RO117792B1 - Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, utilizate pentru combaterea bacteriilor helicobacter - Google Patents

Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, utilizate pentru combaterea bacteriilor helicobacter Download PDF

Info

Publication number
RO117792B1
RO117792B1 RO96-02255A RO9602255A RO117792B1 RO 117792 B1 RO117792 B1 RO 117792B1 RO 9602255 A RO9602255 A RO 9602255A RO 117792 B1 RO117792 B1 RO 117792B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
represents hydrogen
substituted
hydrogen
group
Prior art date
Application number
RO96-02255A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernhard Kohl
Gerhard Grundler
Jorg Senn-Bilfinger
Guido Hanauer
Wolfgang-Alexander Simon
Peter Zimmermann
Wolfgang Opferkuch
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of RO117792B1 publication Critical patent/RO117792B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, cu formula generala (I): utilizate pentru combaterea bacteriilor Helicobacter

Description

Prezenta invenție se referă la arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, compuși care se utilizează pentru combaterea bacteriilor helicobacter, ca substanțe active, pentru prepararea de medicamente.
Sunt cunoscuți 2-(piridil-metiltio-. respectiv -sulfinil) benzimidazoli, care pot fi substituiți la ciclul piridinic în poziția 4, între altele, cu radicali alchiltio-, respectiv ariltio-, compuși care posedă o capacitate de inhibare, pe termen lung, a secreției de acid din stomac (EP 0150586). Acești compuși precum și alții cu structură asemănătoare sunt descriși ca utilizabili în tratamentul osteoporozei (WO 89/03830).
Sunt cunoscuți 2-(piridilmetiltio- respectiv -sulfinil)-benzimidazoli substituiți, eficienți pentru combaterea bacteriilor helicobacter și adecvați pentru prevenirea și tratamentul unor boli ale stomacului (WO92/12976).
Sunt cunoscuți și alți 2-(piridilmetiltio- respectiv -sulfinil)-benzimidazoli substituiți, eficienți împotriva bacteriilor helicobacter (WO93/24480).
Invenția lărgește gama derivaților piridinici, cu formula generală I:
-x'f--niH2m-Y-CriH2n-R<,
prin aceea că X reprezintă CH sau N; Y reprezintă S sau O; reprezintă hidrogen; R2 reprezintă hidrogen; R3 reprezintă hidrogen; R4 reprezintă hidrogen; Rj reprezintă alchil Cr C4; Rg reprezintă un radical mono- sau di-alchil(C1-C4)carbamoil sau -tiocarbamoil, un radical N-alchil(C1-C4)-N’-cianamidino sau un ciclu sau un biciclu substituiți cu o grupare R8 sau R9, care este ales din grupul constând din benzen, furan, tiofen, tiazol, imidazol, tetrazol. piridină. pirimidină, benzimidazol, imidazopiridină, benztiazol și benzoxazol; R7 reprezintă hidrogen, R8 reprezintă hidrogen, alchil C,-^, alcoxi C^C^ halogen, nitro, guanidino. alcoxițC^CJcarbonil sau alchil C^Qi substituit cu Ι^θ; Rg reprezintă hidrogen sau alchil QC4; R10 reprezintă -N(Rn)R12 în care Rn reprezintă hidrogen sau alchil C^C^ și R12 reprezintă hidrogen sau alchil C^C^j, m este un număr de la 2 la 7, u este un număr de la 0 la 4 și sărurile acestora, dintre care sunt excluși acei compuși cu formula I, în care Y reprezintă S și concomitent X reprezintă CH, u reprezintă 0 și R6 reprezintă un ciclu sau un biciclu substituiți cu o grupare R8 sau Rg, care este ales din grupul constând din benzen, furan. tiofen. tiazol, imidazol, tetrazol, piridină, pirimidină și benzimidazol.
Invenția prezintă avantaje, prin aceea că se obțin compuși cu proprietăți farmacologice. superioare.
Compușii conform invenției fac parte din clasa de compuși cu formula generală I’:
RO 117792 Β1 în care X reprezintă CH sau N; Y reprezintă S, SO, SO2, O, NH sau alchil C-j-C^ R, reprezintă hidrogen, alchil C^, alcoxi CrC4 sau halogen; R2 reprezintă hidrogen, alchil C< 50 C4, alcoxi C,-C4, halogen, trifluormetil. alcoxi substituit în întregime sau în cea mai mare parte cu fluor, clordifluormetoxi. 2-clor-1,1,2-trifluoretoxi sau reprezintă împreună cu R3 alchilendioxi C^C;, substituit dacă se dorește în întregime sau parțial cu fluor sau clortrifluoroetilendioxi; R3 reprezintă hidrogen, alcoxi ΟΓΟ4 substituit, în întregime sau în cea mai mare parte, cu fluor, clordifluormetoxi, 2-clor-1,1,2-trifluoretoxi sau reprezintă. împreună 55 cu R2, alchilendioxi C,-C2 substituit, dacă se dorește, în întregime sau parțial, cu fluor sau clortrifluoroetilendioxi; R4 reprezintă hidrogen,alchil 0,-0,.substituit cu R14, alchil(C,-C4) carbonil, alchenil(C2-C4)carbonil, halogenalchil(C1-C4)carbonil, N(R15)R16alchil(C1-C4)carbonil, dialchiKC^CJcarbamoil sau alchiliC^CJsulfonil; R5 reprezintă hidrogen, alchil C,-C4 sau alcoxi CrC4; Rg reprezintă un radical mono- sau di-alchil(C1-C4)carbamoil sau -tiocarbamoil. 60 un radical N-alchil(C1-C4)-N’-cianamidino, un radical de N-2-propinil-N’-cianamidino, un radical de aminosulfonilamidino, un sau un ciclu sau un biciclu, substituiți cu o grupare R8 sau Rg, care este ales din grupul constând din benzen, furan, tiofen, pirol, oxazol. izoxazol. tiazol. tiazolin, izotiazol, imidazol, imidazolin, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, tiadiazol-1oxid. oxadiazol, piridin, piridin-N-oxid, pirimidin, triazin, piridon, benzimidazol. imidazopiridin. 65 benztiazol și benzoxazol; R7 reprezintă hidrogen,alchil C,-C4 sau alcoxi CȚ-C/ R8 reprezintă hidrogen, alchil C,-^, alcoxi 0,-(^, hidroxi, halogen, nitro, guanidino, carboxi, alcoxi(C,CJcarbonil sau alchil CrC4 substituit cu R10sau -N(R11)R12; R9 reprezintă hidrogen sau alchil CrC4, hidroxi, alcoxi CȚ-C^, fluor sau trifluormetil; R10 reprezintă hidroxi, alcoxi (Ț-CȚ.
carboxi, alcoxi( (Ț-CJcarbonil sau -N(Rn)R12 în care Rn reprezintă hidrogen sau alchil 0,- 70
C4 sau -CO-R13 și R12 reprezintă hidrogen sau alchil R^ și R12 împreună cu un atom de azot la care sunt legați reprezintă un radical piperidino sau morfolino; R13 reprezintă hidrogen,alchil C,-C4 sau alcoxi C1-C4;R14 reprezintă hidroxi.alcoxi Ο,-Ο,. carboxi, alcoxițCiC4)carbonil sau -N(R15)R16, în care R1S reprezintă alchil CrC4 și R16 reprezintă alchil 0<04 sau R1S și R16 împreună cu atomul de azot la care sunt legați reprezintă un radical piperidino 75 sau morfolino; m este un număr de la 2 la 7, n este 0 sau 1, p este 0 sau 1, q este 0. 1 sau 2, r este un număr de la 2 la 7, t este 0 sau 1, u este un număr de la 0 la 7 și sărurile acestora, dintre care sunt excluși acei compuși cu formula I, în care Y reprezintă S sau SO și concomitent X reprezintă CH, t este 0, u este 0, R4 reprezintă hidrogen sau alchil C,-C^ și R6 reprezintă un ciclu sau un biciclu substituiți cu o grupare R8 sau Rg, care este ales din 80 grupul constând din benzen, furan, tiofen, pirol, oxazol, izoxazol, tiazol, tiazolin, izotiazol, imidazol, imidazolin, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridin, piridin-N-oxid, pirimidin și benzimidazolți, în care mai sunt exceptați compușii cu formula I, în care Y reprezintă NH sau N-alchil și, în același timp, t este 0 și R5 reprezintă hidrogen sau alchil CrC4 . 85
Prin alchil C,-C4 se înțeleg acei radicali de alchil, cu catenă lineară sau ramificată cu până la 4, atomi de carbon, aleși dintre butii, izobutil, sec-butil, terț-butil, propil. izopropil. etil și metil.
Prin alcoxi C.|-C4 se înțeleg acei radicali care, pe lângă atomul de oxigen, mai conțin un radical alchil CȚ-C^ cum ar fi metoxi și etoxi. 90
Prin halogen, se înțeleg brom, clor sau fluor.
Drept alcoxi C,-C4 substituit se menționează, de exemplu, radicalul 1,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi și mai ales 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi și difluorometoxi.
Ca radical de alchilendioxi CrC2, se menționează, de exemplu, metilendioxi (-O-CH2- 95
O-), etilendioxi (-O-CH2-CH2-O-), 1,1-difluoroetilendioxi (-O-CF2-CH2-O-), 1,1,2,2-tetrafluoroetilendioxi (-O-CF2-CF2-O-) și mai ales radicalul difluorometilendioxi (-O-CF2-O-) și radicalul
1,1,2-trifluoroetilendioxi (-O-CF2-CHF-O-).
RO 117792 Β1
Dacă R2 și R3 reprezintă, împreună, alchilendioxi CrC2 substituit, în întregime sau parțial, cu fluor sau clorotrifluoroetilendioxi, atunci substituenții R2 și R3 sunt legați la partea benzenică a inelului benzimidazo, în poziții învecinate - de preferință, în pozițiile 5 și 6.
Ca exemple de radicali alchil CrC4 substituiți cu R14 se pot menționa radicalul 2metoxicarboniletil, 2-etoxicarboniletil, metoxicarbonilmetil, carboximetil, 2-hidroxietil, metoximetil, 2-metoxietil, dimetilaminometil și 2-dimetilaminoetil.
Alchilcarbonil C^C, reprezintă un radical care, pe lângă grupa carbonil, mai conține un radical alchil CrC4 menționat mai sus. De exemplu, se menționează radicalul acetil.
Alchenilcarbonil C2-C4 reprezintă un radical care, pe lângă grupa carbonil. mai conține un radical alchenil C2-C4, de exemplu, un radical propenil sau un radical butenil. Ca exemplu, s-ar putea menționa radicalul acriloil.
Halogenalchil(C1-C4)carbonil reprezintă un radical care, pe lângă grupa carbonil. mai conține un radical alchil CrC4 substituit cu halogen. Ca exemplu, se poate menționa radicalul γ-clorobutiril.
N(R15)R16-alchil(C1-C4)carbonil reprezintă un radical, care pe lângă grupa carbonil mai conține un radical alchil CrC4 substituit cu -N(R15)R16. De exemplu, se poate menționa radicalul 3-dimetilaminopropionil.
Dialchil(C1-C4)carbamoil reprezintă un radical, care pe lângă grupa carbonil mai conține un radical alchil( C1-C4)amino. Radicalul dialchil(C1-C4)amino este un radical amino. care este substituit cu doi radicali identici sau diferiți de alchil C^G,, menționați mai sus. Se pot menționa, de exemplu, radicalul dimetilamino, dietilamino și diizopropilamino și ca dialchil (C,-C4)carbamoil se pot menționa de exemplu, radicalul dimetilcarbamoil și dietilcarbamoil.
Alchil(C1-C4)sulfonil reprezintă un radical, care pe lângă grupa sulfonil (-SO2-) conține un radical alchil C,-C4 menționat înainte, de exemplu, metilsulfonil.
Radicalii mono- sau dialchilțC^CJcarbamoil sunt radicali de carbamoil (-CO-NH2), care sunt substituit! cu doi radicali identici sau diferiți de radicali menționați mai înainte alchil J 1 J 5
C,-C4. Ca exemplu, se pot menționa radicalul metilcarbamoil, izopropilcarbamoil sau dimetilcarbamoil.
Radicalii mono- sau dialchil(C1-C4)tiocarbamoil sunt radicali de (-CS-NH2), care sunt substituiți cu unul sau doi radicali identici sau diferiți de alchil C,-C4 menționați mai înaonte. Ca exemple se pot menționa radicalul metiltiocarbamoil, izopropiltiocarbamoil și dimetiltiocarbamoil.
Ca N-alchil(C1-C4)-N’-cianamidino, se poate menționa, de exemplu, mai ales radicalul N-metil-N'-cianamidino [ -C(=NCN)-NH-CH3],
Ca radical 1-N-alchil(C1-C4)amino-2-nitroetilen se menționează, de exemplu, mai ales radicalul 1-N-metilamino-2-nitroetil [-C(NHCH3=CHNO2].
Drept radicali menționați ca exemplu -Y-CuH2u-R6 cu R6 = radical N-alchilțC^CJ-N’cianamidino, radical 1-N-alchil(C1-C4)amino-2-nitroetil sau N-2-propinil-N’-cianamidino se pot menționa mai ales asemenea radicali, în care Y are semnificația NH și u este 0. Astfel, se poate menționa ca radical -Y-CuH2u-R6 mai ales radicalii -NH-C(=NCN)NH-CH3. -NHC(NHCH3)=CHNO2 și -NH-C(=NCN)NH-CH2C^CH.
Grupa CuH2u este legată, de preferință, la atomul de carbon al ciclului respectiv biciclului respectiv, astfel încât drept radicali Rg (când Rg reprezintă un ciclu sau un biciclu) se pot menționa de exemplu, radicalii: fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 3-pirolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 4-izoxazolil, 5-izoxazolil, 2-tiazolil, 3-izotiazolil, 2-imidazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil,
1.2.3- triazol-4-il, 1,2,5-tiadiazol-4-il, 1,2,5-tiadiazol-4-il-1-oxid, 1,2,4-triazol-3-il, tetrazol-5-il,
1.3.4- tiadiazol-2-il, 1,2,3-tiadiazol-4-il, 1,2,5-tiadiazol-4-il, 1,2,5-tiadiazol-4-il-1-oxid. 1,3,4oxadiazol-2-il, 2-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 1,3,4-triazin-2-il, 2-benzimidazolil, 2-imidazopiridil, 2-benztiazolil și 2-benzoxazolil.
