CZ288524B6 - Thiopyridylové sloučeniny pro potírání bakterií Helicobacter - Google Patents

Thiopyridylové sloučeniny pro potírání bakterií Helicobacter Download PDF

Info

Publication number
CZ288524B6
CZ288524B6 CZ1997170A CZ17097A CZ288524B6 CZ 288524 B6 CZ288524 B6 CZ 288524B6 CZ 1997170 A CZ1997170 A CZ 1997170A CZ 17097 A CZ17097 A CZ 17097A CZ 288524 B6 CZ288524 B6 CZ 288524B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
substituted
hydrogen
group
radical
Prior art date
Application number
CZ1997170A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ17097A3 (en
Inventor
Guido Hanauer
Wolfgang-Alexander Simon
Peter Zimmermann
Wolfgang Opferkuch
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of CZ17097A3 publication Critical patent/CZ17097A3/cs
Publication of CZ288524B6 publication Critical patent/CZ288524B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Slou eniny vzorce I, kde substituenty a symboly maj specifick v²znamy, jsou vhodn pro pot r n bakteri Helicobacter.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které mohou být použity ve farmaceutickém průmyslu jako účinné látky pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Z mezinárodní patentové přihlášky WO-A-94/13290 jsou známy 2-pyridinylmethylthiosloučeniny účinné proti bakteriím Helicobacter, které na atomu síry nesou skupinu benzimidazol-
2—yl. V časopise Chemical Abstracts 108: 186590u se popisují 2-pyridinylmethylthiosloučeniny, které jsou vhodné pro léčení onemocnění žaludku a které na atomu síry nesou cholinovou, popřípadě chinazolinovou skupinu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny vzorce I (viz připojený list se vzorci), kde
R znamená vodík, l-4C-alkyl, halogen, trifluormethyl, 1—4C-alkoxykarbonyl, karboxy nebo kyan,
R1 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R2 znamená vodík nebo 1—4C-alkyl,
R3 znamená vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy nebo halogen,
R4 znamená mono- nebo di-l-4C-alkylkarbamoyl- nebo thiokarbamoylzbytek, N-1-4Calkyl-N’-kyanamidinozbytek, l-N-l-4C-alkylamino-2-nitroethylenový zbytek, N-2propinyl-N'-kyan-amidinozbytek, aminosulfonyl-amidinozbytek, zbytek -N(R7)R8 nebo R9 a R10 substituovaný cyklus nebo bicyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, naftalen, furan, thiofen, pyrrol, oxazol, isoxazol, thiazol, thiazolin, isothiazol, imidazol, imidazolin, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, thiadiazol-l-oxid, oxadiazol, pyridin, pyridin-N-oxid, pyrimidin, triazin, pyridon, benzimidazol, imidazopyridin, benzthiazol, benzoxazol a chinolin,
R5 znamená vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy nebo halogen,
R6 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R7 znamená l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo Ar-l-4C-alkyl a
R8 znamená l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo Ar-l-4C-alkyl, přičemž
Ar znamená fenyl, furyl, naftyl, tetrahydronaftyl nebo R11, R12 a R13 substituovaný fenyl,
-1CZ 288524 B6 nebo kde
R7 a R8 společně a při zahrnutí atomu dusíku, na který jsou oba navázány představují nesubstituovaný nebo substituovaný 5- nebo 6-členný hetero(bi)cyklus, který je volen ze 5 skupiny, zahrnující piperidin, piperazin, morfolin, indolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, přičemž
- substituovaný piperidinozbytek je substituován jedním dvěma nebo třemi stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze skupiny, sestávající z l-4C-alkylu, 1-4Calkoxykarbonylu, hydroxy-l-4C-alkylu, fenylu, Rll, R12 a R13 substituovaného fenylu, fenyl-l-4C-alkylu, benzoylu, halogenem substituovaného benzoylu a karboxy,
- substituovaný piperazinozbytek může být v polohách 2-, 3-, 5- nebo 6- substituován 14C-alkylzbytkem a v poloze 4 je substituován substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující l-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl,
3-7C-cykloalky 1-1 -4C-alkyl, l-4C-alkoxykarbonyl-l-4C-alkyl, karbamoyl, —CpH(2p_2)—R 14a —CqFEq—R14,
