelelően oxidálhatjuk, és így a találmány szerinti (Ib) általános képletű szulfoxidvagy szulfonvegyületeket állíthatjuk elő.
A találmány szerinti, fent leírt eljárásokban alkalmazott kiindulási anyagok szakirodalomban ismert vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A fent leírt, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket szokásos eljárásokkal választhatjuk el és tisztíthatjuk, illetve ezeket gyógyszerészetileg elfogadható sóformává alakíthatjuk, amely átalakítást ugyancsak szokásos módon végezhetünk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók gyomor- és nyombélfekélyek megelőzésére, illetve kezelésére. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület kémiai szerkezete hasonló az ismert fekélyellenes hatóanyag, az Omeprazole szerkezetéhez, ennélfogva az Omeprazole-hoz hasonló farmakológiai mechanizmust fejt ki. Ezen túlmenően, amint ezt in vitro tesztvizsgálattal kimutattuk, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület farmakológiai hatásossága körülbelül hétszer nagyobb, mint az Omeprazole hatása. Ezen túlmenően kimutattuk állatokon in vivő tesztvizsgálatokkal, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatása 2,5-3-szor nagyobb, mint az Omeprazole hatása. Ezen túlmenően kimutattuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiai toxicitása nem mutat akut vagy CNS központi idegrendszer toxicitást.
A fenti vizsgálatok alapján kimondhatjuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kiváló fekélyellenes hatással rendelkeznek, amely meghaladja bármely ismert fekélyellenes hatóanyag hatását, valamint hatásuk hosszú ideig fennáll.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket orális vagy parenterális úton adagolhatjuk. Az előnyös adagolási út az orális adagolás.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek adagolhatok önmagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható só formában. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekből képezhető fenti sók lehetnek savaddíciós sók, valamint alkálifémsók. Az alkálifémsó lehet például nátriumsó, káliumsó, lítiumsó, magnéziumsó, kalciumsó vagy alkil-amino-só. Az (I) általános képletű vegyületből képzett savaddíciós sók előállításában alkalmazható savak az alábbiak lehetnek: kénsav, szulfonsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glükolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, piruinsav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, pamino-szalicilsav, ambonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilén-szulfonsav, toluolszulfonsav, naftolszulfonsav, szulfonilsav, kámforszulfonsav, kinasav, o-metilén-mandulasav, hidrogén-benzolszulfonsav, metionin, triptofán, lizin, arginin, pikrinsav vagy d-o-tolil-borkősav.
A találmány szerinti vegyületek sóit a szokásos módon állítjuk elő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható készítmény formájában, amelyet gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagokkal és alkalmas hordozóanyagokkal, a szakirodalomban jól ismert eljárások szerint állíthatunk elő. Ugyan a különféle formuláit alakok több gyógyszerészetileg elfogadható formák lehetnek, mint például kapszula, tabletta, fenntartott hatóanyagkibocsátású készítmény, cukorral bevont tabletta, szirup vagy injekció, előnyösen alkalmazható forma a bélben oldódó bevonattal ellátott kapszula- vagy tablettakészítmény.
A találmány szerinti vegyületeket különféle kiszerelőanyagokkal együttesen formulálhatjuk, amely anyagok gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen hordozóanyagok, és alkalmasak parenterális vagy orális, azaz bélben oldódó forma előállítására, és amelyek az aktív vegyülettel nem lépnek káros reakcióba. Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok nem limitáltan lehetnek víz, sóoldatok, alkoholok, gumiarábikum, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, zselatin, szénhidrátok, mint például laktóz, amilóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, szilícium-dioxid, viszkózus paraffin, illatolaj, zsírsav-monogliceridek és -digliceridek, pentaeritrol-zsírsav-észterek, hidroxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) és hasonló anyagok. A gyógyszerészeti készítmények kívánt esetben sterilizálhatok és segédanyagokkal elegyíthetők, amelyek lehetnek például tartósítóanyagok, stabilizálószerek, emulzifikáló szerek, az ozmózisnyomást befolyásoló sók, pufferek, színezőanyagok, ízesítőanyagok és/vagy aromás vegyületek és hasonlók, amelyek egyike sem károsítja az aktív hatóanyagokat. Ezen túlmenően a készítmények tartalmazhatnak egyéb aktív hatóanyagokat, például vitaminokat is.
A parenterális adagolás céljára különösen előnyösen alkalmazhatók az injektálható steril oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, emulziók vagy beültetett formák, beleértve a kúpokat. Az egységdózisokat előnyösen ampullákban alkalmazzuk.
HU 220 047 Β
Az orális (bélbeni) adagolás céljára különösen előnyösek a tabletta-, a drazsé-, a folyadék-, a csepp- és a kapszulaformák. Amennyiben édesített hordozóanyagot alkalmazunk, szirup, elixír vagy hasonló is alkalmazható.