RO 117792 Β1
Alcoxi C^-C^ carbonil reprezintă un radical care, pe lângă grupa carbonil, mai conține un radical din cei menționați mai înainte de alcoxi C^C^ Se menționează, ca exemple, radicalul metoxicarbonil și etoxicarbonil. 150
Substituenții R8 și Rg se pot lega în cicluri, respectiv bicicluri R6 la oricare poziție dorită. Ca exemple de radicali R6, substituiți prin R8 și R9 se pot menționa: 4-metilfenil, 3dimetilaminometilfenil,3-piperidinometilfenil, 3-carboximetilfenil, 2-dimetil-aminometil-5-metil-
3- furil. 1 -metilpirol-3-il, 4,5-dimetil-oxazol-2-il, 3,5-dimetil-izoxazol-4-il, 4,5-dimetil-tiazol-2-il.
4- metil-5-carboximetil-tiazol-2-il, 1-metil-imidazol-2-il, 1-metil-pirazol-3-il, 1-(2-dimetilamino- 155 etil)-pirazol-3-il, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il, 1-metil-1,2,3-triazol-4-il, 1-metil-1,2,3-triazol-3-il,
1- (2-dimetilamino-etil)-1,2,3-triazol-4-il, 1-metil-tetrazol-5-il, 1-(2-dimetilaminoetil)-tetrazol-5- il, 1-carboximetil-tetrazol-5-il, 5-metil-1.3,4-tiadiazol-2-il, 5-trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il. 1(2-hidroxietil)-tetrazol-5-il, 2-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il, 3-amino-1,2,4-triazol-5-il. 4-metil-5trifluormetil-1,2,4-triazol-3-il și 4-amino-pirimidin-2-il. 160
Ca radicali -CmH2m-, -CrH2r- și -CUH,U se pot menționa radicali cu catenă dreaptă sau ramificată. Ca exemple se pot menționa radicalii heptilen, izoheptilen, (2-metilhexilen-). hexilen, izohexilen, (2-metilpentilen), neohexilen-(2,2-dimetilbutilen-), pentilen, izopentilen-(3metilbutilen-), neopentilen(2,2-dimetilpropilen-), butilen-, izobutilen, sec-butilen, tert-butilen. propilen, izopropilen, etilen și (pentru -CuH2u) radicalul metilen. 165
Ca radicali -CmH2m- se pot menționa de preferință radicalii etilen (-CH2CH2-) și butilen (-CH2CH2CH2CH2-) și mai ales radicalul propilen (-CH2CH2CH2-).
Ca radicali -CrH2r- se pot menționa de preferință radicalii etilen, propilen și butilen.
Ca radicali -CuH2u- se pot menționa de preferință radicalii metilen, etilen și propilen.
într-o altă formă de realizare preferată u reprezintă cifra 0, astfel că expresia -CuH2u- 170 dispare, respectiv reprezintă o linie de legătură și radicalul R6 se leagă direct la grupa Y.
într-o altă formă de realizare preferată t reprezintă cifra 0, astfel încât expresia S(=O)q -CrH2r- dispare, respectiv reprezintă o linie de legătură și grupa Y se leagă direct de grupa CmH2m.
Ca exemple de radicali, legați în poziția 4 pe inelul de piridină la grupa S(=O)P se pot 175 menționa: feniltiopentil, feniltioetil, feniltiopropil, feniltiobutil, 4-metil-feniltioetil, 4-metil-feniltiopropil, 3-dimetilaminometil-fenil-tioetil, 3-dimetil-aminometil-fenil-tiopropil, 3-piperidinometil-feniltioetil, 3-piperidinometil-feniltipropil, 3-piperidinometil-feniItiobutil, 1 -metil-3-tioetil, 4,5-dimetiloxazol-2-tiopropil, 3,5-dimetil-izoxazol-5-tioetil, 3,5-dimetil-izoxazol-5-tiopropil. tiazol-2-tioetil, tiazol-2-tioprpil, tiazol-2-tiobutil, 4-metil-5-carboximetil-tiazol-2-tiopropil, 1- 180 metilimidazol-2-tioetil, 1 -metilimidazol-2-tiopropil, 1 -metilimidazol-2-tiobutil, imidazol-2-tioetil. imidazol-2-tiopropil, pirazol-3-tiopropil, 1-(2-dimetilaminoetil)-pirazol-2-tioetil, 1,3,4-oxadiazol-
2- tioetil. 1,3,4-oxadiazol-2-tiopropil, 1,2,3-triazol-4-tioetil, 1,2,3-triazol-4-tiopropil. 1,2,3triazol-4-tiobutil, 1 -metil-1,2,3-triazol-4-tioetil, 1 -metil-1,2,3-triazol-4-tiopropil, 1,2,4-triazol-3- tioetil. 1,2,4-triazol-3-tiopropil, 3-amino-1,2,4-triazol-5-tioetil, 3-amino-1,2,4-triazol-5-tiopropil, 185
4- metil-5-trifluormetil-1,2,4-triazol-3-tioetil, 4-metil-5-trifluormetil-1,2,4-triazol-3-tiopropil, 1 metil-1,2,4-triazol-3-tioetil, 1-metil-1,2,4-triazol-3-tiopropil, 1-metil-1,2,4-triazol-3-tiobutil, tetrazol-5-tioetil, tetrazol-5-tiopropil, tetrazol-5-tiobutil, 1-metil-tetrazol-5-tioetil. 1-metiltetrazol-5-tiopropil, 1 -metil-tetrazol-5-tiobutil, 1 -(2-dimetilaminoetil)-tetrazol-5-tioetil, 1 -(2dimetilaminoetil)-tetrazol-5-tiopropil, 1-(2-hidroxietil)-tetrazol-5-tioetil, 1-(2-hidroxietil)-tetrazol- 190
5- tiopropil, 1,3,4-tiadiazol-2-tioetil, 1,3,4-tiadiazol-2-tiopropil, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-tioetil.
5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-tiopropil, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-tiobutil, 5-trifluormetil-1,3,4tiadiazol-2-tioetil, 5-trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-tiopropil, 1,2,3-tiadiazol-4-tioetil, 1,2,3tiadiazol-4-tiopropil, 1 -carboximetil-tetrazol-5-tioetil, 1 -carboximetil-tetrazol-5-tiopropil, 2piridil-tioetil, 2-piridil-tiopropil, 2-piridil-tiobutil, 4-piridil-tioetil, 4-piridil-tiopropil, 4-piridil-tiobutil. 195 2-pirimidin-tioetil, 2-pirimidin-tiopropil, 2-pirimidin-tiobutil, 4-amino-pirimidin-2-tioetil, 4RO 117792 Β1 amino-pirimidin-2-tiopropil, 2-benzimidazol-tioetil, 2-benzimidazol-tiopropil, 4-metil-tiazol-5etiltiopropil, 2-guanidino-tiazol-4-metiltiopropil, furil-2-metiltiopropil, 5-dimetilaminometil-furil2-metiltiopropil, imidazopiridin-2-tiopropil, benzoxazol-2-tiopropil, bentriazol-2-tiopropil, 4metilfenil-metiltiopropil, dimetilcarbamoil-tiopropil, dimetiltiocarbamoil-tiopropil, N-metil-N cianamidino-tiopropil, fenoxietil, fenoxipropil, 4-metil-tiazol-5-etiltioetil, 2-guanidino-tiazol-4metiltioetil, furil-2-metiltioetil, 5-dimetilaminometil-furil-2-metiltioetil, imidazopiridin-2-tioetil, benzoxazol-2-tioetil, bentriazol-2-tioetil, 4-metilfenil-metiltioetil, dimetilcarbamoil-tioetil, dimetiltiocarbamoil-tioetil, N-metil-N’-cianamidino-tioetil, 4-metil-tiazol-5-etiltiobutil, 2-guanidino-tiazol-4-metiltiobutil, furil-2-metiltiobutil, 5-dimetilaminometil-furil-2-metiltiobutil. imidazopiridin-2-tiobutil, benzoxazol-2-tiobutil, bentriazol-2-tiobutil, 4-metilfenil-metiltiobutil, dimetilcarbamoil-tiobutil, dimetiltiocarbamoil-tiobutil, N-metil-N’-cianamidino-tiobutil, 4-metil-tiazol5-tioetil,4-metil-tiazol-5-tiopropil, 4-metil-tiazol-5-tiobutil, 1-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-tioetil, 1 -metoxicarbonilmetiltetrazol-5-tiopropil, 1-metoxicarbonilmetiltetrazol-5-tiobutil, tienil-2metiltioetil, tienil-2-metiltiopropil, tienil-2-metiltiobutil, tienil-2-etil-tioetil, tienil-2-etil-tiopropil, tienil-2-etil-tiobutil, 5-clorotienil-2-metiltioetil, 5-clorotienil-2-metiltiopropil, 5-clorotienil-2metiltiobutil, 4-piridilmetiltioetil, 4-piridilmetiltiopropil, 4-piridilmetiltiobutil, 2-piridilmetiltioetil, 2-piridilmetiltiopropil, 2-piridilmetiltiobutil, 2-piridiniletiltioetil, 2-piridiniletiltiopropil, 2-piridiniletiltiobutil, 3-dimetilaminometil-fenilmetiltioetil, 3-dimetilaminometil-fenilmetiltiopropil. 3dimetilaminometil-fenilmetiltiobutil, 2-benzilimidazolmetil-tiopropil, 2-benzilimidazolmetiltiobutil, 5-nitroimidazol-1-etiltioetil, 5-nitroimidazol-1-etiltiopropil, 5-nitroimidazol-1 -etiltiobutil, 2-metil-5-nitroimidazol-1-etiltioetil, 2-metil-5-nitroimidazol-1-etiltiopropil, 2-metil-5-nitroimidazol-1-etiltiobutil, 5-nitroimidazol-1-peopiltioetil, 5-nitroimidazol-1-peopiltiopropil, 5-nitroimidazol-1-peopiltiobutil, 2-metil-5-nitroimidazol-1-propiltioetil, 2-metil-5-nitroimidazol-1-propiltiopropil, 2-metil-5-nitroimidazol-1 -propiltiobutil.
Ca săruri se iau în considerație, pentru compușii cu formula I, în care n este cifra 0. toate sărurile de adiție. Se menționează, în special, sărurile acceptabile din punct de vedere farmacologic ale acizilor anorganici și organici utilizați, de obicei, în galenică. Sărurile neacceptabile din punct de vedere farmacologic, care pot să fie formate, de exemplu, la obținerea compușilor conform invenției, la scară industrială ca produse de procedeu, în cursul fabricației, se trec prin procedee cunoscute de specialistul în materie, în săruri acceptabile din punct de vedere farmacologic. Drept astfel de săruri se pretează sărurile de adiție solubile în apă și insolubile în apă cu acizi ca de exemplu acid clorhidric, acid bromhidric, acid fosforic, acid azotic, acid sulfuric, acid acetic, acid citric, acid D-gluconic. acid benzoic. acid 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoic, acid butiric, acid sulfosalicilic, acid maleic. acid lauric, acid malic, acid fumărie, acid succinic, acid oralic, acid tartric, acid embonic. acid stearic. acid toluensulfonic, acid metansulfonic, sau acid 3-hidroxi-2-naftoic, acizii fiind utilizați la obținerea de sare, în funcție de faptul că este vorba despre un acid mono- sau polibazic și în funcție de sarea care se dorește, în raport echimolar sau într-un raport care variază de la aceasta.
Pentru compuși cu formula I în care n este 1 și/sau pentru compuși cu radicali carboxi se pot lua în considerație drept săruri și săruri cu baze. Ca exemple pentru săruri bazice se pot menționa sărurile de litiu, sodiu, potasiu, calciu, aluminiu, magneziu, titan, amoniu, sau guanidiniu, și la obținerea de săruri se pot utiliza bazele în raport echimolecular sau într-un raport care variază de la acesta.
Un mod de realizare a invenției este reprezentat de compuși cu formula I, în care X are semnificația CH.
Un alt mod de realizare a invenției este reprezentat de compuși cu formula I, în care
X are semnificația N.
RO 117792 Β1
Un alt mod de realizare a invenției este acela în care compușii cu formula I prezintă 245 semnificația pentru t fiind cifra 1.
Un alt mod de realizare a invenției îl reprezintă compuși cu formula I, în care u este un număr de la 1 până la 7.
Un alt mod de realizare a invenției îl reprezintă compuși cu formula I, în care Y are semnificația O (oxigen). 250
O altă formă de realizare a invenției o reprezintă compuși cu formula I, în care X are semnificația CH, Y are semnificația S, t reprezintă cifra 0 și care u este un număr de la 1 până la 7.
O altă formă de realizare a invenției o reprezintă compuși cu formula I, în care X are semnificația CH, Y are semnificația S, t este cifra 0, u este cifra 0 și R4 reprezintă alchil 0,- 255
C4 substituit prin R14, alchil C,-C4 carbonil, alchil Cj-C4 carbonil, halogen-alchil 0,-Q carbonil, N(R15)Ri6 alchil C,-C4 carbonil, di-alchil C,-C4 carbamoil sau alchil C,-C4 sulfonil.
O altă formă de realizare a invenției o reprezintă compuși cu formula I, în care Y are semnificația S, t este cifra 0, u este cifra 0 și Re este un radical de mono- sau di-di-alchil 0,C4 carbamoil sau un radical 1-N-alchil CrC4 amino-2-nitro-etil, un radical de N-2-propinil-N’- 260 cian-amidino, un radical de aminosulfonil-amidino, sau un ciclu substituit prin R8 sau Rg, care este ales din grupa constând din tiadiazol-1 -oxid, triazin, piridon, imidazopiridin. bentiazol și benoxazol.