- substituovaný morfolinozbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými l-4C-alkylzbytky,
- substituovaný indolin-l-ylzbytek může být v poloze 2- a/nebo 3 substituován karboxyskupinou nebo jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými l-4C-alkylzbytky a v benzočásti může být substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující l-4C-aIkyl, halogen a nitro,
- substituovaný 1,2,3,4-tetrahydrochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující l-4C-alkyl a halogen,
- substituovaný 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující 1-4Calkyl, karboxy a fenyl,
R9 znamená vodík, l-4C-alkyl, hydroxy, l-4C-alkoxy, halogen, nitro, guanidino, karboxy, 14C-alkoxykarbonyl, R15 substituovaný l-4C-alkyl nebo-N(R16)R17,
R10 znamená vodík, l-4C-alkyl, hydroxy, l-4C-alkoxy, halogen nebo trifluormethyl,
Rl 1 znamená vodík, l-4C-aíkyl, hydroxy, l-4C-alkoxy, l-4C-alkylkarbonyl, halogen, 1-4Calkylamino nebo nitro,
R12 znamená vodík, l-4C-alkyl, hydroxy, l-4C-alkoxy, halogen nebo nitro a
R13 znamená vodík nebo trifluormethyl,
Rl 4 znamená R9 a R10 substituovaný cyklus nebo bicyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, naftalen, furan, thiofen, pyrrol, oxazol, isoxazol, thiazol, thiazolin, isothiazol, imidazol, imidazolin, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, oxadiazol, pyridin, pyridin-N-oxid, pyrimidin, benzimidazol a chinolin,
-2CZ 288524 B6
R15 znamená hydroxy, l-4C-alkoxy, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo -N(R16)R17, přičemž
R16 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo -CO-R18 a
R17 znamená vodík nebo l-4C-a!kyl, nebo kde
R16 a R17 společně a za zahrnutí atomu dusíku, na který jsou oba navázány, představují piperidino- nebo morfolinozbytek,
R18 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
W znamená CH nebo N,
X znamená O (kyslík), N-l-4C-alkyl nebo S,
Y znamená O (kyslík), N-l-4C-alkyl, S, SO nebo SO2,
Z znamená O (kyslík), N-l-4C-alkyl, S, SO nebo SO2, m znamená číslo od 1 do 7, n znamená číslo 0,1 nebo 2, r znamená číslo od 2 do 4, t znamená číslo 0 nebo 1, u znamená číslo od 0 do 4, v znamená číslo 0 nebo 1, p znamená číslo 2 až 4 a q znamená číslo od 0 do 4 a jejich sole, přičemž t a/nebo v neznamenají číslo 1, jestliže m znamená číslo 1,
Z nemá význam SO nebo SO2, když u znamená číslo 0, a přičemž
R4 neznamená -N(R7)R8 nebo přes N (dusík) navázaný cyklus nebo bicyklus, jestliže Z znamená O, S, SO nebo SO2, v znamená číslo 1 a u číslo 0.
1-4C-Alkyl představuje přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, terc.butyl- propyl, isopropyl, ethyl a methylzbytek.
Halogen je ve smyslu předloženého vynálezu brom, chlor a fluor.
-3í
1-4C-Alkoxy znamená zbytek, který vedle atomu kyslíku obsahuje jeden z dříve uvedených 14C-alkylových zbytků. Jako příklady je možno uvést methoxy- a ethoxyzbytek.
1-4C-Alkoxykarbonyl představuje zbytek, který vedle karbonylové skupiny obsahuje jeden z dříve uvedených l-4C-alkoxyzbytků. Jako příklady je možno uvést methoxykarbonyla ethoxykarbonylzbytek.
Mono- nebo di-l-4C-alkylkarbamoylové zbytky jsou karbamoylové zbytky (-CO-NH2), které jsou substituovány jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými ze dříve uvedených 1-4010 alkylzbytků. Jako příklady je možno uvést methylkarbamoyl-, isopropylkarbamoyl a dimethylkarbamoylový zbytek.
Mono- nebo di-l-4C-alkylthiokarbamoylové zbytky jsou thiokarbamoylové zbytky (-CS-NH2), které jsou substituovány jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými z dříve uvedených 1-4C15 alkylzbytků. Jako příklady je možno jmenovat methylthiokarbamoyl-, isopropylthiokarbamoyla dimethylthiokarbamoylový zbytek.
Jako N-l-4C-alkyl-N'-kyanamidinozbytek je například možno uvést zejména N-methyl-N'kyan-amidinozbytek [-C(=NCN)-NH-CH3].
Jako l-N-l-4C-alkylamino-2-nitroethylenový zbytek je možno například jmenovat zejména 1N-methylamino-2-nitroethylenový zbytek [-C(NHCH3)=CHNO2], přičemž zbytky -NHCH3 a —NO2 vzájemně mohou být v poloze cis nebo trans.