A találmány szerinti vegyület dózisa általában 1-1000 mg/nap, előnyösen 3-100 mg/nap közötti, amennyiben ezt felnőtt embernek adagoljuk, megelőző, illetve kezelési eljárásban gyomor- és nyombélfekélyek kezelésével kapcsolatban. Mint a szakember felismeri, a dózist szokásos módon határozhatjuk meg, például általában összehasonlítjuk az adott vegyületek aktivitását egy ismert hatóanyagéval, vagy például megfelelő farmakológiai protokoll szerinti eljárásokat hajtunk végre.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
Előállítási példák
1. példa
2-[[4-metoxi-3-metil-2-piridinil]-metil-tio]-5-(lHpirrol-l-il)-lH-benzimidazol (1. vegyület) előállítása g (9,3 mmol) 5-(lH-pirrol-l-il)-2-merkaptobenzimidazolt oldunk 0,74 g (2 tömeg ekvivalens) nátrium-hidroxid 100 ml metanolban készült oldatában. Az oldást szobahőmérsékleten végezzük, majd a kapott oldathoz 1,9 g (1 tömeg ekvivalens) 4-metoxi-3-metil-2klór-metil-piridin-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át 50-60 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd leszűijük és a kivált szervetlen anyagot eltávolítjuk. A szűrletből az oldószert ezt követően vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot éterből kristályosítjuk,
2,7 g (85% termelés) kívánt terméket nyerünk. Olvadáspont: 191-193 °C
H-NMR-spektrum δ [DMSO-d6j: 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (t, 2H),
7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
2. példa
2-[[4-metoxi-3-metil-2-piridinil-metil-szulfinil]-5(lH-pirrol-l-il)-lH-benzimidazol (2. vegyület) előállítása
6,7 g (19 mmol) 1. példában előállított vegyületet 150 ml kloroformban oldunk, majd az oldatot -40 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldathoz 1 tömeg ekvivalens m-klór-perbenzoesav kloroformos oldatát lassan hozzácsepegtetjük, majd a reakcióelegyet 20 percen át -40 °C hőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet ezt követően kloroformmal hígítjuk, majd az oldatot nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A kloroformos oldatot ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket etil-acetátban oldjuk, majd éter oldószer segítségével kristályosítjuk, 5,6 g (80% termelés) kívánt terméket nyerünk. Olvadáspont: 122-123 °C
H-NMR-spektrum δ [DMSO-d6]: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,7-4,9 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
Az alábbi 1. és 2. táblázatokban megadott 3-12. vegyületek a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően állíthatók elő.
3. példa
2-[[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-3-metil-2-piridinil]metil-szulfinil]-5-(lH-pirrol-l-il)-lH-benzimidazol (13. vegyület) előállítása g (9,3 mmol) 5-(lH-pirrol-l-il)-2-merkaptobenzimidazolt oldunk 0,74 g (2 tömeg ekvivalens) nátrium-hidroxid 100 ml metanolban készült oldatába. A kapott oldathoz 2,6 g (1 tömeg ekvivalens) 4-(2,2,2trifluor-etoxi)-3-metil-2-klór-metil-piridin-hidrokloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át 50-60 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott terméket 150 ml kloroformban oldjuk és az oldatot -40 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyhez ezután 1 tömeg ekvivalens mennyiségű m-klór-perbenzoesav kloroformos oldatát csepegtetjük lassú ütemben. Ezt követően a reakcióelegyet 20 percen át -40 °C hőmérsékleten keveijük, majd kloroformmal hígítjuk. A kapott elegyet nátriumhidrogénkarbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A kloroformos oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket etil-acetátban oldjuk és ezt követően éterből kristályosítjuk, 3,6 g (88% termelés) kívánt terméket nyerünk.
Olvadáspont : 156-157°C ‘H-NMR-spektrum δ [DMSO-dJ: 2,2 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 4,6-4,9 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 6,6 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
4. példa
2-[[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-3-metil-2-piridinil]-metil-szulfinil]-5-(lH-pirrol-l-il)-lH-benzimidazol (14. vegyület) előállítása g (9,3 mmol) 5-(lH-pirrol-l-il)-2-merkapto-benzimidazolt oldunk 0,74 g (2 tömeg ekvivalens) nátriumhidroxid 100 ml metanolban készült oldatában. A kapott elegyhez 3 g (1 tömeg ekvivalens) 4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-3-metil-2-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot adagolunk, a reakcióelegyet 3 órán át 50-60 °C közötti hőmérsékleten elegyítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott terméket 150 ml kloroformban oldjuk, majd az oldatot -40 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően a reakcióelegyhez lassan hozzácsepegtetjük 1 tömeg ekvivalens m-klór-perbenzoesav kloroformban készült oldatát. A reakcióelegyet 20 percen át -40 °C hőmérsékleten keveijük, majd kloroformmal hígítjuk. Az oldatot nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A kloroformos oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket etil-acetátban oldjuk, majd éterből kristályosítjuk, 4 g (90% termelés) kívánt terméket nyerünk. Olvadáspont: 158-160 °C ‘H-NMR-spektrum δ [DMSO-d6]: 2,2 (s, 3H), 4,7-4,9 (dd, 2H), 5,0 (t, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
HU 220 047 Β
5. példa
2-[[4-metoxi-3-metil-2-piridiml]-metil-szulfinil]-5(lH-2,5-dimetil-pirrol-l-il)-lH-benzimidazol (15. vegyület) előállítása g (8,2 mmol) 5-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-2-merkapto-benzimidazolt oldunk 0,66 g (2 tömeg ekvivalens) nátrium-hidroxid 100 ml metanolban készült oldatához. A kapott oldathoz 1,7 g (1 tömeg ekvivalens) 4metoxi-3-metil-2-klór-metil-piridin-hidrokloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-60 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott terméket 150 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot -40 °C hőmérsékletre hűtjük, majd a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük, lassú ütemben 1 tömeg ekvivalens m-klórperbenzoesav kloroformban készült oldatát. Ezután az elegyet 20 percen át -40 °C hőmérsékleten keveijük. Ezt követően az oldószert 40 °C hőmérsékleten vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, 1,4 g (40% termelés) kívánt terméket nyerünk.