O altă formă de realizare a invenției o reprezintă compuși cu formula I, în care Y este NH sau N-alchil 0,-0^ t este cifra 0 și R5 este alcoxi CrC4. 265
Compușii cu formula I care trebuie evidențiați sunt acei compuși în care
X reprezintă CH sau N,
Y reprezintă S, SO2, O sau N-alchil C,-C4,
R, reprezintă hidrogen, alcoxi C,-C4 sau halogen,
R2 reprezintă hidrogen, alchil CrC4, alcoxi CrC4 sau halogen, 270
R3 reprezintă hidrogen,
R4 reprezintă hidrogen, alchil CrC4 substituit prin R14, N(R,5)R,6 alchil C, -C4 carbonil sau alchil C,-C4 sulfonil,
R5 reprezintă hidrogen, alchil C,-C4 sau alcoxi C,-C4,
R6 reprezintă un radical mono- sau dialchil C1-C4tio-carbamoil, un radical N-alchil CrC4- 275
N’-cian-amidino, un radical 1-N-alchil CrC4 amino-2-nitro-etilen, un radical Ν-2-propinil-N’-cian-amidino, sau un cidu sau biciclu substituit cu R8 și Rg, care este ales din grupa constând din benzen, furan, tiofen, oxazol, izoxazol, tiazol, tiazolin, izotiazol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, tiadiazol-1-oxid, oxadiazol, piridin, pirimidin, triazin, piridon, benzimidazol, imidazopiridin, benztiazol și benzoxazol, 280
R7 reprezintă hidrogen sau alchil C,-C4,
R8 reprezintă hidrogen, alchil C,-C4, hidroxi, nitro, guanidino, carboxi, alcoxi C,-C4 carbonil sau alchil Ο,-Ο4 substituit prin R10,
R9 reprezintă hidrogen, alchil C,-C4, hidroxi, alcoxi C,-C4 sau fluor,
R10 reprezintă hidroxi, alcoxi C,-^. carboxi, alcoxi C,-C4 carbonil sau -N(R11)R12, în care 285 R,, reprezintă alchil 0,-64 sau -CO-R13 și R12 reprezintă alchil 0,-04, sau în care
R,i și R12 reprezintă împreună și cu includerea atomului de azot, la care ambii sunt
legați, reprezintă un radical piperidino sau morfolino, reprezintă alchil Ο,-Ο4, reprezintă hidroxi, alcoxi C,-C4 carbonil sau -N(R15)R16, în care reprezintă alchil C,-C4 și reprezintă alchil Ο,-Ο4, sau în care
290
RO 117792 Β1
R,5 și R16 împreună și cu includerea atomului de azot, la care ambii sunt legați, reprezintă un radical piperidino sau morfolino, m este o cifră de la 2 până la 4, n este cifra 0 sau 1, p este cifra 0, q este cifra 0 sau 2, r este o cifră de la 2 până la 4, t este cifra 0 sau 1 și u este o cifră de la 0 până la 3 și sărurile lor, fiind excluși acei compuși cu formula I, în care Y este S și în același timp X reprezintă CH, t este cifra 0, u este cifra 0, R4 reprezintă hidrogen și Re reprezintă un ciclu sau biciclu substituit prin R8 și R9, care este ales din grupa constând din benzen, furan. tiofen. oxazol, izoxazol, tiazol, tiazolin, izotiazol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol. oxadiazol, piridin, pirimidin și benzimidazol. fiind excluși și acei compuși cu formula I, în care
Y este N-alchil CȚ-C^.
Deosebit de preferați sunt compușii cu formula I în care
X reprezintă CH sau N,
Y reprezintă S sau SO2,
R. reprezintă hidrogen, alcoxi sau fluor,
R2 reprezintă hidrogen, alchil C.|-C4, sau fluor,
R3 reprezintă hidrogen,
R4 reprezintă hidrogen, alchil Ο,-Ο,, substituit prin R14, sau alchil sulfonil.
R5 reprezintă hidrogen sau alchil
R6 reprezintă un radical mono- sau dialchil C1-C4tiocarbamoil, un radical N-alchil C,-C4N’-cian-amidino, sau un ciclu substituit cu R8 și R9, care este ales din grupa constând din benzen, furan, tiofen, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, piridin, pirimidin și triazin,
R7 reprezintă hidrogen sau alchil C,-C4,
Rs reprezintă hidrogen, alchil hidroxi, nitro, guanidino, carboxi, alcoxi CrC4 carbonil sau alchil CrC4 substituit cu R10,
R9 reprezintă hidrogen, alchil hidroxi sau fluor,
R10 reprezintă hidroxi, alcoxi carbonil sau -NțR^JR^, în care
Rn reprezintă alchil ΟΓΟ4 și
R12 reprezintă alchil CrC4, sau în care
Rn și R12 împreună și cu includerea atomului de azot la care ambii sunt legați, reprezintă un radical piperidino sau morfolino,
R14 reprezintă alcoxi carbonil sau -N(R15)R16, în care
R1S reprezintă alchil (^-C^ și
R16 reprezintă alchil C.|-C4, sau în care
R1S și R16 împreună și cu includerea atomului de azot la care ambii sunt legați, reprezintă un radical piperidino sau morfolino, m reprezintă un număr de la 2 până la 4, n reprezintă numărul 0, p reprezintă numărul 0, t reprezintă numărul 0 și u reprezintă numărul de la 0 până la 3 și sărurile acestor compuși, fiind excluși acei compuși cu formula I, în care Y reprezintă S și în același timp X reprezintă
CH, u reprezintă numărul 0, R4 reprezintă hidrogen și R6 reprezintă un ciclu substituit prin
RO 117792 Β1
R8 și Rg, care este ales din grupa constând din benzen, furan, tiofen, tiazol, imidazol. triazol. tetrazol, tiadiazol, piridin și pirimidin.
Compușii preferați cu formula I sunt aceia în care
X reprezintă CH sau N,
Y reprezintă S sau SO2,
R, reprezintă hidrogen, alcoxi CrC4 sau fluor,
R2 reprezintă hidrogen, sau fluor,
R3 reprezintă hidrogen,
R4 reprezintă hidrogen,
Rs reprezintă alchil C,-C4,
R6 reprezintă un radical dialchil C,-C4tiocarbamoil, sau un ciclu substituit cu R8 și Rs. care este ales din grupa constând din benzen, furan, tiofen, tiazol, imidazol. triazol. tetrazol, tiadiazol, piridin și pirimidin,
R- reprezintă hidrogen,
Rg reprezintă hidrogen, nitro, alcoxi C<C4 carbonil sau alchil C1-C4 substituit cu R10,
R9 reprezintă hidrogen sau alchil C,-C4,
R10 reprezintă hidroxi, alcoxi C1-C4. carbonil sau -NiR^jR^, în care
Rn reprezintă alchil CrC4 și
R12 reprezintă alchil 0,-0,, sau în care
R, , și R12 împreună și cu includerea atomului de azot la care ambii sunt legați.
reprezintă un radical piperidino sau morfolino, m reprezintă numărul 2 sau 3, n reprezintă numărul O, p reprezintă numărul O, t reprezintă numărul O și u reprezintă un număr de la O până la 3 și sărurile acestor compuși.
O formă de realizare a compușilor preferați este aceea în care X are semnificația CH. O altă formă de realizare a compușilor preferați este aceea în care X are semnificația N.
O altă formă de realizare a compușilor preferați este aceea în care Y are semnificația
S.
O altă formă de realizare a compușilor preferați este aceea în care R, și R2 reprezintă hidrogen.
O altă formă de realizare a compușilor preferați este aceea în care u reprezintă numărul 1.
O altă formă de realizare a compușilor preferați este aceea în care u reprezintă numărul 2.
O altă formă de realizare a compușilor preferați este aceea în care m reprezintă numărul 2.
O altă formă de realizare a compușilor preferați este aceea în care m reprezintă numărul 3.
Compușii deosebit de preferați, cu formula I, sunt aceia în care
X reprezintă CH sau N,
Y reprezintă S,
R, reprezintă hidrogen,
R2 reprezintă hidrogen,
R3 reprezintă hidrogen,
R4 reprezintă hidrogen,
R5 reprezintă alchil C,-C4,
345
350
355
360
365
370
375
380
385
390
RO 117792 Β1
Rs reprezintă un ciclu substituit cu R8 și Rg, care este ales din grupa constând din benzen, furan, tiofen, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, piridin și pirimidin,
R- reprezintă hidrogen,
R8 reprezintă nitro,
Rg reprezintă hidrogen sau alchil C<C4, m reprezintă numărul 2 sau 3, n reprezintă numărul0, p reprezintă numărul0, f reprezintă numărul0 și u reprezintă un număr de la 1 până la 3 și sărurile acestor compuși.
Compușii foarte preferați cu formula I sunt aceia, în care
X reprezintă CH sau N,
Y reprezintă S,
R, reprezintă hidrogen,
R2 reprezintă hidrogen,
R, reprezintă hidrogen,
R. reprezintă hidrogen,
R5 reprezintă alchil C,^,
Rs reprezintă imidazol substituit cu Rs și R9,
R7 reprezintă hidrogen,
Rg reprezintă nitro,
Rg reprezintă hidrogen sau alchil CrC4, m reprezintă numărul 2 sau 3, n reprezintă numărul 0, p reprezintă numărul 0, t reprezintă numărul 0 și u reprezintă un număr de la 1 până la 3 și sărurile acestora.
Exemple de compuși conform invenției sunt indicate în tabelele care urmează:
Tabelul 1
Compuși cu formula I în care n=0, p=0, q=0, R6=dimetilcarbamoil și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y *1 r2 R.3 «4 Rs *7 m r t u
CH s H H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s OCH3 H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s F H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s F F H H ch3 H 2 - 0 0
CH s H H H H ch3 H 3 - 0 0
CH s OCH3 H H H ch3 H 3 - 0 0
CH s F H H H ch3 H 3 - 0 0
RO 117792 Β1
Tabelul 1 (continuare)
X Y Ri R2 R3 R< Rs r7 m r t u
CH s F F H H ch3 H 3 - 0 0
N s H H H H ch3 H 2 - 0 0
N s OCH3 H H H ch3 H 2 - 0 0
N s F H H H ch3 H 2 - 0 0
N s F F H H ch3 H 2 - 0 0
N s H H H H ch3 H 3 - 0 0
N s och3 H H H ch3 H 3 - 0 0
N s F H H A ch3 H 3 - 0 0
N s F F H H ch3 H 3 - 0 0
CH so2 H H H H ch3 H 2 - 0 0
CH so2 och3 H H H ch3 H 2 - 0 0
CH so2 F H H H ch3 H 2 - 0 0
CH so2 F F H H ch3 H 2 - 0 0
CH so2 H H H H ch3 H 3 - 0 0
CH so2 OCH3 H H H ch3 H 3 - 0 0
CH so2 F H H H ch3 H 3 - 0 0
CH so2 F F H H ch3 H 3 - 0 0
N so2 H H H H ch3 H 2 - 0 0
N so2 OCH3 H H H ch3 H 2 - 0 0
N so2 F H H H ch3 H 2 - 0 0
N so2 F F H H ch3 H 2 - 0 0
N so2 H H H H ch3 H 3 - 0 0
N so2 OCH3 H H H ch3 H 3 - 0 0
N so2 F H H H ch3 H 3 - 0 0
N so2 F F H H ch3 H 3 - 0 0
440
445
450
455
460
465
RO 117792 Β1
Tabelul 2
Compuși cu formula I în care n=0, p=0, q=0, R6=dimetiltiocarbamoil și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y R1 r 2 R4 R5 R7 m r t u
CH s H H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s OCH3 H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s F H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s F F H H ch3 H 2 - 0 0
CH s H H H H ch3 H 3 - 0 0
CH s och3 H H H ch3 H 3 - 0 0
CH s F H H H ch3 H 3 - 0 0
CH s F F H H ch3 H 3 - 0 0
N s Η H H H ch3 H 2 - 0 0
N s och3 H H H ch3 H 2 - 0 0
N s F H H H ch3 H 2 - 0 0
N s F F H H ch3 H 2 - 0 0
N s H H H H ch3 H 3 - 0 0
N s och3 H H H ch3 H 3 - 0 0
N s F H H H ch3 H 3 - 0 0
N s F F H H ch3 H 3 - 0 0
CH so2 H H H H ch3 H 2 - 0 0
CH so2 och3 H H H ch3 H 2 - 0 0
CH so2 F H H H ch3 H 2 - 0 0
CH so2 F F H H ch3 H 2 - 0 0
CH so2 H H H H ch3 H 3 - 0 0
CH so2 och3 H H H ch3 H 3 - 0 0
CH so2 F H H H ch3 H 3 - 0 0
CH so2 F F H H ch3 H 3 - 0 0
N so2 H H H H ch3 H 2 - 0 0
N so2 och3 H H H ch3 H 2 - 0 0
RO 117792 Β1
505
Tabelul 2 (continare)
X Y Ri *2 *4 Rs r7 m r t u
N O ω F H H H ch3 H 2 - 0 0
N SO2 F F H H ch3 H 2 - 0 0
N SO2 H H H H ch3 H 3 - 0 0
N SO2 och3 H H H ch3 H 3 - 0 0
N SO2 F H H H ch3 H 3 - 0 0
N SO2 F F H H ch3 H 3 - 0 0
510
Tabelul 3 515
Compuși cu formula I în care n=0, p~0. q=0, R6=N-metil-N’-cianamidino și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y R1 r2 Rs R4 Rs r7 m r t u
CH s H H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s F H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s H H H H ch3 H 3 - 0 0
CH s F H H H ch3 Η 3 - 0 0
CH NH H H H H och3 H 2 - 0 0
CH NH F H H H och3 H 2 - 0 0
CH NH H H H H och3 H 3 - 0 0
CH NH F H H H och3 H 3 - 0 0
N S H H H H ch3 H 2 - 0 0
N S F H H H ch3 H 2 - 0 0
N S H H H H ch3 H 3 - 0 0
N S F H H H ch3 H 3 - 0 0
N NH H H H H och3 H 2 - 0 0
N NH F H H H och3 H 2 - 0 0
N NH H H H H och3 H 3 - 0 0
N NH F H H H och3 H 3 - 0 0
520
525
530
535
RO 117792 Β1
Compuși cu formula I în care n=0, p=0: q=0, R6=1-N-metiT2-nitro-etil și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
Tabelul 4
X Y Ri R2 r3 «4 r5 r7 m r t u
CH s H H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s F H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s H H H H ch3 H 3 - 0 0
CH s F H H H ch3 H 3 - 0 0
CH NH H H H H och3 H 2 - 0 0
CH NH F H H H och3 H 2 - 0 0
CH NH H H H H och3 H 3 - 0 0
CH NH F H H H och3 H 3 - 0 0
N S H H H H ch3 H 2 - 0 0
N S F H H H ch3 H 2 - 0 0
N S H H H H ch3 H 3 - 0 0
N S F H H H ch3 H 3 - 0 0
N NH H H H H och3 H 2 - 0 0
N NH F H H H och3 H 2 - 0 0
N NH H H H H och3 H 3 - 0 0
N NH F H H H och3 H 3 - 0 0
Tabelul 5
Compuși cu formula I în care n=0, p~0, q=0, R6=N-(2-propin-1-il)-N’-cianamidino și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y Ri R? Ra R< r5 r7 m r t u
CH s H H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s F H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s H H H H ch3 H 3 - 0 0
CH s F H H H ch3 H 3 - 0 0
CH NH H H H H och3 H 2 - 0 Ό
RO 117792 Β1
Tabelul 5 (continuare)
X Y Ri R? Rs R« Rs Rî m r t u
CH NH F H H H OCH3 Η 2 - 0 0
CH NH H H H H och3 H 3 - 0 0
CH NH F H H H och3 Η 3 - 0 0
N S H H H H ch3 H 2 - 0 0
N S F H H H ch3 H 2 - 0 0
N S H H H H ch3 H 3 - 0 0
N S F H H H ch3 H 3 - 0 0
N NH H H H H och3 H 2 - 0 0
N NH F H H H och3 H 2 - 0 0
N NH H H H H och3 H 3 - 0 0
N NH F H H H och3 H 3 - 0 0
580
585
590
Tabelul 6
Compuși cu formula I în care n=0, p-0, q=0, R6=5,6-dihidroxi-1,3,4-triazin-2-il și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y R1 Rz R3 R4 R S R7 m r t u
CH s H H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s OCH3 H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s F H H H ch3 H 2 - 0 0
CH s F F H H ch3 H 2 - 0 0
CH s H H H H ch3 H 3 - 0 0
CH s OCH3 H H H ch3 H 3 - 0 0
CH s F H H H ch3 H 3 - 0 0
CH s F F H H ch3 H 3 - 0 0
N s H H H H ch3 H 2 - 0 0
N s OCH3 H H H ch3 H 2 - 0 0
N s F H H H ch3 H 2 - 0 0
N s F F H H ch3 H 2 - 0 0
N s H H H H ch3 H 3 - 0 0
N s OCH3 H H H ch3 H 3 - 0 0
N s F H H H ch3 H 3 - 0 0
N s F F H H ch3 H 3 - 0 0
595
600
605
610
RO 117792 Β1
Tabelul 6 (continuare)
X Y R1 r2 R4 Rs R7 m r t u
CH so2 H H H H ch3 H 2 - 0 0
CH so2 och3 H H H ch3 H 2 0 0
CH so2 F H H H ch3 H 2 0 0
CH so2 F F H H ch3 H 2 0 0
CH so2 H H H H ch3 H 3 0 0
CH so2 och3 H H H ch3 H 3 0 0
CH so2 F H H H ch3 H 3 0 0
CH so2 F F H H ch3 H 3 0 0
N so2 H H H H ch3 H 2 0 0
N so2 och3 H H H ch3 H 2 0 0
N so2 F H H H ch3 H 2 0 0
N so2 F F H H ch3 H 2 0 0
N so2 H H H H ch3 H 3 0 0
N so2 och3 H H H ch3 H 3 0 0
N so2 F H H H ch3 H 3 0 0
N so2 F F H H ch3 H 3 - 0 0
Tabelul 7
Compuși cu formula I în care n=0, p=0, q=0, R4=metilsulfonil și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y R1 r 2 R3 R 5 R6 R7 m r t u
CH s H H H ch3 fenil H 3 - 0 0
CH s H H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 3 - 0 0
CH s H H H ch3 3-piperidinometilfenil H 3 - 0 0
CH s H H H ch3 2-tiazolil H 3 - 0 0
CH s H H H ch3 4,5-dimetil-2-tiazolil H 3 - 0 0
CH s H H H ch3 2-imidazolil H 3 - 0 0
CH s H H H ch3 1 -metil-2-imidazolil H 3 - 0 0
CH s H H H ch3 1,2,3-triazol-4-il H 3 - 0 0
CH s H H H ch3 1 -metil-1,2,3-triazol-4-il H 3 - 0 0
RO 117792 Β1
Tabelul 7 (continuare) 650
CH S H H H ch3 1,2.3-triazol-3-il H 3 - 0 0
CH S H H H ch3 4-metil-1,2,3-triazol-3-il H 3 - 0 0
CH S H H H ch3 tetrazol-5-il H 3 - 0 0
CH S H H H ch3 1-metiltetrazol-5-il H 3 - 0 0