1-7C-Alkyl představuje přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky s 1 až 7 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést heptyl-, isoheptyl- (2-methylhexyl-), hexyl, isohexyl- (2methylpentyl-), neohexyl- (2,2-dimethylbutyl-), pentyl-, isopentyl- (3-methylbutyl-), neopentyl- (2,2-dimethylpropyl-), butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, terc.butyl-, propyl, isopropyl, ethyl- a methylový zbytek.
3-7C-Cykloalkylový zbytek představuje cykloalkylové zbytky se 3 až 7 atomy uhlíku, také cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a cykloheptylzbytek.
Ar-l-4C-alkyl představuje jeden z výše uvedených, Ar substituovaných l-4C-alkylzbytků. Jako příklady je možno uvést fenethyl-, benzyl-, 2-furylmethyl- (=furfuryl) a 1-naftylmethylzbytek.
Hydroxy-l-4C-aIkyl představuje jeden z již uvedených l-4C-alkylzbytků, který je substituován hydroxy. Jako příklady je možno uvést hydroxymethylzbytek, 2-hydroxyethylzbytek nebo 3hydroxypropylzbytek.
3-7C-Cykloalkyl-l-4C-alkyl představuje jeden z dříve jmenovaných l-4C-alkylových zbytků, který je substituován jedním z výše jmenovaných 3-7C-cykloalkylových zbytků. Jako příklady je možno uvést cyklopropylmethyl-, cyklohexylmethyl a cyklohexylethylzbytek.
l-4C-Alkoxykarbonyl-l-4C-alkyl představuje jeden z dříve jmenovaných l-4C-alkylzbytků, který je substituován jedním z dříve uvedených l-4C-alkoxykarbonylových zbytků. Jako příklad je možno uvést ethoxykarbonylmethylzbytek.
Jako příklady R15 substituovaných l-4C-alkylzbytků je možno jmenovat 2-methoxy50 karbonylethyl-, 2-ethoxykarbonylethyl-, methoxykarbonylmethyl-, karboxymethyl-, 2hydroxyethyl-, methoxymethyl-, 2-methoxyethyl-, dimethylaminomethyl- a 2-dimethylaminoethylzbytek.
1-4C-Alkylkarbonyl představuje zbytek, který vedle karbonylové skupiny obsahuje jeden z již uvedených l-4C-alkylových zbytků. Jako příklad je možno uvést acetylový zbytek.
-4CZ 288524 B6
Jako zbytky -CmH2ni-, -CrH2r- -CuH2u- a -CqH2q- přicházejí v úvahu přímé nebo rozvětvené zbytky. Jako příklady je možno uvést heptylen, isoheptylen- (2-methylhexylen-), hexylenisohexylen (2-methylpentylen-), neohexylen- (2,2-dimethylbutylen-), pentylen- isopentylen(3-methylbutylen-), neopentylen- (2,2-dimethylpropylen-), butylen-, isobutylen- sek.butylenterc.butylen-, propylen- isopropylen- ethylen- a methylenzbytek.
Jako zbytky -CmH2m- je možno výhodně jmenovat ethylen-(C-CH2CH2-), butylen(-CH2CH2CH2CH2-) a zejména propylenový zbytek (-CH2CH2CH2-).
Jako zbytek -CrH2r- je výhodně možno jmenovat methylenzbytek popř. v další výhodné formě provedení představuje r číslo 0, takže výraz CrH2r mizí popř. znamená vazebnou čáru.
V další výhodné formě provedení představuje číslo u 0 takže výraz CuH2u mizí popř. představuje vazebnou čáru a zbytek R4 je navázán přímo na skupinu Z.
Ve výhodné formě provedení znamená t číslo 1.
V další z výhodných forem provedení znamená t číslo 0 takže výraz Y-CrH2r mizí popř. představuje vazebnou čáru.
V další z výhodných forem provedení znamená v číslo 0 takže výraz Z-CuH2u mizí popř. představuje vazebnou čáru.
Jako zbytky -CpH(2p_2)- je možno uvést vinylen-, 2-butenylen, 3-butenylen- a zejména 1propenylen- a 2-propenylenzbytek.
Jako zbytek -CqH2q- je výhodně možno jmenovat methylenzbytek popř. v jedné z dalších výhodných forem provedení představuje q číslo 0, takže výraz CqH2q mizí popř. představuje vazebnou čáru.