Olvadáspont: 94-96 °C 'H-NMR-spektrum δ [DMSO-d6]: 1,9 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5-4,8 (dd, 2H), 5,8 (d, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
6. példa
2-[[4-metoxi-3-metil-2-piridinil]-metil]-szulfinil-5(lH-pirrol-l-il)-lH-benzimidazol-nátriumsó előállítása g (2,7 mmol) 2. példában előállított vegyületet 150 ml diklór-metánban oldunk, majd az oldathoz 0,1 g (2,7 mmol) nátrium-hidroxid 10 ml vízben készült oldatát adagoljuk. Az elegyet erősen keveijük, majd a vizes fázist elválasztjuk és többször diklór-metánnal mossuk. Ezután a vizes oldatot liofilizáljuk és így 0,9 g (85% termelés) kívánt terméket nyerünk.
Olvadáspont: 230-232 °C
Ή-NMR-spektrum δ (D2O): 2,0 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,9 (dd, 2H), 6,4 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
7. példa
2-[[4-metoxi-3-metil-2-piridinil]-metil-szulfinil-5(lH-pirrol-l-il)-lH-benzimidazol (2. vegyület) előállítása g (7,9 mmol) 2-(lítium-metil-szulfinil)-5-(lH-pirrol-l-il)-benzimidazolt oldunk 100 ml benzolban, majd az oldathoz 1,25 g (1 tömeg ekvivalens) 2-klór-4-metoxi-3-metil-piridint adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk, majd leszűrjük és így a lítium-kloridot eltávolítjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a nyersterméket etil-acetátban oldjuk. A terméket éterből kristályosítjuk és így 2,4 g (84% termelés) kívánt vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 122-123 °C
Ή-NMR-spektrum δ (DMSO-de): 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,7-4,9 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
8. példa
2-[[4-metoxi-3-metil-2-piridinil]-metil-tio]-5-(lHpirrol-l-il)-lH-benzimidazol (1. vegyület) előállítása 2 g (9,2 mmol) 4-metoxi-3-metil-2-tiometil-piridint oldunk 0,4 g (1 tömeg ekvivalens) nátrium-hidroxid 100 ml etanolban készült oldatában. A kapott oldathoz 2 g (1 tömeg ekvivalens) 2-klór-5-(lH-pirrol-l-il)-benzimidazolt adagolunk a reakcióelegyhez. Ezt követően az elegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott terméket éterből kristályosítjuk,
2,7 g (85% termelés) kívánt anyagot nyerünk. Olvadáspont: 191-193 °C
Ή-NMR-spektrum δ (DMSO-d6): 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (t, 2H),
7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
9. példa
2-[[4-metoxi-3-metil-2-piridinil]-metil-tio]-5-(lHpirrol-l-il)-lH-benzimidazol (1. vegyület) előállítása
17,3 g (0,1 mmol) 4-metoxi-3-metil-piridin-2-il]metil-tio-hangyasav és 21,3 g (1 tömeg ekvivalens) o-[5(lH-pirrol-l-il)]-fenilén-diamin elegyét 100 ml 4 n sósavban 40 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd vizes ammóniaoldattal semlegesítjük. A kapott oldatot aktív szénnel derítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot éterből kristályosítjuk, 8,8 g (25% termelés) kívánt terméket nyerünk.
Olvadáspont: 191-193 °C
Ή-NMR-spektrum δ (DMSO-d6): 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (t, 2H),
7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
A fenti példák szerinti eljárásoknak megfelelően előállított vegyületek fizikai-, kémiai-jellemzőit az alábbi 1. és 2. táblázatokban adjuk meg.