CH S H H H ch3 1-(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il H 3 - 0 0
CH S H H H ch3 1 -(2-hidroxietil)-tetrazol- 5-il H 3 - 0 0
CH S H H H ch3 1,2.3-tiad izol-4-il H 3 - 0 0
CH S H H H ch3 1,3.4-tiadizol-2-il H 3 - 0 0
CH S H H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadizol-2-il H 3 - 0 0
CH S H H H ch3 2-piridinil H 3 - 0 0
CH S H H H ch3 4-piridinil H 3 - 0 0
CH S H H H ch3 2-pirimidinil H 3 - 0 0
CH S H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 - 0 0
CH S H H H ch3 5,6-d i h i d roxi -1,3,4triazin-2-il H 3 - 0 0
665
Tabelul 8 Compuși cu formula I cu n=0, p=0, q=0, R4=H și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y R1 R3 Rs Re Rr m r t u
CH O H H H ch3 fenil H 3 - 0 0
CH o H H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 3 - 0 0
CH o H H H ch3 3-piperidinometilfenil H 3 - 0 0
CH o H H H ch3 2-piridinil H 3 - 0 0
CH o H H H ch3 4-piridinil H 3 - 0 0
CH 0 H H H ch3 fenil H 2 - 0 0
CH 0 H H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 2 - 0 0
CH 0 H H H ch3 3-piperidinometilfenil H 2 - 0 0
CH o H H H ch3 2-piridinil H 2 - 0 0
CH o H H H ch3 4-piridinil H 2 - 0 0
CH o H H H ch3 fenil H 4 - 0 0
RO 117792 Β1
Tabelul 8 (continuare)
X Y Ri r2 Rs Re r7 m r t u
CH 0 H H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 4 - 0 0 0
CH o H H H ch3 3-piperidinometilfenil H 4 - 0
CH 0 H H H ch3 2-piridinil H 4 - 0 0
CH o H H H ch3 4-piridinil H 4 - 0 0
Tabelul 9
Compuși cu formula I cu n=0, p=0, q=0, R4=H și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y Ri r2 r3 Rf> Re R7 m r f u
N s H H H ch3 fenil H 3 - 0 0
N s H H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 3 - 0 0
N s H H H ch3 3-piperidinometilfenil H 3 - 0 0
N s H H H ch3 2-tiazolil H 3 - 0 0
N s H H H ch3 4,5-dimetil-2-tiazolil H 3 - 0 0
N s H H H ch3 2-imidazolil H 3 - 0 0
N s H H H ch3 1-metil-2-imidazolil H 3 - 0 0
N s H H H ch3 1,2,3-triazol-4-il H 3 - 0 0
N s H H H ch3 1 -metil-1,2,3-triazol-4-il H 3 - 0 0
N s H H H ch3 1,2,3-triazol-3-il H 3 - 0 0
N s H H H ch3 4-metil-1,2,3-triazol-3-il H 3 - 0 0
N s H H H ch3 tetrazol-5-il H 3 - 0 0
N s H H H ch3 1 -metiltetrazol-5-il H 3 - 0 0
N s H H H ch3 1 -(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il H 3 - 0 0
N s H H H ch3 1 -(2-hidroxietil)-tetrazol5-il H 3 - 0 0
N s H H H ch3 1,2,3-tiadizol-4-il H 3 - 0 0
N s H H H ch3 1,3,4-tiad izol-2-il H 3 - 0 0
N s H H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadizol-2-il H 3 - 0 0
N s H H H ch3 2-piridinil H 3 - 0 0
N s H H H ch3 4-piridinil H 3 - 0 0
N s H H H ch3 2-pirimidinil H 3 - 0 0
N s H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 - 0 0
N s H H H ch3 5,6-dihidroxi-1,3, 4-triazin-2-il H 3 - 0 0
RO 117792 Β1
Tabelul 10
Compuși cu formula I în care n=0, p=0, q=0, R4=H și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y R1 R2 Rs R6 R7 m r t u
CH s H H H ch3 fenil H 3 0 1
CH s H H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 3 0 1
CH s H H H ch3 3-piperidinometilfenil H 3 0 1
CH s H H H ch3 2-tiazolil H 3 0 1
CH s H H H ch3 4,5-dimetil-2-tiazolil H 3 0 1
CH s H H H ch3 2-imidazolil H 3 0 1
CH s H H H ch3 1-metil-2-imidazolil H 3 0 1
CH s H H H ch3 1,2,3-triazol-4-il H 3 0 1
CH s H H H ch3 1 -metil-1,2,34riazol-4-il H 3 0 1
CH s H H H ch3 1,2,441^01-341 H 3 0 1
CH s H H H ch3 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 3 0 1
CH s H H H ch3 tetrazol-5-il H 3 0 1
CH s H H H ch3 1-metiltetrazol-5-il H 3 0 1
CH s H H H ch3 1-(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il H 3 0 1
CH s H H H ch3 1 -(2-hidroxietil)-tetrazol- 5-il H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 1,2,3-tiadizol-4-il H 3 0 1
CH s H H H ch3 1,3,44iadizol-2-il H 3 0 1
CH s H H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadizol-2-il H 3 0 1
CH s H H H ch3 2-piridinil H 3 0 1
CH s H H H ch3 4-piridinil H 3 0 1
CH s H H H ch3 2-pirimidinil H 3 0 1
CH s H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 0 1
CH s H H H ch3 2-furanil H 3 0 1
CH s H H H ch3 2-tienil H 3 0 1
CH s H H H ch3 5-clor-tiofen-2-il H 3 0 1
CH s H H H ch3 5-(2-dimetilaminometil)furan-2-il H 3 0 1
CH s H H H ch3 5-metil4uran-2-il H 3 - 0 1
725
730
735
740
745
750
RO 117792 Β1
Compuși cu formula I în care n=0, p=0, q=0, R4=H și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
Tabelul 11
X Y *1 r2 r3 Rs Re Rz m r t u
CH so2 H H H ch3 fenil H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 3-piperidinometilfenil H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 2-tiazolil H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 4,5-dimetil-2-tiazolil H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 2-imidazolil H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 1-metil-2-imidazolil H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 1,2,3-triazol-4-il H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 1 -metil-1,2,3-triazol-4-il H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 1,2,4-triazol-3-il H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 tetrazol-5-il H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 1-metiltetrazol-5-il H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 1-(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 1 -(2-hidroxietil)-tetrazol5-il H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 1,2,3-tiadizol-4-il H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 1,3,4-tiadizol-2-il H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadizol-2-il H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 2-piridinil H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 4-piridinil H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 2-pirimidinil H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 2-furanil H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 2-tienil H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 5-clor-tiofen-2-il H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 5-(2-dimetilaminometil)furan-2-il H 3 - 0 2
CH so2 H H H ch3 5-metil-furan-2-il H 3 - 0 2
RO 117792 Β1
Tabelul 12
790
Compuși cu formula I în care n=0, p=0. q=0, R4=H și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y Rț R? Rs Re Rz m r t u
CH s och3 H H ch3 fenil H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 3-piperidinometilfenil H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 2-tiazolil H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 4,5-dimetil-2-tiazolil H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 2-imidazolil H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 1-metil-2-imidazolil H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 1,2,3-triazol-4-il H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 1 -metil-1,2,3-triazol-4-il H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 1,2,4-triazol-3-il H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 tetrazol-5-il H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 1-metiltetrazol-5-il H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 1-(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 1 -(2-hidroxietil)-tetrazol- 5-il H 3 - 0 1
CH s och3 H H ch3 1,2,3-tiadizol-4-il H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 1,3,4-tiadizol-2-il H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadizol-2-il H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 2-piridinil H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 4-piridinil H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 2-pirimidinil H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 2-benzimidazolil H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 2-furanil H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 2-tienil H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 5-clor-tiofen-2-il H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 5-(2-dimetilaminometil)furan-2-il H 3 0 1
CH s och3 H H ch3 5-metil-furan-2-il H 3 - 0 1
795
800
805
810
815
820
RO 117792 Β1
Tabelul 13
Compuși cu formula I în care n=0, p=0, q=0, R4=H și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y Ri R> r6 Re r7 m r t u
CH s F H H ch3 fenil H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 3-piperidinometilfenil H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 2-tiazolil H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 4,5-dimetil-2-tiazolil H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 2-imidazolil H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 1-metil-2-imidazolil H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 1,2,3-triazol-4-il H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 1 -metil-1,2,3-triazol-4-il H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 1,2,4-triazol-3-il H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 tetrazol-5-il H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 1-metiltetrazol-5-il H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 1-(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 1 -(2-hidroxietil)-tetrazol5-il H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 1,2,3-tiadizol-4-il H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 1,3,4-tiadizol-2-il H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadizol-2-il H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 2-piridinil H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 4-piridinil H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 2-pirimidinil H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 2-benzimidazolil H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 2-furanil H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 2-tienil H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 5-clor-tiofen-2-il H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 5-(2-dimetilaminometil)furan-2-il 1 H 3 - 0 1
CH s F H H ch3 5-metil-furan-2-il H 3 - 0 1
RO 117792 Β1
Tabel 14
Compuși cu formula I în care n=0, p=0, q=0, Rș=H și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y r2 R. Rs r6 R7 m r t u
CH s H H H ch3 fenil H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 3-piperidinometilfenil H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 2-tiazolil H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 4.5-dimetil-2-tiazolil H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 2-imidazolil H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 1-metil-2-imidazolil H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 1.2,3-triazol-4-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 1 -metil-1,2,3-triazol-4-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 1,2,4-triazol-3-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 tetrazol-5-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 1-metiltetrazol-5-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 1 -(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 1 -(2-hidroxietil)-tetrazol5-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 1,2,3-tiadizol-4-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 1,3,4-tiadizol-2-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadizol-2-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 2-piridinil H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 4-piridinil H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 2-pirimidinil H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 5-nitroimidazol-1-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 2-metil-5-nitroimidazol- 1-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 2-furanil H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 2-tienil H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 5-clor-tiofen-2-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 5-(2-dimetilaminometil)furan-2-il H 3 - 0 2
CH s H H H ch3 5-metil-furan-2-il H 3 - 0 2
860
865
870
875
880
885
890
RO 117792 Β1
Tabel 15
Compuși cu formula I în care n=0, p=0, q-0, R4=H și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y R1 r 2 r3 R s *7 m r t u
CH s H H H ch3 fenil H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 3-piperidinometilfenil H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 2-tiazolil H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 4,5-dimetil-2-tiazolil H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 2-imidazolil H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 1-metil-2-imidazolil H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 1,2,3-triazol-4-il H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 1 -metil-1,2,3-triazol-4-il H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 1,2,4-triazol-3-il H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 tetrazol-5-il H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 1-metiltetrazol-5-il H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 1 -(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 1 -(2-hidroxietil)-tetrazol-5- il H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 1,2,3-tiadizol-4-il H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 1,3,4-tiadizol-2-il H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadizol-2-il H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 2-piridinil H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 4-piridinil H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 2-pirimidinil H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 3 1 0
CH s H H H ch3 5,6-dihidroxi-1,3,4-triazin- 2-il H 3 3 1 0
RO 117792 Β1
Tabel 16
Compuși cu formula I în care n=0, p=0, q=0, R4=H și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
925
X Y *1 r2 Ra Rs Re R7 m r t u
CH s H H H CH3 fenil Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 2 2 1 2
CH s H H H ch3 3-piperidinometilfenil H 2 2 1 2
CH s H H H ch3 2-tiazolil Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 4.5-dimetil-2-tiazolil Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 2-imidazolil Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 1-metil-2-imidazolil Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 1.2,3-triazol-4-il Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 1-metil-1,2,3-triazol-4-il Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 1,2,4-triazol-3-il Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 4-metil-1,2,4-triazol-3-il Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 tetrazol-5-il Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 1-metiltetrazol-5-il Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 1-(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 1 -(2-hidroxietil)-tetrazol5-il Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 1,2,3-tiad izol-4-il Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 1,3,4-tiadizol-2-il Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadizol-2-il Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 2-piridinil Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 4-piridinil Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 2-pirimidinil Η 2 2 1 2