Substituenty R9 a R10 mohou být navázány v cyklech popř. bicyklech R4 na každé myslitelné poloze. Jako příklady je možno uvést R9 a R10 substituované R4 zbytky: 4-methylfenyl,
3-dimethylaminomethylfenyl, 3-piperidinomethylfenyl,
3- karboxymethylfenyl, 2-dimethylaminomethyl-5-methyl-3-furyl, l-methylpyrrol-3-yl, 4,5-dimethyl-oxazol-2-yl,
3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl, 4,5-dimethyl-thiazol-2-yl,
4- methyl-5-karboxymethyl-thiazol-2-yl, l-methyl-imidazol-2-yl, l-methyl-pyrazol-3-yl, l-(2-dimethylaminoethyl)-pyrazol-3-yl,
5- methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl, l-methyl-l,2,3-triazol-4-yl,
1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl, l-(2-dimethylaminoethyl)-l,2,3-triazol-4-yl,
1-methyl-tetrazol-5-yl, l-(2-dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl, l-karboxymethyl-tetrazol-5-yl, 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl,
1- (2-hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl,
2- amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl, 3-amino-l,2,4-triazol-5-yl,
4-methyl-5-trifluonnethyl-l,2,4-triazol-3-yl,
4- amino-pyrimidin-2-yl, 3-methyl-2-furyl, 2-methyl-3-furyl,
5- methyl-2-furyI, 5-ethyl-2-furyl, 3-methoxy-2-fuiyl,
5-dimethylaminomethyl-2-furyl, 5-N-morfolinomethyl-2-furyl, 5-methoxymethyl-2-furyl, 5-hydroxymethyl-2-furyl, 5-N-piperidinomethyl-2-furyl, 5-chlor-2-furyl,
5-fluor-2-furyl, 5-methyl-2-thienyl, 5-chlor-2-thienyl,
-5CZ 288524 B6
3-methyl-2-thienyl, 3-amino-2-thienyl, 3-guanidino-2-thienyl,
3- methoxy-2-thienyl, 2-methyl-3-thienyl, 5-dimethylaminomethyl-2-thienyl,
5-N-morfolinomethyl-2-thienyl, 5-methyl-2-pyrrolyl,
2,5-dimethyl-l-pyrrolyI, l,5-dimethyl-2-pyrrolyl,
1- methyl-2-pyrrolyl, 2-amino-4-thiazolyl,
2- methyl-4-thiazolyl, 2-amino-5-methyl-4-thiazolyl,
4- methyl-5-thiazolyl, 2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl,
2- guanidino-4-thiazolyl, 2-formylamino-4-thiazolyl,
2-N-morfolinomethyI-4-thiazolyl, 4-methyl-5-oxazolyI,
3- guanidino-l-pyrazolyl, 3-guanidino-4-pyrazolyl,
2-methyl-4-imidazolyl, 5-methyl-4-imidazolyl,
2-methyl-l-imidazolyl, 2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl,
4,5-dimethyl-2-imidazolyl,
4-hydroxymethyl-5-methyl-l-imidazolyl, 3-methyl-l-pyrazolyl,
5- amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl, 4-methoxy-2-pyridinyl,
4- methoxy-3-methyl-2-pyridinyl a 3,4-dimethoxypyridinyl.
Jako příklady Rll, R12 a R13 substituovaných fenylových zbytků je možno jmenovat 3,420 dihydroxy-, 3-hydroxy-4-methoxy-,
3.4- dimethoxy-, 2-methoxy-, 2-ethoxy-, 3-methoxy-, 4-methoxy,
2- hydroxy-, 3-hydroxy-, 4Í-hydroxy-, 3,4-dihydroxy-, 4-acetyl-
4- fluor-, 4-chlor-, 2-chlor-, 3-chlor-, 3,4-dichlor-,
3- trifluormethyl-, 2-trifluormethyl- 2-methyl-, 3-methyl-,
4-methyl-, 2,3-dimethyl-, 2,4-dimethyl-, 3,4-dimethyl-
2.5- dimethyl, 4-nitro-, 2,6-dinitro-4-trifluormethyl a
5- chlor-2-methylaminofenyl.