1. táblázat
Vegyület- szám X R. r2 Rj r4 r5 Olvadáspont (°C) Termelés (%)
1. s H H OCHj CHj H 191-193 85
2. so H H OCHj CHj H 122-123 80
3. so2 H H OCHj CHj H 230-232 51
HU 220 047 Β
1. táblázat (folytatás)
Vegyület- szám X R, R2 Rj r4 Rs Olvadáspont (°C) Termelés (%)
4. SO H H OCHj CHj CHj 116-118 84
5. SO H H OCHj H CHj 80-82 79
6. SO H H CHj H CHj 90-92 91
7. SO H H CHj H H 91-93 90
8. SO H H OCHj H H 80 74
9. SO H H OCH2CHj CHj H 96-98 78
10. SO H H OCHj H CH2CHj 118-120 84
11. SO H H H H H 162-164 93
12. SO H H H CHj CHj 130-132 82
13. SO H H OCH2CFj CHj H 156-157 88
14. SO H H och2cf2cf3 CHj H 158-160 90
15. SO CHj CHj OCHj CHj H 94-96 40
16. 1 SO H H OCHj CHj H 230-232 85
17. SO H H OCHj CHj H 248-250 80
18. I SO H H OCHj H CHj 232-234 91
2. táblázat
Vegyületszám 'H-NMR-spektrum δ [DMSO-d6]
1. 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
2. 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,7-4,9 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
3. 2,2 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,1 (s, 1H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
4. 2,2 (d, 6H), 3,7 (s, 3H), 4,6-4,9 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,6 (t, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
5. 2,1 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,6-4,8 (dd, 2H), 6,2 (t, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,2 (s, 1H)
6. 2,2-2,3 (d, 6H), 4,5-4,8 (dd, 2H), 6,2 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (d, 1H); 8,3 (s, 1H)
7. 2,4 (s, 3H), 4,4-4,8 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,3 (s, 1H)
8. 3.7 (s, 3H), 4,6-4,8 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
9. 1,4 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,7-4,9 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
10. 1,1 (t, 3H), 2,5 (q, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,6-4,8 (dd, 2H), 6,2 (t, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (s, 1H)
11. 4,6-4,9 (dd, 2H), 6,3 (t, 3H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,5 (d, 1H)
12. 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,6-4,8 (dd, 2H), 6,2 (t, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,3 (s, 1H)
13. 2,2 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 4,6-4,9 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 6,6 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
14. 2,2 (s, 3H), 4,7-4,9 (dd, 2H), 5,0 (t, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
HU 220 047 Β
2. táblázat (folytatás)
Vegyületszám 'H-NMR-spektrum δ [DMSO d6]
15. 1,9 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5-4,8 (dd, 2H), 5,8 (d, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
16. 2,0 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,9 (dd, 2H), 6,4 (t, 2H), 6,9 (t, 2H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (s, 1H),
δ (D2O) 7,8 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
17. 2,0 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,4-4,9 (dd, 2H), 6,4 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (d, 1H),
δ (D2O) 7,6 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
18. 2,1 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 4,6-4,9 (dd, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,5 (t, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,7 (s, 1H),
ó(D2O) 7,8 (d, 1H)
A találmány szerinti, fent leírt (I) általános képletű vegyület fekélyellenes hatását különféle vizsgálatokkal bizonyítottuk, amelyek például az enzimaktivitás inhibiálása, a gyomorsav-szekrécióra és -savasságra kifejtett inhibiáló hatás, az ED50-érték és hasonlók. A tesztvizsgálati módszereket és eredményeket az alábbiakban ismertetjük.
Farmakológiai tesztvizsgálat
1. tesztvizsgálat: enzim aktivitás inhibiálás
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek által kifejtett H+/K+-ATPáz inhibiáló hatást az alábbi in vitro tesztvizsgálattal mutattuk ki.
A tesztvizsgálatban kontrollvegyületként Omeprazole-t alkalmaztunk [5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-szulfmil]-lH-benzimidazol]. A nyúlból eltávolítottuk a gyomornyálkahártya-membránt, majd 77 000 g alkalmazásával ultracentrifugában centrifugáltuk, így a mikroszóma frakciót elválasztottuk, és ezt alkalmaztuk a tesztvizsgálatban H+/K+-ATPáz enzimforrásként. 60 pg H+/K+-ATPáz enzimet előinkubáltunk a vegyület mintájával (a találmány szerinti vegyület mintája), az elóinkubálást 5 percen át 37 °C hőmérsékleten végeztük, majd az elegyhez 4 mmol ATP-t adagoltunk szubsztrátként, továbbá kofaktorként 4 mmol Mg++, 20 mmol K+ elegyet adagoltuk. Ezt követően az így nyert szervetlen foszfor mennyiségét spektrofotométeres méréssel 660 nm értéknél meghatároztuk és fehérjeértékre átszámítottuk. Meghatároztuk a találmány szerinti vegyület azon koncentrációját, amely az enzimaktivitást 50% értékben inhibiálja, azaz az IC50-értéket számítottuk, az enzimaktivitás inhibiálás %-értékeiből. Ezt
3-5 tesztvizsgálati csövekben mértük, amelyek különféle vizsgálat vegyület koncentrációt tartalmaztak, a mérést a Litch-field-Wilcoxon eljárással végeztük. Az eredményeket az alábbi, 3. táblázatban mutatjuk be.