CH s H H H ch3 2-benzimidazolil Η 2 2 1 2
950
RO 117792 Β1
Tabelul 17
Compuși cu formula I în care n=0, p-0, q=0, Rș=H și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y R1 Rs Re R7 m r t u
CH s H H H CH3 fenil H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 3-piperidinometilfenil H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 2-tiazolil H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 4,5-dimetil-2-tiazolil H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 2-imidazolil H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 1-metil-2-imidazolil H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 1,2,3-triazol-4-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 1-metil-1,2,3-triazol-4-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 1,2,4-triazol-3-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 tetrazol-5-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 1-metiltetrazol-5-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 1 -(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 1 -(2-hidroxietil)-tetrazol- 5-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 1,2,3-tiadizol-4-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 1,3,4-tiadizol-2-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadizol-2-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 2-piridinil H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 4-piridinil H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 2-pirimidinil H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 5-nitroimidazol-1-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 2-metil-5-nitroimidazol- 1-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 2-furanil H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 2-tienil H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 5-clor-tiofen-2-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 5-(2-dimetilaminometil)furan-2-il H 3 - 0 3
CH s H H H ch3 5-metil-furan-2-il H 3 - 0 3
RO 117792 Β1
Tabel 18
Compuși cu formula I în care n=0, p=0, q=0, R4=H și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
990
X Y R1 R2 R3 R S Re R7 m r t u
CH s H H H ch3 fenil H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 3-piperidinometilfenil H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 2-tiazolil H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 4,5-dimetil-2-tiazolil H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 2-imidazolil H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 1-metil-2-imidazolil H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 1,2,3-triazol-4-il H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 1-metil-1,2,3-triazol-4-il H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 1,2,4-triazol-3-il H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 tetrazol-5-il H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 1-metiltetrazol-5-il H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 1 -(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 1 -(2-hidroxietil)-tetrazol5-il H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 1,2,3-tiadizol-4-il H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 1,3,4-tiadizol-2-i I H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadizol-2-il H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 2-piridinil H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 4-piridinil H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 2-pirimidinil H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 2-benzimidazolil H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 2-furanil H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 2-tienil H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 5-clor-tiofen-2-il H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 5-(2-dimetilaminometil)furan-2-il H 3 - 0 1
CH s H H H ch3 5-metil-furan-2-il H 3 - 0 1
1000
1005
1010
995
1015
RO 117792 Β1
Tabel 19
Compuși cu formula I în care n=0, p=0. q=0, R4=H și cu următoarele semnificații pentru ceilalți substituenți:
X Y R1 R? R3 R S Re R7 m r t u
CH so2 H H H ch3 fenil H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 3-dimetilaminometilfenil H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 3-piperidinometilfenil H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 2-tiazolil H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 4,5-dimetil-2-tiazolil H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 2-imidazolil H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 1-metil-2-imidazolil H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 1,2,3-triazol-4-il H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 1 -metil-1,2,3-triazol-4-il H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 1,2,4-triazol-3-il H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 tetrazol-5-il H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 1-metiltetrazol-5-il H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 1 -(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 1 -(2-hidroxietil)-tetrazol-5il H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 1,2,3-tiadizol-4-il H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 1,3,4-tiadizol-2-il H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadizol-2-il H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 2-piridinil H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 4-piridinil H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 2-pirimidinil H 2 2 1 2
CH so2 H H H ch3 2-benzimidazolil H 2 2 1 2
și sărurile compușilor indicați în tabelele de mai înainte.
Procedeul pentru obținerea compușilor cu formula I și a sărurilor lor constă în aceea că:
a) se aduc în reacție mercaptobenzimidazoli cu formula II
R4
R3\ I
: N SH
Rj X N
(II)
RO 117792 Β1 în care X, R„ R2, R3 și R4 au semnificațiile indicate mai sus, cu derivații de picolină III
1060
(III) în care Rs, Rg, R7, Y, m, p, q, r și t au semnificațiile date mai sus și A reprezintă o grupă de plecare adecvată, sau că
b) se aduc în reacție compușii cu formula IV
1065
1070
1075 în care X, Rb R2, R3, R4, R5, R7, m, r și t au semnificațiile date mai sus, n, p și q reprezintă O și A este o grupă de plecare adecvată, cu compușii R6-CuH2u-YH (cuY=S, O, NH sau N-1alchil sau
c) se aduc în reacție compușii cu formula V
1080
(V)
1085 în care X, Rv R2, R3, R4, Rs, R7 și n au semnificațiile indicate mai sus și Hal reprezintă un atom de halogen, cu tiolen (VI)
1090
(VI)
Y-CuH2u-R6 în care R6, Y, m, q, r, t și u au semnificațiile de mai sus sau
d) se aduc în reacție benzimidazoli cu formula VII
1095
în care Rn R2, R3, R4 și X au semnificațiile indicate mai sus și A reprezintă o grupă de
1100
RO 117792 Β1 plecare adecvată, cu piridine cu cu formula VIII
în care R5, R6, R7 Y, m, p, q, r, t și u au semnificațiile indicate mai sus și, în cazul în care compușii cu formula I cu n=1 respectiv p=1 și/sau q=1 sau 2 și/sau Y=SO respectiv SO2. sunt produsele finite dorite, se oxidează apoi compușii obținuți, dacă se dorește, apoi în sărurile respective și/sau sărurile obținute se trec apoi dacă se dorește în compușii liberi.
La reacțiile menționate mai înainte, se pot folosi compușii inițiali, ca atare sau. eventual, sub forma sărurilor lor.
Ca grupe de plecare adecvate se menționează, de exemplu, atomi de halogen, mai ales clor, sau grupe hidroxil activate prin esterificate (de exemplu cu acid p-toluensulfonic).
Reacția dintre compușii II și III are loc în solvenți adecvați, de preferință, polari protici sau aprotici (cum ar fi metanol, etanol, izopropanol, dimetilsulfoxid, acetonă, dimetilformamidă sau acetonitril) cu adaus de apă sau cu excluderea apei. Reacția este efectuată, de exemplu, în prezența unui accpetor de protoni. Drept astfel de acceptori de protoni se pretează hidroxizii metalici, cum ar fi hidroxid de sodiu, carbonați de metale alcaline, cum ar fi carbonat de potasiu, sau amine terțiare, cum ar fi piridină, trietilamină sau etildiizopropilamina. în mod alternativ, reacția poate fi efectuată și fără acceptor de protoni, caz în care, în funcțiue de felul compușilor inițiali, se pot separa, eventual, mai întâi sărurile de adiție cu acizi sub formă deosebit de pură. Temperatura de reacție poate să fie între 0° și 150°C, în prezența acceptorilor de protoni, preferându-se temperaturi între 2O...8O°C și fără acceptori de protoni, preferându-se temperaturi între 60° și 20°C, mai ales temperatura de fierbere a solvenților utilizați. Timpii de reacție sunt între 0,5 și 30 ore.
Reacția compușilor cu formula IV cu compușii R6-CuH2u-YH are loc în mod similar cu reacția compușilor II cu compușii III.
Reacția compușilor V cu tioli VI are loc în mod în sine cunoscut, așa cum este cunoscut specialiștilor în domeniu, pentru obținerea sulfurilor din tioli și aromate halogenate. Atomul de halogen Hal este, de preferință, un atom de clor.
Reacția compușilor VII cu tioli VIII are loc, în principiu, în mod analog reacției compușilor II cu compușii III.
Oxidarea sulfurilor la sulfoxizi, respectiv sulfoni, are loc în condițiile în care sunt cunoscute specialistului în domeniu pentru oxidarea de sulfuri în sulfoxizi respectiv sulfone (vezi pentru aceasta de exemplu J.Drabowicz și M.Mikilajczyk, Organic Preparation and Procedures Int. 14(1-2), 45-89 (1982) sau E.BIock în S.Patai, The Chemistry of Funcțional Groups. Supplement E. Part. 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication). 1980)), Ca agenți de oxidare, se pot folosi toți reactivii folosiți, în mod obișnuit, pentru oxidarea sulfurilor în sulfoxizi, respectiv sulfone, mai ales acizii peroxi ca, de exemplu, acid peroxiacetic, acid trifluorperoxiacetic, acid 3,5-dinitroperoxibenzoic, acid peroximaleic. monoperoxiftalat de magneziu sau, de preferință, acid m-clorperoxibenzoic.
Temperatura de reacție este (în funcție de reactivitatea agentului de oxidare și a gradului de diluție) între -70°C și temperatura de fierbere a solventului utilizat, de preferință, însă între -30°C și +20°C. Ca fiind avantajos, s-a dovedit și oxidarea cu halogeni, respectiv cu hipohalogeniți (de exemplu, cu soluție apoasă de hipoclorit de sodiu), care este efectuată,
RO 117792 Β1 în mod adecvat, la temperaturi între 0° și 50°C. Reacția se realizează în mod adecvat în solvenți inerți, de exemplu, hidrocarburi aromatice sau clorurate, cum ar fi benzen, toluen, diclormetan sau cloroform, de preferință, în esteri sau eteri, cum ar fi etilesterul acidului acetic, izopropilesterul acidului acetic sau dioxanul sau în alcooli, de preferință, în izopropanol.
Sulfoxizii conform invenției sunt compuși optic activi. în funcție de felul substituenților mai pot fi în moleculă și alte centre de chiralitate. De aceea invenția cuprinde atât enantiomerii și diastereomerii, cât și amestecurile lor și racemații. Enantiomerii pot fi separați în modul în sine cunoscut (de exemplu prin obținerea și separarea compușilor diastereoizomeri corespunzători) (vezi, de exemplu WO92/08716).
Compușii II sunt cunoscuți, de exemplu, din WO86/02646, EP 134400 sau EP 127763. Compușii III cu p=0 respectiv q=0 pot fi obținuți, de exemplu, așa cum se descrie în exemplele care urmează.
Pentru compușii III cu p=1 respectiv q=1 sau 2 respectiv Y=SO sau SO2, se oxidează piridinele substituite prin 2-hidroximetil-4-mercapto corespunzătoare de exemplu cu acid mclorperoxibenzoic și apoi se clorurează de exemplu cu clorură de tionil. Reacția cu 2mercaptobenzimidazoli dă compușii cu formula I cu p=1 respectiv q=1 sau 2 respectiv Y=SO sau SO2.
în funcție de felul substituenților Re se obțin sulfoxizii respectiv sulfonele și la oxidare la sulfoxizi n=1. în rest, sulfurile respectiv sulfoxizii sau sulfonele se pot obține prin alegerea compușilor inițiali potriviți respectiv prin utilizarea unor agenți de oxidare selectivi.
Compușii inițiali necesari pentru obținerea compușilor III se pot obține de exemplu din compușii halogenați corespunzători în mod analog cu J.Med.Chem 14 (1971) 349.
Compușii V, VI, VII și VIII sunt, de asemenea, cunoscuți sau pot să fie obținuți prin procedee cunoscute în sine din compuși inițiali cunoscuți, în mod analog. Astfel, se obțin de exemplu compuși cu formula V prin reacția compușilor cu formula II cu compuși cu formula III reprezentați de 4-halogenpiridinele corespunzătoare.
Se dau, în continuare, exemple de preparare a compușilor conform invenției.
Exemplul 1. 2-{[[3-MetH-4-[(2-fenoxi)-etiltiol-2-piridinil]metil]tio}-1 H-benzimidazol O cantitate de 10 mMol de 2-{[[4-(2-cloroetiltio]-3-metil-2-piridinil]metil]tio}-1 H-benzimidazol se agită cu 20 mMol fenol și 60 mMol carbonat de potasiu, timp de 24 h la 100°C, în 25 ml acetonitril. După filtrare, se concentrează, se preia reziduul în diclormetan și se spală cu leșie de sodă caustică 0,1N, se usucă peste sulfat de magneziu, se concentrează și se cromatografiază pe gel de silice (EE/MeOH).
Din fracțiunile pure se obține după cristalizare din diizopropileter compusul din titlu sub formă de cristale incolore; punct de topire 72...73°C; randament: 64% din teorie.
Exemplul 2. 2-{[[3-Metil-4-[(4-fenoxi)-butiltio]-2-piridinil]metil]tio}-1 H-benzimidazol. După modul de lucru descris în exemplul 1 se obține prin reacția 2-{[[4-(4-clorobutiltio)-3metil-2-piridinil]metil]tio}-1 H-benzimidazolului cu fenol compusul din titlu; punct de topire
122...123°C; randament: 69% din teorie.
Exemplul 3. 2-{[[3-Metil-4-[5-(4-metilfenil)-1,4-ditiapent-1-il]-2-piridinil]metil]tio}-1Hbenzimidazol. După modul de lucru, descris în exemplul 1, se obține prin reacția 2-{[[4-(2cloroetiltio)-3-metil-2-piridinil]metil]tio}-1 H-benzimidazolului cu 4-metil-benzilmercaptan după recristalizare din metanol/toluen compusul din titlu; punct de topire 129...130°C; randament: 55% din teorie.