Jako substituované piperidinozbytky je možno například uvést 2-karboxypiperidino-, 2-n30 propylpiperidino,
5-ethyl-2-methylpiperidino-,
4- hydroxymethyl-4-fenylpiperidino-, 4-n-propylpiperidino-,
4-(3-fenylpropyl)piperidino-, 2,6-dimethylpiperidino-, 4-fenyl-4-propyloxykarbonylpiperidino-,
4-ethoxykarbonyl-4-fenylpiperidino-,
4-karboxy-4-fenylpiperidino-, 4-karboxypiperidino-,
4-(4-fluorbenzoyl)-piperidino-,
4-(4-chlorbenzoyl}-piperidino-, 2,3-dikarboxypiperidino-,
2,4-dikarboxypiperidino-, 2,6-dikarboxypiperidino-,
2-ethoxykarbonylpiperidino-, 2-methylpiperidino-,
2.6- dimethylpiperidino-, 2-hydroxymethylpiperidino-,
2- ethylpiperidino-, 2-(2-hydroxyethyl)-piperidino-,
3- ethoxykarbonylpiperidino- a 4-benzylpiperidinozbytek.
Jako substituované piperazinozbytky je možno například uvést 4-methylpiperazino-, 4fenylpiperazino-,
4- (2-methylfenyl)piperazino-, 4-(2,3-dimethylfenyl)piperazino-, 4-(2-chlorfenyl)piperazino-, 4-(2-methoxyfenyl)piperazino-, 4-(2-ethoxyfenyl)piperazino-,
4-(3-chlorfenyl)piperazino-, 4-(4-fluorenyl)piperazino-,
4-(4-chlorfenyl)piperazino-, 4-{4-methoxyfenyl)piperazino-, 4-karbamoylpiperazino-, 3-methyl-4-(4-chlor)piperazino-,
3-methyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazino-,
3-methyl-4-(4-methylfenyl)piperazino-,
4-(2,4-dimethylfenyl)piperazino-,
-6CZ 288524 B6
4-(3,4-dichlorfenyl)piperazino-,
4-(3,4-dimethylfenyl)piperazino-, 3-methyl-4-fenylpiperazino~,
3- methyl-4-(3-chlorfenyl)piperazino-, 4-benzylpiperazino-,
4- propylpiperazino-, 4-(3-methylfenyl)piperazino-,
4-(3-methoxyfenyl)piperazino-, 4-(4-methylfenyl)piperazino-,
4-(2,5-dimethylfenyI)piperazino-, 4-cyklopropylpiperazino-, 4-cykIobutylpiperazino-, 4-cyklopentylpiperazino-, 4-cyklohexylpiperazino-, 4-cykloheptylpiperazino-, 4-n-butylpiperazino-, 4-isobutylpiperazino-, 4-terc.butylpiperazino-, 4-(l-fenylethyl)piperazino~, 4-ethoxykarbonylmethylpiperazino-,
4-(2-fenylethyl)piperazino-, 4-(2-cyklohexylethyl)piperazino-, 4-(2-hydroxyfenyl)piperazino-,
4-(3,4-dimethoxyfenyl)piperazino-, 4-isopropylpiperazino-,
3- methyl-4-(3-methoxyfenyl)piperazino-,
4- (4-hydroxyfenyl)piperazino-,
3- methyl-4-(3-methylfenyl)piperazino-,
4- (3-hydroxyfenyl)piperazino-,
4-(2,6-dinitro-4-trifluormethylfenyl)piperazino-, 4-(4-nitrofenyl)piperazino-, 4-(4-acetylfenyl)piperazino-, 4-(2-chlor-5-thienyl-methyl)piperazino- a
4- [2-(2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl)ethyl]piperazinozbytek.
Jako substituovaný morfolinozbytek je možno například uvést 3,5-dimethylmorfolinozbytek.
Jako substituovaný indolin-l-yl-zbytek je možno například uvést 2-karboxy-l-indolinyl-, 6fluor-1-indoliny I-
5- brom-l-indolinyl, 2,7-dimethyl-l-indolinyl-,
2-methy 1-1 -indolinyl-, 5-brom-7-nitro- 1-indolinyl-
5- nitro-l-indolínyl- 2,3-dimethyl-l-indolinyl- a
6- nitro-l-indolinylový zbytek.
Jako 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinzbytek je možno například uvést 2-ethoxykarbonyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l -chinolinyl2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyl-,
6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyl-
6-fluor-2_methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyl4-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyl-, a 2-fluor-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylzbytek.
Jako substituovaný 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylzbytek je možno například uvést 3-karboxy- l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylzbytek.