Vegyület- szám IC50(M) Vegyület- szám IC50(M)
4. 2,1 xlO-4 14 >4,0 xlO-4
5. 3,2x10-5 15 3,3x10-5
6. körülbelül 4,0 xlO-4 16 2,8x10-5
7. >4,0 xlO-4 17 1,3x10 5
8. 9,lxl0-5 18 3,8x10-5
9. 6,4x10-5 Omeprazole körülbelül 1,6 xlO-4
10. 8,8 xlO-6
3. táblázat
Vegyület- szám IC50(M) Vegyület- szám IC50(M)
1. >4,0xl0-4 11 >4,0 xlO-4
2. 2,3 χ 10 5 12 8,5xl0-5
3. >4,0x10-· 13 1,0 xl04
2. tesztvizsgálat: A gyomorfolyadék-szekrécióra és -savasságra kifejtett inhibiáló hatás (in vivő)
Második tesztvizsgálatként in vivő tesztvizsgálatot hajtottunk végre, és meghatároztuk a gyomomedvszekréció és -savasság mértékére kifejtett inhibiáló hatást. A vizsgálatot patkányokon végeztük Shay-eljárással, és az eredményeket a normál kontrollcsoport, illetve az Omeprazole-kezelt csoport eredményeivel össze40 hasonlítottuk. A tesztvizsgálati eljárás az alábbiak szerint történt.
SD hím patkányokat (200 ±20 g) éheztettünk 24 órán át, kivéve, hogy vizet adtunk az állatoknak, majd ezt követően éténél érzéstelenítettük. A patká45 nyok hasát kimetszettük, majd a gyomorkaput elkötöttük. A tesztvizsgálati vegyületeket 5% CMC-(karboximetil-cellulóz)-oldatban szuszpendáltuk vagy oldottuk, és a vékonybélbe injektáltuk. Ezt követően a hasat kiszívtuk, majd az állatokat hagytuk 5 órán át állni. Ez50 után éterrel elpusztítottuk a kísérleti állatokat. A patkányokból a gyomrot kimetszettük és a gyomomedveket gyűjtöttük. Ezt követően a gyomomedveket 10 000 g érték mellett 10 percen át centrifugáltuk 4 °C hőmérsékleten, és így a csapadékot elválasztottuk. Ezután mértük a gyomomedv mennyiséget, illetve ennek savasságát pH 7,0 végpontú vizsgálattal. A mérést 0,02 n NaOH alkalmazásával végeztük és a teljes savtermelést számítottuk.
A vizsgálat eredményeit az alábbi 4. és 5. tábláza60 tokban adjuk meg.
HU 220 047 Β
4. táblázat
Gyomomedv-szekrécióra kifejtett inhibiáló hatás
Dózis (mg/kg) Állatok száma Térfogat (ml/100 g BW) Inhibiálás (%)
Normál csoport 6 3,70+0,38 -
Omeprazole 10 6 1,68+0,30 54,49
2. vegyület 3 6 1,98+0,23 46,45
10 6 1,31+0,10 64,55
30 6 0,99+0,14 73,11
Normál csoport 6 2,77+0,52 -
5. vegyület 10 6 1,31+0,23 52,81
30 6 0,99+0,16 64,30
Normál csoport 6 1,9+0,21 -
8. vegyület 10 6 1,42+0,24 28,85
30 6 0,87+0,15 56,09
Normál csoport 6 2,35+0,26 -
9. vegyület 10 6 1,50+0,15 36,04
30 6 1,14+0,12 51,46
Normál csoport 6 3,50+0,28 -
16. vegyület 3 6 2,05+0,16 41,29
10 5 1,35+0,12 61,51
30 5 1,17+0,20 66,61
Normál csoport 6 2,89+0,30 -
17. vegyület 3 6 1,31+0,18 54,79
10 6 1,23+0,20 57,55
30 6 1,15+0,15 60,38
Normál csoport 6 3,09+0,55 -
18. vegyület 3 6 2,24+0,12 27,35
10 6 2,14+0,30 30,90
30 6 1,53+0,19 50,42
5. táblázat
Savasságra kifejtett inhibiáló hatás
Dózis (mg/kg) Állatok száma Térfogat (m Eq/óra) Inhibiálás (%)
Normál csoport 6 77,88+12,26 -
Omeprazole 10 6 12,46+1,85 84,00
2. vegyület 3 6 31,09+4,10 60,08
10 6 10,20+1,93 86,90
30 6 5,32+3,30 93,17
Normál csoport 6 57,44+16,99 -
5. vegyület 10 6 16,89+4,06 70,60
30 6 5,59+2,22 90,27
Normál csoport 6 36,46+7,97 -
8. vegyület 10 6 14,29+2,81 60,81
30 6 2,92+1,42 91,99
HU 220 047 Β
5. táblázat (folytatás)
Dózis (mg/kg) Állatok száma Térfogat (m Eq/óra) Inhibiálás (%)
Normál csoport 6 27,31 ±9,34 -
9. vegyület 10 6 ll,84±3,10 56,66
30 6 3,80±l,54 86,09