Exemplul 4. 2-{[[4-[3-Dimetiltiocarbamoil-propiltio]-3-metil-2-piridinil]metil]tio}-1Hbenzimidazol. După modul de lucru descris în exemplul 5 se obține prin reacția 2-{[[4-(3cloropropiltio)-3-metil-2-piridinil]metil]tio}-1 H-benzimidazolului în etanol fără adaus de apă
1155
1160
1165
1170
1175
1180
1185
1190
1195
1200
RO 117792 Β1 cu sarea de sodiu a acidului dimetilcarbamidic compusul din titlu; punct de topire
115...117°C; randament: 94% din teorie.
Exemplul 5. 2-{[[4-[(6-Furan-2-il)-1,5-ditiahex-1 -il]-3-metil-2-piridinil]metil]tio}-1Hbenzimidazol. 3 mMol de 2-{[[4-(3-cloropropiltio]-3-metil-2-piridinil]metil]tio}-1 H-benzimidazol se agită cu 3,6 mMol 2-furilmetiltiol și 4 ml leșie de sodă caustică 1N în 20 ml etanol. timp de 20 h. sub reflux. După evaporarea etanolului în vid, se adaugă 20 ml apă și se extrage cu 3 x 10 ml acetat de etil. Fazele organice reunite se concentrează și reziduul se cromatografiază (EE/metanol/trietilamină). După cristalizare din diclormetan/diizopropileter se obține compusul din titlu ca pulbere beige; punct de topire 113°...116°C; randament: 69% din teorie.
Exemplul 6. Triclorhidrat de 2-{[[4-[6-(2-dimetilaminofuran-5-il)-1,5-ditia-hex-1-il]-3metil-2-piridinil]metil]tio}-1 H-benzimidazol. După modul de lucru descris în exemplul 5 se obține prin reacție cu 5-dimetilaminometil-2-furilmetiltiol compusul liber din titlu ca ulei. Cu acid clorhidric gazos se poate precipita compusul din titlu ca un clorhidrat din acetonă: punct de topire 112°C (descompunere).
Exemplul 7. Triclorhidrat de 2-{[[3-metil-4-[7-(5-metil-tiazol-4-il)-1,5-ditiahept-1-il]-2piridinil]metil]tio}-1 H-benzimidazol. După modul de lucru descris în exemplul 5 se obține prin reacție cu 2-(5-metil-4-tiazolil)-etiltiol după precipitare cu acid clorhidric concentrat în acetonă compusul din titlu; punct de topire 159...162°C; randament: 83% din teorie.
Exemplul 8. Triclorhidrat de 2-{[[3-metil-4-[6-(2-guanidino-tiazol-4-il)-1,5-ditiahex-1 il]-2-pindinil]metil]tio}-1 H-benzimidazol. După modul de lucru descris în exemplul 5 se obține prin reacție cu 2-guanidino-tiazol-4-metiltiol după precipitarea cu acid clorhidric eteric în acetonă compusul din titlu ca pulbere incoloră, foarte higroscopică; randament: 29% din teorie; punct de topire 185°C (descompunere).
Exemp\ul9.2-{[[3-Metil-4-[5-(1H-benzimidazol-2-il)-1,5-ditiapent-1-il]-2-piridinil]metil] tio}-1 H-benzimidazol. 1 mMol 2-{[[4-(3-cloropropiltio)-3-metil-2-piridinil]metil]tio}-1 H-benzimidazol se agită cu 1,05 mMol 2-mercapto-1 H-benzimidazol și 3 ml leșie de sodă caustică 1N în 10 ml etanol, timp de 20 h, la 60°C și apoi se diluează cu încă 10 ml apă. Se lasă să se răcească, se filtrează de substanța solidă precipitată, se spală cu etanol/apă 1/1 și se usucă în vid la 50°C. Se obține compusul din titlu ca pulbere cenușie; punct de topire 85...87°C; randament: 83% din teorie.
Exemplul 10.2-{[[4-[(5-Benzotiazol-2-il)-1,5-ditiapent-1-il]-3-metil-2-piridinil]metil]tio}1 H-benzimidazol. Se obține, folosind modul de lucru descris în exemplul 9, prin reacție cu
2-mercapto-benzimidazol compusul din titlu; punct de topire 126...128°C; randament: 85% din teorie.
Exem pl u 111.2-{[[4-[(5-Benzoxazol-2-il)-1,5-ditiapent- 1-il]-3-metil-2-piridinil]metil]tio}1 H-benzimidazol. Compusul se obține folosind modul de lucru descris în exemplul 9 prin reacție cu 2-mercapto-benzoxazol compusul din titlu; punct de topire 73...76°C; randament: 72% din teorie.
Exemplul 12. 2-{[5-[2-[1H-Benzimidazol-2-il-tiometil]-3-metil-4-piridinil]-1,5-ditiopent1-il}-piridin-3-carboxilat de sodiu 1,2 echivalenți 2-{[[4-(3-cloropropiltio]-3-metil-2-pîridinil] metil]tio}-1 H-benzimidazol, 1,2 echivalenți metilester al acidului 2-mercaptonicotinic și 5 echivalenți de carbonat de calciu se încălzesc, la fierbere, 20 h, în metanol sub reflux. După răcire, se filtrează, se concentrează la sec, se tratează cu apă, se extrage cu diclormetan și diclormetanul rezidual se distilă din faza de apă. Substanța precipitată din faza de apă se aspiră, se spală cu apă și se usucă. Se obține compusul din titlu; punct de topire 129... 131°C; randament; 47% din teorie.
Exemplul 13.2-{[[4-(3-Carboxifeniltio)-propiltio]-3-metil-2-piridinil]metil]tio}-1 H-benzimidazol Compusul se obține folosind modul de lucru descris în exemplul 12 prin reacție cu
RO 117792 Β1 acid 2-mercaptobenzoic după adaus de acid clorhidric apos la fața apoasă, compusul din titlu ca substanță solidă beige; punct de topire 142°C (descompunere); randament: 57% din teorie.
ExempiuI 14. 2-{[[3-Metil-4-(3-(piridin-4-il-tio)-propiltio)-2-piridinil]metil]tio}-1 H-imidazo-[2.3-b]-piridină 2-{[[4-(3-clorpropiltio)-3-metil-2-piridinil]metil]tio}-1H-imidazo-[2.3-b]-piridină se încălzesc cu 1,3 echivalenți 4-mercapto-piridină și 2 echivalenți leșie caustică, 24 h în etanol/apă 2:1. Se diluează cu apă și se lasă să se răcească. Substanța solidă precipitată se aspiră și se usucă. Se obține compusul din titlu; punct de topire 69...72°C; randament: 39% din teorie.
Exemplul 15. 2-{[[3-metil-4-(3-(1-metil-tetrazol-5-il-tio)-propiltio)-2-piridinil]metil]tio}1 H-imidazo-[2,3-b]-piridină Prin modul de lucru descris în exemplul 14 se obține prin reacție cu 1-metil-2-mercaptotetrazol compusul din titlu; punct de topire 56°C (decompunere); randament: 78% din teorie.
Exemplul 16. 2-{[[3-Metil-4-(3-(piridin-2-il-tio)-propiltio)-2-piridinil]metil]tio}-1 H-imidazo-[2.3-b]-piridină Prin modul de lucru descris în exemplul 14 se obține prin reacție cu 2mercaptopirimidină compusul din titlu: punct de topire 136°C (decompunere); randament: 90% din teorie.
Exemplul 17. Triclorhidrat de 2-{[[4-[3-(1-(2-dimetilaminoetil)-tetrazol-5-il-tio)-propiltio]-2-piridinil]metil]tio}-1H-imidazo-[2.3-b]-piridină Prin modul de lucru descris în exemplul 14, se obține prin reacția cu 1-[[2-dimetilamino]-etil]-5-mercaptotetrazol baza liberă a compusului din titlu ca ulei. Din acesta se obține cu acid clorhidric concentrat în acetonă un clorhidrat și se obține compusul din titlu sub formă de substanță solidă incoloră; punct de topire
81...83°C; randament: 39% din teorie.
Exemplul 18. 2-{[[4-[5-(N-cian-N’-metil-amidino)-1,5-ditiapent-1-il]-3-metil-2-piridinil] metil]tio}-1 H-benzimidazol Prin modul de lucru descris în exemplul 5, se obține prin reacția cu sarea de sodiu a N-cian-N’-metil-izotioureei în izopropanol, după adaus de apă la amestecul de reacție, în mod direct compusul din titlu sub formă de substanță solidă galbenă deschis; punct de topire 136...138°C; randament: 79% din teorie.
Exemplul 19. 2-{4-[3-(5-clor-tiofen-2-il-metiltio)-propiltio]-3-metil-piridin-2-il-metiltio}1 H-benzimidazol 364 mg (1 mmol) de 2-{[[4-(3-clorpropiltio)-3-metil-2-piridinil]metil]tio}-1Hbenzimidazol, 340 mg (1,4 mmol) de clorură de 5-clor-2-tiofen-2-ilmetil-izotiuroniu și 1,8 ml (3,5 mmol) de NaOH 2N se fierb în 10 ml etanol 3 h la reflux. Se diluează cu apă etanolul se distilă. Reziduul se extrage cu diclormetan. Fazele organice reunite se spală cu apă, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cromatografieză cu ester acetic/amoniac concentrat 99/1 peste gel de silice. Compusul din titlu se cristalizează la frecare cu eter diizopropilic. Punct de topire 74...77°C; cantitatea obținută: 240 mg (49% din cea teoretică).
Exemplul 20. Triclortiidrat de 2-(3-metil-4-(3-[2-(2-metil-5-nitro-imidazol-1-il)-etiltio]propiltio)-piridin-2-ilmetiltio)-1H-benzimidazol 4,3 g de iodură de 2-[2-(2-metil-5-nitro-imidazol-1 -il)-etil]-izotiuroniu (12 mmol) se dizolvă în 80 ml etanol. Se adaugă 0,96 g (24 mmol) de borohidrură de sodiu. După terminarea degajării de gaze se adaugă 2,9 g (8 mmol) de 2-[[[4-(3-clorpropiltio]-3-metil-2-piridinil]metil]tio]-1 H-benzimidazol. Se lasă să se agite 8 h la temperatura camerei. După ce reacția s-a terminat, se acidulează pentru a distruge borohidrură în exces. Apoi se diluează cu apă, etanolul se distilă și pH-ul se reglează la circa 11. Se exrage de 3 ori cu diclormetan. Fazele organice reunite se spală cu apă. se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cromatografiază cu ester acetic/metanol/amoniac concentrat 89/10/1 peste gel de silice. Produsul brut se dizolvă în izopropanol și se acidulează cu HCI concentrat. Se concentrează complet. Compusul din
1250
1255
1260
1265
1270
1275
1280
1285
1290
1295
RO 117792 Β1 titlu se cristalizează la frecare cu acetonă. Punct de topire 144...149°C; cantitatea obținută:
1.6 g (32% din cea teoretică).
Exemplul 21. Diclorhidratde 2-(3-metil-4-[3-[3-(2-metil-5-nitro-imidazol-1 -il)-propiltio]propiltio)-piridin-2-ilmetiltio)-1 H-benzimidazol Prin modul de lucru descris în exemplul 20, se obține prin reacția cu clorură de 2-[3-(2-metil-5-nitro-imidazol-1-il)-propil]-izotiuroniu compusul din titlu. Punct de topire 118°C (descompunere); randament 13% din teorie.
Exemplul 22. 2-(3-Metil-4-(2-[2-(2-metil-5-nitro-imidazol-1-il)-etiltio)-etiltio]-piridin-2ilmetiltio)-1 H-benzimidazol
Prin modul de lucru descris în exemplul 19 se obține prin reacția 2-{[[4-(2-cloretiltio]-
3-metil-2-piridinil]metil]tio}-1 H-benzimidazolului cu iodură de 2-!2-metil-5-nitro-imidazol-1 -il)etilj-izotiuroniu compusul din titlu. Punct de topire 142...145°C; randament 33% din teorie.
Exemplul 23. 2-[3-metil-4-[2-(2-metil-5-nitro-imidazol-1-il)-etiltio]-butil-tio]-pindin-2ilmetiltio)-1 H-benzimidazol 2,5 g (6 mmol) de 2-clormetil-3-metil-4-(4-[2-metil-5-nitro-imidazol-1 -il)-etiltio]-butiltio)-piridină și 0,9 g (6 mmol) de 2-mercaptobenzimidazol se fierb în 25 ml izopropanol 1 h la reflux. Apoi se răcește în apă cu gheață și se aspiră substanța solidă precipitată. Substanța solidă se preia în apă și se tratează cu o soluție de carbonat acid de sodiu. Se extrage cu diclormetan. Faza organică se spală cu apă, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează. Compusul din titlu cristalizează și se scoate prin agitare din puțin metanol. Punct de topire 16O...162°C; cantitatea obținută: 0,62 g (20% din cea teoretică).
Exemplul 24. 2-(3-Metil-4-[3-[2-(2-metil-5-nitro-imidazol-1 -il)-etiltio]-propiltio]-piridin2-ilmetiltio)-1H-imidazol-[4,5-b]-piridină 2,68 g de iodură de 2-[2-(2-metil-5-nitro-imidazol-1il)-etil]-izotiuroniu (7,5 mmol) se dizolvă în 30 ml etanol și se tratează cu 0,57 g (15 mmol) de borohidrură de sodiu. După terminarea degajării de gaze se adaugă 1,82 g (5 mmol) de 2-[[[4-(3-clorpropiltio]-3-metil-2-piridinil]metil]tio]-1H-benzimidazo-[4,5-b]-piridină. Se fierbe 10 h la reflux. După ce reacția s-a terminat, se acidulează pentru a distruge borohidrură în exces. Apoi se diluează cu apă, etanolul se distilă și pH-ul se reglează la circa 11. Se exrage de 3 ori cu diclormetan. Fazele organice reunite se spală cu apă, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cromatografiază cu ester acetic/ metanol/amoniac concentrat 75/20/5 peste gel de silice. Produsul brut se dizolvă în izopropanol și se acidulează cu HCI concentrat. Se concentrează complet. Compusul din titlu se cristalizează la frecarea cu acetonă. Punct de topire 75°C (descompunere); randament: 0.81% din teorie.