Jako sole přicházejí pro sloučeniny vzorce I, v nichž n znamená číslo 0, v úvahu všechny adiční sole s kyselinami. Zvláště vhodné jsou farmakologicky přijatelné soli anorganických nebo organických kyselin běžně používaných v galenice. Farmakologicky nepřijatelné soli, které se mohou například nejprve vysrážet při výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, se převedou pro odborníka známým způsobem na farmakologicky přijatelné soli. Jako takové jsou vhodné ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli kyselin s kyselinami jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukanová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž kyseliny při
-7t výrobě soli - vždy podle toho, zda se jedná o jedno nebo vícesytnou kyselinu a podle toho, jaká sůl je požadována - se použijí v ekvimolámích nebo od nich odvozených poměrech množství.
Pro sloučeniny vzorce I, ve kterých n znamená čísla 1 nebo 2, a/nebo pro sloučeniny s karboxyskupinou přicházejí v úvahu také sole s bázemi. Jako příklady bazických solí je možno uvést lithné, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, hořečnaté, titanové, amonné, megluminové nebo guanidiniové sole, přičemž také zde při výrobě solí se báze použijí v ekvimolámím nebo od něj odvozeném množství.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde
R znamená vodík, l-4C-alkyl nebo halogen,
Rl znamená vodík,
R2 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R3 znamená vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy nebo halogen,
R4 znamená mono- nebo di-l-4C-alkylthiokarbamoylzbytek, zbytek -N(R7)R8 nebo R9 aR10 substituovaný cyklus nebo bicyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, naftalen, furan, thiofen, pyrrol, oxazol, isoxazol, thiazol, thiazolin, isothiazol, imidazol, imidazolin, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, thiadiazol-l-oxid, oxadiazol, pyridin, pyridin-N-oxid, pyrimidin, triazin, pyridon, benzimidazol, imidazopyridin, benzthiazol, benzoxazol a chinolin,
R5 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R6 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R7 znamená l-7C-alkyl a
R8 znamená Ar-l-4C-alkyl, přičemž
Ar znamená fenyl, finyl, naftyl, tetrahydronaftyl nebo Rl 1, R12 a R13 substituovaný fenyl, nebo kde
R7 a R8 společně a při zahrnutí atomu dusíku, na který jsou oba navázány představují nesubstituovaný nebo substituovaný 5- nebo 6-členný hetero(bi)cyklus, který je volen ze skupiny, zahrnující piperidin, piperazin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, přičemž
- substituovaný piperidinozbytek je substituován jedním dvěma nebo třemi stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze skupiny, sestávající z l-4C-alkylu, fenylu, Rll, R12 a R13 substituovaného fenylu a fenyl-l-4C-alkylu,
- substituovaný piperazinozbytek je v poloze 4 je substituován substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující l-4C-alkyl, l-4C-alkoxykarbonyl-l-4C-alkyl, —CpH(2p-2)—R14 a —CqtLq—R14,
-8CZ 288524 B6
- substituovaný 1,2,3,4-tetrahydrochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující l-4C-alkyl a halogen,
- substituovaný 1,2,3,4-tetrahydroisochinoIinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující 1-4Calkyl, karboxy a fenyl,
R9 znamená vodík, l-4C-alkyl, halogen, nitro, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo R15 substituovaný l-4C-alkyl,
R10 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R11 znamená vodík, l-4C-alkyl, hydroxy, l-4C-alkoxy, halogen nebo nitro,
R12 znamená vodík, l-4C-alkyl, hydroxy nebo l-4C-alkoxy a
R13 znamená vodík,
R14 znamená R9 a R10 substituovaný cyklus nebo bicyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, naftalen, furan, thiofen, pyrrol, oxazol, isoxazol, thiazol, thiazolin, isothiazol, imidazol, imidazolin, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, oxadiazol, pyridin, pyridin-N-oxid, pyrimidin, benzimidazol a chinolin,
R15 znamená karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo -N(R16)R17, přičemž
R16 znamená vodík nebo l-4C-alkyl a
R17 znamená l-4C-a!kyl, nebo kde
R16 a R17 společně a za zahrnutí atomu dusíku, na který jsou oba navázány, představují piperidino- nebo morfolinozbytek,
W znamená CH nebo N,
X znamená O (kyslík), N-l-4C-alkyl nebo S,
Z znamená O (kyslík), N-l-4C-alkyl, S nebo SO2, m znamená číslo od 1 do6, n znamená číslo0, t znamená číslo0, u znamená číslo od 0 do4, v znamená číslo 0 nebo 1, p znamená číslo 2 až 4 a q znamená číslo od 0 do 2