Normál csoport 6 75,42±9,85 -
16. vegyület 3 6 22,59±2,88 70,05
10 5 10,99±3,05 85,43
30 5 1,98±1,21 97,37
Normál csoport 6 59,82±9,63 -
17. vegyület 3 6 14,94±3,02 75,02
10 6 8,5O±l,3O 85,79
30 6 6,06±3,05 89,87
Normál csoport 6 60,87±12,70 -
18. vegyület 3 6 28,37±3,4 53,39
10 6 23,40±3,94 61,55
30 6 15,72±3,60 74,18
Mint a bemutatott eredményekből látható a találmány szerinti (I) általános képletű 2., 4., 5., 8., 9., 10., 12., 13., 15., 16., 17. és 18. vegyületek az ismert fekélyellenes szerhez viszonyítva, amely az Omeprazole, nagy hatást mutatnak és a 2., 5., 8., 9., 16. és 17. számú vegyületek jó hatást mutatnak a gyomorsav-szekréció inhibiálásában, illetve a savasság értékének csökkentésében. Részletesebben meghatároztuk, hogy az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek közül a 2. és 5. vegyület erős inhibiálás hatást mutat a gyomomedv-szekrécióra, illetve a magas savasságra. Ezek a vegyületek még kisebb koncentrációban is csökkentő hatást jeleznek az ismert fekélyellenes vegyületekkel összehasonlítva, továbbá a 2. vegyület ED50-értéke 3,6 mg/kg, a gyomorsav-szekréció inhibiálásában és 1,6 mg/kg a savasság inhibiálásában.
3. tesztvizsgálat: Akut toxicitás tesztvizsgálat hetes ÍCR (hím és nőstény) egereket előzetesen tenyésztettünk 1 héten át, az állatok kis testtömeg növekedést mutattak. Ekkor az állatokat véletlenszerűen a tesztvizsgálat céljára kiválasztottuk. Az adagolt vegyület mennyisége a tesztvizsgálati állatoknak úgy megválasztott, hogy a maximum dózis 4000 mg/kg és az átlagos arány 1,5.
A tesztvizsgálati vegyületeket por formában 0,5% metil-cellulóz-oldatban szuszpendáltuk, majd orális úton 1 ml-es fecskendő alkalmazásával adagoltuk. Az egyéb adagolási körülményeket az alábbiakban ismertetjük.
Osztály Csoport Nem Állatok száma Összes dózis (mg/kg) Dózisok száma/nap Dózis (mg/kg) Dózisadagolás ideje (nap)
Kontroll M 5 1 20 14
F 5 1 20 14
Gl M 5 1,185 1 20 14
F 5 1,185 1 20 14
G2 M 5 1,778 1 20 14
F 5 1,778 1 20 14
G3 M 5 2,667 1 20 14
F 5 2,667 1 20 14
G4 M 5 4,000 1 20 14
F 5 4,000 1 20 14
H=hím F=nőstény
HU 220 047 Β
A fenti tesztvizsgálatban a kontrollcsoport csak 0,5% metil-cellulózt kapott.
A tesztvizsgálatnak alávetett állatok között a klinikai szimptómákat, illetve a tesztvizsgálatban alkalmazott vegyületek által okozott elhalálozási mértéket a 5 tesztvizsgálati vegyületek adagolása után közvetlenül, valamint a teljes tesztvizsgálat során vizsgáltuk. Ezen túlmenően vizsgáltuk a testtömeg változását, amelyet három alkalommal regisztráltunk. Ezek az alkalmak az adagolás után eltelt 1 nap, az adagolás után eltelt 1 hét 10 és a tesztvizsgálat utolsó napja.
A tesztvizsgálat elteltével valamennyi állatot elpusztítottuk éter segítségével, és a belső és külső szervek elváltozásait, amelyek a tesztvizsgálatban alkalmazott vegyület következtében jöttek létre, vizsgáltuk.
A fent bemutatott tesztvizsgálat eredményei alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti 2. vegyület igen biztonságosan alkalmazható, ennek LD50-értéke 4000 mg/kg vagy ennél nagyobb, és nem befolyásolja a testtömeg normál változását a tesztvizsgálati állatokban, továbbá nem gyakorol hatást a belső és külső szervekre a tesztvizsgálati állatokban.