Compuși inițiali
A1. 2-{[[4-(3-cloropropiltio)-3-metil-2-piridinil]metil]tio}-1 H-benzimidazol
La o soluție de 1,5 g 2-mercapto-1 H-benzimidazol (10 mmol) în 40 ml etanol și 21 ml leșie caustică 1N, se adaugă prin picurare un echivalent de clorhidrat de 2-clormetil-4-(3clorpropiltio)-3-metil-piridină (dizolvat în 10 ml apă) în cadrul a 20 min la 40°C. Se agită apoi 2.3 h la 5O...6O°C și încă 3...4 h la temperatura camerei, se distilă etanol la evaporatorul cu rotație (1 kPa/40°C), se extrage de 3 ori cu câte 20 ml diclormetan, se spală cu leșie caustică 1N, se usucă peste carbonat de potasiu și se concentrează în vid în mod complet. Pentru purificare, produsul brut se cromatografiază pe gel de silice (diclormetan/metanol 20:1 până la 3:1); fracțiunile colectate pure se concentrează împreună în vid și se aduc la cristalizare din diclormetan/eter diizopropilic. Apoi se recristalizează din metanol/toluen. Cantitatea obținută 2,67 g (74%) compus din titlu ca substanță solidă incoloră cu punctul de topire 112...114°C.
A2. Clorhidrat de 2-clormetil-4-(3-clorpropiltio)-3-metil-piridină
a) N-oxid de 2,3-dimetil-4-(3-hidroxipropiltio)piridină
La 50 ml de N-metilpirolidonă uscată (NMP) se adaugă în porțiuni 6 g (60%) NaH, se agită 15 min, se adaugă prin dozare 9,5 g (0,11 mol) de 3-hidroxi-propilmercaptan pe
RO 117792 Β1 parcursul a 20 min, apoi se agită din nou 30 min până la terminarea degajării de gaze. Se adaugă apoi, prin picurare, pe parcursul a 20 min, o soluție de 14,4 g (0,1 mol) de N-oxid de 4-clor-2,3-dimetilpiridină în 100 ml NMP, se agită amestecul de reacție 1 h la temperatura camerei, apoi 1 h, la 70°C și apoi încă 1 h, la 100°C.
După terminarea reacției se lasă să se răcească, se diluează cu 500 ml apă și se extrage de 4 ori cu câte 300 ml diclormetan. Fazele organice reunite se spală cu apă, se usucă peste sulfat de magneziu, se concentrează și se cristalizează din toluen. După recristalizare din metanol/toluen se obține compusul din titlu ca substanță solidă crem cu punctul de topire 1O6...1O7°C (sublimează); randament: 68% din teorie.
b) 2-hidroximetil-4-(3-hidroxipropiltio)-3-metilpiridină
Se dizolvă uleiul galben obținut la a) în 100 ml de anhidridă a acidului acetic, și se agită, la 100°C, timp de 2 h. După concentrarea în vid, se distilează reziduul uleios cafeniu într-o aparatură de distilare cu țeavă și bilă și se agită mai departe fără purificare.
Distilatul uleios se încălzește în 100 ml leșie caustică 2N și 100 ml izopropanol 2 h sub agitare la temperatura de reflux. Izopropanolul se separă prin distilare, reziduul se extrage de 3 ori cu câte 100 ml diclormetan, fazele organice reunite se spală cu apă. se usucă peste carbonat de potasiu și se concentrează în vid. Se obțin 5,0 g de 2-hidroximetil-
4-(3-hidroxipropiltio)-3-metilpiridină, care se supune reacției fără purificare. Din izopropanol se poate obține cu acid clorhidric concentrat un monoclorhidrat al compusului din titlu; punctul de topire 188...190°C (decompunere).
c) clorhidrat de 2-clormetil-4-(3-clorpropiltio)-3-metilpiridină
5,0 g din uleiul din b) se dizolvă în 100 ml diclormetan, se adaugă prin picurare 4 echivalenți de clorură de tionil și se agită 20 h la temperatura camerei. Se concentrează complet și se obțin 4,5 g din compusul din titlu ca reziduu uleios care se cristalizează treptat. Cristalizarea din izopropanol/diizopropileter furnizează compusul din titlu ca substanță solidă incoloră; punctul de topire 142...144°C (descompunere).
B1. 2-{[[4-(2-cloretiltio)-3-metil-2-piridinH]-metil]-tio}-1H-benzimidazol în conformitate cu modul de lucru indicat în exemplul A1. se obține prin reacția 2mercapto-1 H-benzimidazolului cu clorhidrat de 4-(2-cloretiltio)-2-clormetil-3-metilpiridină și NaOH după cristalizare din ester etilic compusul din titlu (62% din teorie) ca substanță solidă incoloră; punctul de topire 178.,.180°C.
B2. Clorhidrat de 4-(2-cloretiltio)-2-clormetil-3-metilpiridină
a) 2,3-dimetil-4-(2-hidroxietiltio)piridin-N-oxid
Prin modul de lucru indicat în exemplul A2.a) se obține prin reacția N-oxidului de 4clor-2,3-dimetilpiridină cu 2-mercaptoetanol și hidrură de sodiu compusul din titlu ca reziduu uleios, care se folosește fără altă purificare în treapta următoare.
b) 4-(2-hidroxietiltio)-2-hidroximetil-3-metilpiridină
Prin modul de lucru indicat în exemplul A2.b) se obține prin reacția uleiului obținut la
a) cu anhidrida acidului acetic și sapon'rficarea în continuare cu NaOH compusul din titlu ca reziduu uleios, care se folosește fără purificare suplimentară în treapta următoare.
c) Clorhidrat de 4-(2-cloretiltio)-2-clormetil-3-metilpindină
Prin modul de lucru indicat în exemplul A2.c) se obține prin reacția uleiului obținut la
b) cu clorură de tionil compusul din titlu ca reziduu uleios, care se folosește ca soluție în etanol în mod direct pentru reacția cu 2-mercaptobenzimidazol.
C. Clorhidrat de 3-clor-4-[N-(2-cloretil)-N-metilamino]-2-clormetil-piridină
a) 3-clor-4-[N-(2-hidroxietil)-N-metilamino]-2-hidroximetilpiridină
Un amestec din 2,5 g de 3,4-diclor-2-hidroximetilpiridină (J.Med.Chem. 1989, 32, 1979) în 30 ml 2-metilaminoetanol se încălzește într-o autoclavă de oțel 2,5 h la 160°C,
1350
1355
1360
1365
1370
1375
1380
1385
1390
1395
RO 117792 Β1 amina în exces se scoate în vid înaintat și reziduul rămas se cromatografiază pe gel de silice (diclormetan/metanol 95:5). Cantitatea obținută: 2,3 g ca ulei galben.
b) Clorhidrat de 3-clor-4-[N-(2-cloretil)-N-metilamino]-2-clormetil-piridină
O soluție 2,3 g de 3-clor-4-[N-(2-hidroxietil)-N-metilamino]-2-hidroximetilpiridină în 30 ml diclormetan se tratează la 0°C sub formă de picături cu o soluție de 4 ml clorură de tionil în 20 ml diclormetan. Apoi se lasă temperatura să cvrească la 20°C timp de 20 min și se menține temperatura la 40°C timp de 30 min. După scoaterea solventului în vid, reziduul rămas se cromatografiază pe gel de silice (eter de petrol/acetat de etil, amestec de 7.3, care conține 1 ml de NH3 concentrat x aq/l). Randament: 2,6 g.
D1. Diclorhidrat de 2-{[[4-(3-cloropropiltio)-3-metoxi-2-piridinil]-metil]-tio}-1 H-benzimidazol g de 2-mercapto-1 H-benzimidazol și 1 echivalent clorhidrat de 2-clormetil-4-(3clorpropiltio)-3-metoxipiridină și se agită în 150 ml de izopropanol și 15 ml apă 5 h la 80° C, se răcește, se filtrează se substanța solidă precipitată și se recristallizează din izopropanol/ apă. Se obține compusul din titlu ca pulbere brună deschis; punct de topire 117...119°C (descompunere); randament: 67% din cel teoretic.
D2. Clorhidrat de 2-clormetil-4-(3-cloropropiltio)-3-metoxi-piridină
Conform modului de lucru descris în exemplul A2 a,b,c, se obține pornind de la bioxid de 4-clor-3-metoxi-2-metilpiridină compusul din titlu ca ulei care cristalizează încet, care se aduce în reacție mai departe în mod direct.
E1. Diclorhidrat de 2-[{[4-(3-cloropropiltio)-3-metil-2-piridinil]-metil]tio}-1H-imidazo[4.5-b]-piridină
Conform modului de lucru descris în exemplul D1 se obține prin reacția 2-mercapto1H-imidazo-[2,3-b]-piridinei cu clorhidrat de 2-clormetil-4-(3-clorpropiltio)-3-metil-piridină compusul din titlu ca pulbere incoloră; punct de topire 186...188°C; randament: 88% din teorie.
F. 2-clormetil-3-metil-4-(4-[2-(2-metil-5-nitro-imidazol-1-il)-etiltio]-butiltio]-piridină
a) 2-hidroximetil-4-(4-mercaptobutiltio)-3-metil-piridină
4,2 g (145 mmol) de hidrură de sodiu (80% în parafină) se pun în 100 ml DMF sub răcire cu gheață. Se adaugă prin picurare încet 35,5 g (290 mmol) de 1,4-butanditiol. După terminarea degajării de gaze se adaugă prin picurare 15,3 g (97 mmol) de 4-clor-2-hidroximetil-3-metil-piridină în 20 ml DMF. După circa 30 min se lasă să ajungă la RT și se agită 12 h la această temperatură. Se diluează cu 800 ml apă cu gheață și se neutralizează cu acid acetic. Se extrage de 3 ori cu diclormetan. Fazele organice reunite se spală de 4 ori cu apă, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează. Produsul brut se cromatografieză cu ester acetic/aminiac concentrat 99:1 peste gel de silice. Se obține compusul din titlu ca cristalizat galben, punct de topire 58...63°C; cantitatea obținută 13 g (55% din teorie).
b) 2-hidroximetil-3-metil-4-[4-[2-(2-metil-5-nitro-imidazol-1-il)-etiltio]-butHtio]-piridină
0,43 g (15 mmol) de hidrură de sodiu se pun sub răcire cu gheață în 25 ml DMF. Se adaugă 3,33 g (13,7 mmol) de 2-hidroximetil-4-(4-mercaptobutiltio)-3-metil-piridină. După terminarea degajării de gaze se adaugă prin picurare 2,62 g (13,7 mmol) de 1-(2-cloretil)-2metil-5-nitro-imidazol în 10 ml DMF. Se lasă să se agite 1 h sub răcire cu gheață. Apoi se diluează cu 200 ml apă cu gheață și se neutralizează cu acid acetic. Se extrage de 3 ori cu diclormetan. Fazele organice reunite se spală de 4 ori cu apă, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează. Produsul brut se cromatografiază cu ester acetic/ metanol/amoniac concentrat 89:10:1 peste gel de silice. Compusul din titlu rezultă la concentrare ca cristalizat galben, care se scoate din eter dietilic prin agitare. Punct de topire
86...87°C; cantitatea obținută 4 g (75% din teorie).
RO 117792 Β1
1445
c) 2-clormetil-3-metil-4-(4-[2-(2-metil-5-nitro-imidazol-1-il)-etiltio]-butiltio]-piridină g (10 mmol) de 2-hidroximetil-3-metil-4-[4-[2-(2-metil-5-nitro-imidazol-1-il)-etiltiojbutiltioj-piridină se dizolvă în 40 ml diclormetan, se adaugă prin picurare 1,56 g (13.11 mmol) de clorură de tionil în 5 ml diclormetan sub răcire cu gheață. Se lasă să se agite 2 h la 0°C. Se adaugă apoi 250 ml apă cu gheață și se neutralizează cu soluție de carbonat acid de sodiu. Faza de diclormetan se separă și faza apoasă se extrage din nou cu diclormetan. Fazele organice reunite se spală cu apă, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează. Se obține compusul din titlu ca ulei galben, care se supune reacției fără altă purificare. Cantitatea obținută: 4,15 g (100% din teorie).
Eficacitatea remarcabilă a compușilor cu formula I și a sărurilor lor împotriva bacteriilor Helicobacter permite utilizarea lor în medicina umană împotriva bacteriilor Helicobacter, respectiv împotriva bolilor care se bazează pe bacteriile Helicobacter.
Se poate realiza un procedeu pentru tratarea mamiferelor, mai ales a oamenilor, care s-au îmbolnăvit de boli care se bazează pe bacterii Helicobacter. Procedeul este caracterizat prin aceea că se administrează individului îmbolnăvit o cantitate terapeutic eficientă și farmacologic suportabilă din unul sau mai mulți compuși cu formula I și/sau a sărurilor lor suportabile din punct de vedere farmacologic.
Compușii cu formula I și sărurile farmacologic suportabile sunt utilizabili pentru aplicarea în tratamentul bolilor care se bazează pe bacteriile Helicobacter.
De asemenea invenția mai cuprinde utilizarea compușilor cu formula I și sărurile farmacologic suportabile la prepararea de medicamente, care se folosesc la combaterea acelor boli, care se bazează pe bacterii Helicobacter.
Se pot realiza medicamente pentru combaterea de bacterii Helicobacter, care conțin unul sau mai mulți compuși cu formula generală I și/sau sărurile lor suportabile din punct de vedere farmacologic.
Dintre tulpinile de Helicobacter, față de care se dovedesc ca eficienți compușii cu formula I, se menționează mai ales tulpina Helicobacter pylori.
Medicamentele se obțin prin procedee în sine cunoscute, familiare specialistului în domeniu. Ca medicamente compușii eficienți din punct de vedere farmacologic cu formula generală I și sărurile acestora (substanțe active) se folosesc fie ca atare, fie, de preferință în combinație cu substanțe auxiliare farmaceutice adecvate, sub formă de tablete, drajeuri, capsule, emulsii, suspensii, jeleuri sau soluții, conținutul în substanță activă fiind în mod avantajos între 0,1 și 96%.
Alegerea substanțelor auxiliare pentru formulările dorite de medicamente este cunoscută pentru specialistul în domeniu. Pe lângă solvenți, substanțe de structurare, substanțe auxiliare pentru formarea tabletelor și alte substanțe de suport pentru substanțele active se mai pot folosi de exemplu antioxidanți, agenți de dispersie, emulgatori, despumanți, substanțe de corectare a gustului, agenți de conservare, mijlocitori de dizolvare, coloranți sau propomoti de permeație și substanțe de formare a complecșilor (de exemplu ciclodextrine).