-9t ajejich sole, přičemž v neznamená číslo 1, jestliže m znamená číslo 1,
Z nemá význam SO2, když u znamená číslo 0, a přičemž
R4 neznamená -N(R7)R8 nebo přes N (dusík) navázaný cyklus nebo bicyklus, jestliže Z znamená O, S nebo SO2, v znamená číslo 1 a u číslo 0.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny vzorce I, kde
R znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R1 znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy nebo halogen,
R4 znamená mono- nebo di-l-4C-alkylthiokarbamoylzbytek, zbytek -N(R7)R8 nebo R9 aR10 substituovaný cyklus nebo bicyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, furan, thiofen, thiazol, isothiazol, imidazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, pyridin, pyrimidin, benzimidazol a chinolin,
R5 znamená vodík,
R6 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R7 znamená l-7C-alkyl a
R8 znamená Ar-l-4C-alkyl, přičemž
Ar znamená fenyl, nebo kde
R7 a R8 společně a při zahrnutí atomu dusíku, na který jsou oba navázány představují nesubstituovaný nebo substituovaný 5- nebo 6-členný hetero(bi)cyklus, kteiý je volen ze skupiny, zahrnující piperidin, piperazin, a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, přičemž
- substituovaný piperidinozbytek je substituován jedním dvěma nebo třemi stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze skupiny, sestávající z l-4C-alkylu, fenylu, a fenyll-4C-alkylu,
-10CZ 288524 B6
- substituovaný piperazinozbytek je v poloze 4 je substituován substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující l-4C-alkyl,
-4C-alkoxykarbonyl-1 -4C-alkyl, —CpH(2p-2)—R14 a—CqH2q—R14,
- substituovaný 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující 1-4Calkyl a karboxy,
R9 znamená vodík, l-4C-alkyl, halogen, nitro, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo R15 substituovaný l-4C-alkyl,
R10 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R14 znamená R9 a R10 substituovaný cyklus nebo bicyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, fúran, thiofen, thiazol, isothiazol, imidazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, pyridin, pyrimidin, benzimidazol a chinolin,
R15 znamená karboxy, l-4C-alkoxykarbonylnebo-N(R16)R17, přičemž
R16 znamená l-4C-alkyl a
R17 znamená l-4C-alkyl, nebo kde
R16 a R17 společně a za zahrnutí atomu dusíku, na který jsou oba navázány, představují piperidino- nebo morfolinozbytek,
W znamená CH nebo N,
X znamená S,
Z znamená S, m znamená číslo od 1 do 5, n znamená číslo 0, t znamená číslo 0, u znamená číslo od 0 do 2, v znamená číslo 0 nebo 1, p znamená číslo 2 až 4 a q znamená číslo od 0 do 2 a jejich sole,
-11t přičemž v neznamená číslo 1, jestliže m znamená číslo 1, a přičemž
R4 neznamená -N(R7)R8 nebo přes N (dusík) navázaný cyklus nebo bicyklus, jestliže Z znamená S, v znamená číslo 1 a u číslo 0.
Příklady sloučenin vzorce I jsou ty, kde
R znamená vodík,
R1 znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
R4 znamená di-l-4C-alkylthiokarbamoylzbytek, zbytek -N(R7)R8 nebo R9 a R10 substituovaný cyklus nebo bicyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, furan, thiofen, thiazol, imidazol, tetrazol, pyridin, benzimidazol,
R5 znamená vodík,
R6 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R7 a R8 společně a při zahrnutí atomu dusíku, na který jsou oba navázány představují nesubstituovaný nebo substituovaný piperazinozbytek nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinový zbytek, přičemž
- substituovaný piperazinozbytek je substituován substituentem zvoleným ze skupiny, zahrnující -CpH(2p_2)-R14 a -CqH2q-R14,
R9 znamená vodík, l-4C-alkyl, halogen, nitro, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo R15 substituovaný l-4C-alkyl,
R10 znamená vodík nebo l-4C-a!kyl,
R14 znamená R9 a R10 substituovaný cyklus, kteiý je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen a thiofen,
R15 znamená karboxy,
W znamená CH nebo N,
X znamená S,
Z znamená S, m znamená číslo od 1 do 3, n znamená číslo 0,
-12CZ 288524 B6 t znamená číslo 0, u znamená číslo od 0, 1 nebo 2, v znamená číslo 0 nebo 1, p znamená číslo 3 a q znamená číslo 0 nebo 1, a jejich sole, přičemž v neznamená číslo 1, jestliže m znamená číslo 1, a přičemž
R4 neznamená -N(R7)R8 nebo přes N (dusík) navázaný cyklus nebo bicyklus, jestliže Z znamená S, v znamená číslo 1 a u číslo 0.