6—1. táblázat
Az Omeprazole által okozott elhalálozás, továbbá LD50 értékek
6-2. táblázat
A 2. vegyület által okozott elpusztulás, illetve LD50-értékek

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület és sói, ahol az általános képletben
    X jelentése kénatom, SO-csoport vagy SO2-csoport, Rj, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált
    1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
    X jelentése kénatom, SO-csoport vagy SO2-csoport,
    R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport vagy 3,3,3,2,2-pentafluor-propoxi-csoport,
    R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerint megadott (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
    X jelentése SO-csoport,
    Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R3 jelentése metoxicsoport vagy etoxicsoport, és Rj és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése kénatom, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
    Rj és R2 jelentése a fent megadott, valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben
    R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott és
    Y jelentése halogénatom, észterezett hidroxilcsoport vagy acil-oxi-csoport, szerves oldószerben, valamely bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy
    b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése SO- vagy SO2-csoport, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
    Rj és R2 jelentése a fent megadott, t jelentése 1 vagy 2, és
    M jelentése alkálifém, valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az általános képletben R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése kénatom, valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
    Rj és R2 jelentése a fent megadott, valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az általános képletben
    R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése kénatom, valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
    Rj és R2 jelentése a fent megadott, egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben
    R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott, poláros oldószerben, erős sav jelenlétében reagáltatunk, vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése SO- vagy SO2-csoport, valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése kénatom, oxidálunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületek sóit képezzük,
  5. 5. A 4. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C-150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti e) eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációs reakciót -70 °C és az alkalmazott oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C-120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  8. 8. Fekélyellenes hatással rendelkező gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet - ahol az általános képletben
    X, Rj, R2, R3, R, és R5 jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletre megadott -, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, segéd- vagy kiszerelőanyagokat tartalmaz.
HU9503401A 1994-02-28 1994-07-22 5-Pirrolil-2-piridil-metil-tio-szulfinil-, illetve szulfonil benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU220047B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019940003833A KR0179401B1 (ko) 1994-02-28 1994-02-28 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
PCT/KR1994/000098 WO1995023140A1 (en) 1994-02-28 1994-07-22 Novel 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503401D0 HU9503401D0 (en) 1996-01-29
HUT75123A HUT75123A (en) 1997-04-28
HU220047B true HU220047B (hu) 2001-10-28

Family

ID=19378085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503401A HU220047B (hu) 1994-02-28 1994-07-22 5-Pirrolil-2-piridil-metil-tio-szulfinil-, illetve szulfonil benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5703097A (hu)
EP (1) EP0696281B1 (hu)
JP (1) JP2690621B2 (hu)
KR (1) KR0179401B1 (hu)
CN (1) CN1048245C (hu)
AT (1) ATE179976T1 (hu)
AU (1) AU675564B2 (hu)
BR (1) BR9406362A (hu)
CA (1) CA2161542C (hu)
DE (1) DE69418461T2 (hu)
DK (1) DK0696281T3 (hu)
ES (1) ES2132415T3 (hu)
HU (1) HU220047B (hu)
RU (1) RU2100358C1 (hu)
TW (1) TW263499B (hu)
WO (1) WO1995023140A1 (hu)
ZA (1) ZA945621B (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
AU6551198A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100299562B1 (ko) * 1998-12-29 2001-11-22 우재영 안정성을극대화시킨5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸유도체함유미세과립
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
KR100359256B1 (ko) * 1999-10-06 2002-11-04 한미약품공업 주식회사 란소프라졸의 개선된 제조방법
SG105539A1 (en) * 2002-03-01 2004-08-27 Il Yang Pharm Co Ltd Stabilized enteric-coated microgranules comprising 2-[(4-methoxy-3-methyl)-2-pyridinyl] methylsulfinyl-5-(1h-pyrrol-1-yl)-1h-benzimidazole and oral formulations comprising the microgranules
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
JP4837722B2 (ja) * 2005-03-25 2011-12-14 リブゾン ファーマシューティカル グループ インク． 置換スルホキシド化合物、その調製方法、およびその使用方法