Compușii activi se pot aplica de exemplu parenteral (de exemplu intravenos) sau mai ales oral.
în general substanțele active se administrează în medicina umană într-o doză zilnică de circa 0,2 până la 50, de preferință 1 până la 30 mg/kg de greutate a corpului, eventual sub forma mai multor doze individuale, de preferință 2 până la 6 pentru realizarea rezultatului dorit.
în această legătură de idei trebuie menționat în mod deosebit aspectul important al invenției, că compușii cu formula I, în care n este numărul 0, se dovedesc ca fiind eficienți față de bacteriile Helicobacter deja în timpul succesiunii acestor doze, care sunt sub dozele
1450
1455
1460
1465
1470
1475
1480
1485
1490
RO 117792 Β1 care trebuie folosite din punct de vedere terapeutic pentru inhibarea secreției de aciditate gastrică.
Compușii cu formula I, în care n reprezintă numărul 1, posedă, pe lângă eficiența lor împotriva bacteriilor Helicobacter, și o acțiune pregnantă de inhibiție a secreției de acid gastric. în mod corespunzător acești compuși se mai pot folosi și pentru tratarea acestor boli, care se bazează pe o secreție mărită de aciditate gastrică.
Compușii conform invenției mai pot fi utilizați și în combinație fixă sau liberă împreună cu o substanță care neutralizează aciditatea gastrică și/sau care inhibă secreția de aciditate gastrică și/sau cu o substanță adecvată pentru combaterea clasică a Helicobacter pylori.
Ca substanțe care neutralizează acidul gastric se menționează de exemplu carbonatul acid de sodiu sau alte antiacide (cum ar fi hidroxid de aluminiu, aluminat de magneziu sau Magaldrat). Ca substanțe care inhibă secreția acidă gastrică se pot menționa de exemplu de exemplu substanțele de blocare H2 (de exemplu Cimetidin, Ranitidin), substanțe de inhibiție H7K+-ATpase (de exemplu Lansoprazol, Omeprazol sau mai ales Pantoprazol) precum și așa numitele Anticholinergice (de exemplu Pirenzepin, Telenzepin).
Ca substanțe care se pretează pentru combaterea clasică a Helicobacter pylori se pot menționa mai ales substanțe active antimicrobiene cum ar fi Penicilina G, Gentamicina. Eritromicina, Nitrofurazon, Tinidazol, Nitrofurantoin, Furazolidon, Metronidazol și mai ales Amoxicilina, sau/și sărurile de bismut, ca de exemplu citrat de bismut.
Compușii cu formula I s-au cercetat cu privire la eficacitatea lor față de Helicobacter pylori cu ajutorul metodei lui Tomoyuki Iwahi și alții (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991,490-496) cu utilizarea de Columbia-agar (Oxoid) și la o perioadă de creștere de 4 zile. Pentru compușii cercetați au rezultat valorile ca MIC 50 prezentate în tabelul A (numerele indicate ale substanțelor corespund cu numerele exemplelor din descriere).
Tabelul A
Compusul nr. circa MIC 50 (pg/ml)
1 0,05
2 0,1
3 0,05
4 0,05
5 0,05
6 0,05
7 0,05
10 0,1
11 0,1
14 0,1
RO 117792 Β1
1535
1. Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, cu formula generală I:

Claims (9)

  1. Revendicări /'CmH2m-Y-CnH2n-R6
    1540
    1545 caracterizate prin aceea că X reprezintă CH sau N; Y reprezintă S sau O; R, reprezintă hidrogen; R2 reprezintă hidrogen; R3 reprezintă hidrogen; R4 reprezintă hidrogen; R5 reprezintă alchil C^C/, R6 reprezintă un radical mono- sau di-alchilțC^CJcarbamoil sau tiocarbamoil, un radical N-alchil(CrC4)-N’-cianamidino sau un ciclu sau un biciclu substituiți cu o grupare R8 sau Rg, care este ales din grupul constând din benzen, furan, tiofen, tiazol, imidazol, tetrazol, piridină, pirimidină, benzimidazol, imidazopiridină, benztiazol și benzoxazol; R7 reprezintă hidrogen, R8 reprezintă hidrogen, alchil C^C,, alcoxi CrC4. halogen, nitro, guanidino, alcoxi(C1-C4)carbonil sau alchil CrC4 substituit cu R10; R9 reprezintă hidrogen sau alchil C4-C4; R10 reprezintă -N(R11)R12 în care R,, reprezintă hidrogen sau alchil Ci-C4, și R12 reprezintă hidrogen sau alchil CrC4, m este un număr de la 2 la 7, u este un număr de la 0 la 4 și sărurile acestora, dintre care sunt excluși acei compuși cu formula I, în care Y reprezintă S și concomitent X reprezintă CH, u reprezintă 0 și Rg reprezintă un ciclu sau un biciclu substituiți cu o grupare R8 sau Rs, care este ales din grupul constând din benzen, furan, tiofen, tiazol, imidazol, tetrazol, piridină, pirimidină și benzimidazol.
  2. 2. Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că Y este oxigen.
  3. 3. Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că X este CH, Y este S și u este un număr de la 1 la 4.
  4. 4. ArilaIchiltioalchil-tiopiridine substituite, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că Y este sulf, u este 0 și Re este un radical mono- sau d/-alchil(C1-C4)carbamoil sau -tiocarbamoil, un radical N-alchiKC^CJ-N’-cianamidino sau un ciclu substituit cu o grupare R8 sau Rg, care este ales din grupul constând din imidazopiridină, benztiazol și benzoxazol.
  5. 5. Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că X reprezintă CH sau N, Y reprezintă S, R; reprezintă hidrogen; R2 reprezintă hidrogen; R3 reprezintă hidrogen; R4 reprezintă hidrogen; Rs reprezintă alchil CrC4; R6 reprezintă un radical d/-alchil(C1-C4)carbamoil, un radical N-alchilțC^CJ-N’-cianamidino sau un ciclu substituit cu o grupare R8 sau Rg, care este ales din grupul constând din benzen, furan, tiofen, tiazol, imidazol, tetrazol, piridină și pirimidină; R7 reprezintă hidrogen; R8 reprezintă alchil CrC4, nitro, guanidino, carboxi, alcoxi(C1-C4)carbonil sau alchil C,-C4 substituit cu R10; Rg reprezintă hidrogen sau alchil C^Cri Rw reprezintă -NțR^JR^ în care R71 reprezintă alchil CrC4, și R12 reprezintă alchil C^C,, m este un număr de la 2 la 4, u este un număr de la 0 la 3 și sărurile acestora, dintre care sunt excluși acei compuși cu formula I, în care X reprezintă CH, u reprezintă 0 și Rg reprezintă un ciclu substituit cu o grupare R8 sau Rg, care este ales din grupul constând din benzen, furan, tiofen, tiazol, imidazol, tetrazol, piridină și pirimidină.
  6. 6. Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că X reprezintă CH sau N, Y reprezintă S, R, reprezintă hidrogen; R2 reprezintă
    1550
    1555
    1560
    1565
    1570
    1575
    1580
    RO 117792 Β1 hidrogen; R3 reprezintă hidrogen; R4 reprezintă hidrogen; R5 reprezintă alchil C.-C4; R6 reprezintă un radical d/'-alchiKCh-CJtiocarbamoil sau un ciclu substituit cu o grupare R8 sau R9, care este ales din grupul constând din benzen, furan, tiofen, tiazol, imidazol. tetrazol. piridină și, pirimidină; R7 reprezintă hidrogen, R8 reprezintă hidrogen, nitro sau alchil substituit cu R10; Rg reprezintă hidrogen sau alchil CrC4, R10 reprezintă -NiR^jR^ în care Rn reprezintă alchil CrC4, și R12 reprezintă alchil CrC4, m este un număr 2 sau 3. u este un număr de la 1 la 3 și sărurile acestora.
  7. 7. Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că X reprezintă CH sau Ν, Y reprezintă S, Ri reprezintă hidrogen; R2 reprezintă hidrogen; R3 reprezintă hidrogen; R4 reprezintă hidrogen; Rg reprezintă alchil C,-^; R reprezintă un ciclu substituit cu o grupare R8 sau Rg, care este ales din grupul constând din benzen, furan, tiofen, tiazol, imidazol, tetrazol. piridină și, pirimidină; R7 reprezintă hidrogen, R8 reprezintă nitro; Rg reprezintă hidrogen sau alchil C.,-C4; m este un număr 2 sau 3. u este un număr de la 1 la 3 și sărurile acestora.
  8. 8. Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că X reprezintă CH sau Ν, Y reprezintă S, R, reprezintă hidrogen; R2 reprezintă hidrogen: R3 reprezintă hidrogen; R4 reprezintă hidrogen; R5 reprezintă alchil C,-^; (¾ reprezintă imidazol substituit cu o grupare R8 sau Rg; R7 reprezintă hidrogen, R8 reprezintă nitro: Rg reprezintă hidrogen sau alchil m este un număr 2 sau 3, u este un număr de la 1 la 3 și sărurile acestora.
  9. 9. Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că includ 2-(3-metil-4-{3-[2-(2-metil-5-nitroimidazol-1 -il)-etiltio]-propiltiol-piridin-2ilmetiltio)-1 H-benzimidazol și sărurile acestuia.
RO96-02255A 1994-06-10 1995-06-09 Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, utilizate pentru combaterea bacteriilor helicobacter RO117792B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH184594 1994-06-10
PCT/EP1995/002237 WO1995034554A1 (de) 1994-06-10 1995-06-09 Substituierte arylalkylthioalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117792B1 true RO117792B1 (ro) 2002-07-30

Family

ID=4219963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-02255A RO117792B1 (ro) 1994-06-10 1995-06-09 Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, utilizate pentru combaterea bacteriilor helicobacter

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5859030A (ro)
EP (1) EP0764161A1 (ro)
JP (1) JPH10501254A (ro)
CN (1) CN1070488C (ro)
AU (1) AU697572B2 (ro)
BG (1) BG63502B1 (ro)
CA (1) CA2192202A1 (ro)
CZ (1) CZ288079B6 (ro)
EE (1) EE03312B1 (ro)
FI (1) FI964909A0 (ro)
HK (1) HK1001957A1 (ro)
HU (1) HU220062B (ro)
MX (1) MX9606300A (ro)
NO (1) NO311618B1 (ro)
NZ (1) NZ288609A (ro)
PL (1) PL181801B1 (ro)
RO (1) RO117792B1 (ro)
RU (1) RU2139286C1 (ro)
SK (1) SK281465B6 (ro)
WO (1) WO1995034554A1 (ro)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001509779A (ja) * 1995-11-28 2001-07-24 デー． ワイダー，マイケル 抗菌組成物とその使用方法
NZ508169A (en) * 1998-05-23 2003-10-31 Altana Pharma Ag Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti- helicobacter activity
JP2002537336A (ja) * 1999-02-26 2002-11-05 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたプロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
US6780880B1 (en) * 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
DK1556371T3 (da) * 2002-07-19 2006-08-21 Winston Pharmaceuticals Llc Benzimidazol-derivater og deres anvendelse som prodrugs for protonpumpe-inhibitorer
WO2008036201A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
CN110294751B (zh) * 2018-03-21 2020-11-20 湖南化工研究院有限公司 具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN110156752B (zh) * 2019-05-28 2021-03-19 沈阳药科大学 2-[(吡啶-2-基甲基)硫基]-1h-苯并咪唑类化合物及应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (ro) * 1968-10-21 1971-06-03
JPS604826B2 (ja) * 1978-09-12 1985-02-06 藤沢薬品工業株式会社 インダゾ−ル酢酸類の製造法
US4387225A (en) * 1981-01-15 1983-06-07 William H. Rorer, Inc. Heterocyclic alkylene triazinones
JPS57200386A (en) * 1981-06-04 1982-12-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts
HU193408B (en) * 1983-05-03 1987-10-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new tree-cycle compounds
JP2563619B2 (ja) * 1989-11-28 1996-12-11 株式会社東芝 ダクト用換気扇
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
EP0644191A1 (en) * 1992-06-01 1995-03-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and medicinal use thereof
US5587389A (en) * 1993-02-17 1996-12-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituted heteroarylaklylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
CA2166327A1 (en) * 1993-06-29 1995-01-12 Bernhard Kohl Substituted arylthioalkylthiopyridines
NZ276412A (en) * 1993-12-01 1998-02-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Aminoalkylamino pyridines and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CN1159803A (zh) 1997-09-17
EP0764161A1 (de) 1997-03-26
PL317613A1 (en) 1997-04-14
NO965162L (no) 1997-02-05
FI964909A (fi) 1996-12-09
HUT75516A (en) 1997-05-28
FI964909A0 (fi) 1996-12-09
NO311618B1 (no) 2001-12-17
MX9606300A (es) 1998-06-30
AU2790195A (en) 1996-01-05
BG63502B1 (bg) 2002-03-29
CZ288079B6 (cs) 2001-04-11
WO1995034554A1 (de) 1995-12-21
RU2139286C1 (ru) 1999-10-10
HU9603339D0 (en) 1997-01-28
CN1070488C (zh) 2001-09-05
JPH10501254A (ja) 1998-02-03
SK157696A3 (en) 1997-06-04
CZ362496A3 (en) 1997-08-13
PL181801B1 (pl) 2001-09-28
HU220062B (hu) 2001-10-28
NO965162D0 (no) 1996-12-03
BG101002A (en) 1997-08-29
US5859030A (en) 1999-01-12
SK281465B6 (sk) 2001-04-09
CA2192202A1 (en) 1995-12-21
EE03312B1 (et) 2000-12-15
AU697572B2 (en) 1998-10-08
HK1001957A1 (en) 1998-07-24
NZ288609A (en) 1998-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO117792B1 (ro) Arilalchiltioalchil-tiopiridine substituite, utilizate pentru combaterea bacteriilor helicobacter
EA003697B1 (ru) Дизамещенные бициклические гетероциклы, их получение и применение в качестве лекарственных средств
CZ288524B6 (cs) Thiopyridylové sloučeniny pro potírání bakterií Helicobacter
JPH093064A (ja) 新規の５−ピロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体およびその製造方法
AU733552B2 (en) Imidazopyridazines
EP0983263A1 (en) Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2010134099A1 (en) One pot process for preparing omeprazole and related compounds
US5773451A (en) Substituted arylthioalkylthiopyridines
US6107312A (en) Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria
WO2009066309A2 (en) Process for preparation of omeprazole
MXPA99005858A (en) Imidazopyridazines