CN101098867B (zh) * 2005-03-25 2010-08-11 丽珠医药集团股份有限公司 取代的亚砜类化合物和其制备方法及用途
KR101148399B1 (ko) * 2005-06-22 2012-05-23 일양약품주식회사 항궤양제 및 점막보호제를 함유하는 경구용 위장질환치료용 약제 조성물
KR20090033825A (ko) * 2005-12-16 2009-04-06 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드 일라프라졸의 약제학적 조성물
SI2046292T1 (sl) * 2006-07-21 2010-06-30 Novartis Ag Formulacije za benzimidazolil piridil etre
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US20080200515A1 (en) * 2006-12-29 2008-08-21 Tap Pharmaceutical Products Inc. Solid state forms of enantiopure ilaprazole
CA2674358C (en) 2006-12-29 2013-10-08 Il Yang Pharmaceutical Company, Ltd. Crystalline forms of solvated ilaprazole
WO2008130863A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-30 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazoles
KR101044880B1 (ko) * 2008-06-12 2011-06-28 일양약품주식회사 항궤양제 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조방법
CZ302548B6 (cs) * 2008-10-22 2011-07-07 Zentiva, A.S. Zpusob výroby 5-amino-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazolu a 5-(1H-pyrrol-1-yl)-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazolu
CN102140092B (zh) * 2010-02-03 2013-05-29 丽珠医药集团股份有限公司 艾普拉唑盐的水合物及其制备方法和用途
CN104203938A (zh) 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法
CN103073536B (zh) * 2013-01-17 2015-06-24 丽珠医药集团股份有限公司 一种艾普拉唑的制备方法
CN105218522B (zh) * 2014-06-25 2019-04-02 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种右旋艾普拉唑化合物及其药物组合物
CN105461692A (zh) * 2014-09-04 2016-04-06 江苏奥赛康药业股份有限公司 艾普拉唑钠化合物及其药物组合物
JP6928096B2 (ja) * 2017-01-10 2021-09-01 イーティーエイチ・チューリッヒ 細胞保護化合物及びそれらの使用
KR102027388B1 (ko) 2017-11-15 2019-10-01 주식회사 다산제약 고순도 일라프라졸 결정형 b의 제조방법
CN108685918B (zh) * 2018-06-22 2021-02-09 丽珠医药集团股份有限公司 一种含艾普拉唑或其盐的药物组合物及其制备方法
CN109053685B (zh) * 2018-06-22 2020-09-22 丽珠医药集团股份有限公司 一种含艾普拉唑钠的药物组合物及其制备方法
KR102250509B1 (ko) 2020-12-09 2021-05-11 유니셀랩 주식회사 새로운 일라프라졸/자일리톨 공결정
CN114163419A (zh) * 2021-12-24 2022-03-11 辰欣药业股份有限公司 一种兰索拉唑的制备方法
KR20240121004A (ko) 2023-02-01 2024-08-08 주식회사 하이플 일라프라졸의 신규한 제조방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (hu) * 1968-10-21 1971-06-03
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4225431A (en) * 1978-12-28 1980-09-30 Pepsico, Inc. Process and apparatus for the treatment of aqueous waste materials
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6185383A (ja) * 1984-10-02 1986-04-30 Banyu Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含有する医薬
JPS62108879A (ja) * 1985-11-05 1987-05-20 Grelan Pharmaceut Co Ltd 置換ベンズイミダゾ−ル類
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
KR0142815B1 (ko) * 1994-12-02 1998-07-15 정도언 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
AU7239994A (en) 1995-09-11
HU9503401D0 (en) 1996-01-29
EP0696281A1 (en) 1996-02-14
DK0696281T3 (da) 1999-11-01
ATE179976T1 (de) 1999-05-15
RU2100358C1 (ru) 1997-12-27
ES2132415T3 (es) 1999-08-16
HUT75123A (en) 1997-04-28
BR9406362A (pt) 1996-02-13
DE69418461T2 (de) 1999-09-09
CA2161542C (en) 1999-11-02
JP2690621B2 (ja) 1997-12-10
KR0179401B1 (ko) 1999-03-20
JPH09503000A (ja) 1997-03-25
KR950025038A (ko) 1995-09-15
AU675564B2 (en) 1997-02-06
ZA945621B (en) 1995-03-07
TW263499B (hu) 1995-11-21
CN1048245C (zh) 2000-01-12
CA2161542A1 (en) 1995-08-31
DE69418461D1 (de) 1999-06-17
WO1995023140A1 (en) 1995-08-31
EP0696281B1 (en) 1999-05-12
US5703097A (en) 1997-12-30
CN1121714A (zh) 1996-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220047B (hu) 5-Pirrolil-2-piridil-metil-tio-szulfinil-, illetve szulfonil benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU634741B2 (en) Benzimidazole and (4-cyclopropyl methoxy pyridinyl) linked derivatives
DE3789536T2 (de) Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung.
JPS6128673B2 (hu)
HU187521B (en) Process for producing new substituted benzimidazoles
JPH0572391B2 (hu)
JPH05507713A (ja) 置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用
DE3855549T2 (de) Benzimidazol-Derivate und therapeutische, diese enthaltende Mittel gegen Ulcer
DE19513048C2 (de) Neue 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate
WO2008075462A1 (ja) 胃酸分泌抑制作用を併せ持つヘリコバクター・ピロリ除菌剤
EP1501824B1 (en) A method for the purification of lansoprazole
RO117792B1 (ro) Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, utilizate pentru combaterea bacteriilor helicobacter
JPH0313234B2 (hu)
HU194244B (en) Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof
JPH01190682A (ja) 新規なイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
JPS63183577A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体
PT96256A (pt) Processo para a preparacao de novos benzimidazois fluoro-substituidos e de composicooes farmaceuticas que os contem
EP0526033A1 (en) Benzimidazoles
DE10327719A1 (de) VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone
WO1997040039A1 (fr) Composes pyridiniques et utilisations medicales de ceux-ci
DD290192A5 (de) Pyridinderivat mit antiulzeroeser wirkung
JPS60218375A (ja) 新規オキシム化合物およびそれを含有する医薬組成物
JPH07291967A (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
KR20000016484A (ko) 신규 화합물