Jedním provedením vynálezu (provedení a) jsou ty sloučeniny popř. ty výhodné, zvláště výhodné a jako příklady uvedené sloučeniny vzorce I, kde t znamená číslo 0 a v znamená číslo 0 a jejich sole.
Dalším provedením vynálezu (provedení b) jsou ty sloučeniny popř. ty výhodné, zvláště výhodné a jako příklady uvedené sloučeniny vzorce I, kde t znamená číslo 0 a v znamená číslo 1 a u znamená číslo 0 a jejich sole.
Dalším provedením vynálezu (provedení c) jsou ty sloučeniny popř. ty výhodné, zvláště výhodné a jako příklady uvedené sloučeniny vzorce I, kde t znamená číslo 0 a v znamená číslo 1 a u znamená číslo 1 nebo 2 a jejich sole.
Příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následujících tabulkách:
Tabulka 1
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=fenyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 - - 0
ch3 H H S 2 - - 0
ch3 H H s 3 - - 0
ch3 ch3 H s 3 - - 0
och3 H H s 3 - 0
ch3 H ch3 s 3 - - 0
ch3 H H 0 2 - - 0
ch3 H H 0 3 - - 0
ch3 H H n-ch3 2 - - 0
ch3 H H n-ch3 3 - - 0
-13CZ 288524 B6
Tabulka 1 - pokračování
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 2 s 0 1
ch3 H H S 3 s 0 1
ch3 ch3 H s 3 s 0 1
och3 H H s 3 s 0 1
ch3 H ch3 s 3 s 0 1
ch3 H H 0 2 s 0 1
ch3 H H 0 3 s 0 1
ch3 H H n-ch3 2 s 0 1
ch3 H H n-ch3 3 s 0 1
ch3 H H s 2 s 1 1
ch3 H H s 3 s 1 1
ch3 ch3 H s 3 s 1 1
och3 H H s 3 s 1 1
ch3 H ch3 s 3 s 1 1
ch3 H H 0 2 s 1 1
ch3 H H 0 3 s 1 1
ch3 H H n-ch3 2 s 1 1
ch3 H H n-ch3 3 s 1 1
Tabulka 2 Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=2-furyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 — — 0
ch3 H H S 2 — — 0
ch3 H H s 3 — — 0
ch3 ch3 H s 3 — 0
och3 H H s 3 — — 0
ch3 H ch3 s 3 — — 0
ch3 H H 0 2 — — 0
ch3 H H 0 3 — — 0
ch3 H H n-ch3 2 — — 0
ch3 H H n-ch3 3 — — 0
ch3 H H s 2 s 0 1
ch3 H H s 3 s 0 1
ch3 ch3 H s 3 s 0 1
och3 H H s 3 s 0 1
ch3 H ch3 s 3 s 0 1
ch3 H H 0 2 s 0 1
ch3 H H 0 3 s 0 1
ch3 H H n-ch3 2 s 0 1
ch3 H H n-ch3 3 s 0 1
ch3 H H s 2 s 1 1
ch3 H H s 3 s 1 1
ch3 ch3 H s 3 s 1 1
och3 H H s 3 s 1 1
ch3 H ch3 s 3 s 1 1
-14CZ 288524 B6
Tabulka 2 - pokračování
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H 0 2 s 1 1
ch3 H H 0 3 s 1 1
ch3 H H n-ch3 2 s 1 1
ch3 H H n-ch3 3 s 1 1
Tabulka 3
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=4-methyl-5-thiazolyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 - - 0
ch3 H H S 2 - - 0
ch3 H H S 3 - - 0
ch3 ch3 H S 3 — — 0
och3 H H S 3 - - 0
ch3 H ch3 S 3 - - 0
ch3 H H 0 2 - - 0
ch3 H H 0 3 - 0
ch3 H H n-ch3 2 - - 0
ch3 H H n-ch3 3 - - 0
ch3 H H s 2 s 0 1
ch3 H H s 3 s 0 i
ch3 ch3 H s 3 s 0 1
och3 H H s 3 s 0 1
ch3 H ch3 s 3 s 0 1
ch3 H H 0 2 s 0 1
ch3 H H 0 3 s 0 1
ch3 H H n-ch3 2 s 0 1
ch3 H H n-ch3 3 s 0 1
ch3 H H s 2 s 1 1
ch3 H H s 3 s 1 1
ch3 ch3 H s 3 s 1 1
och3 H H s 3 s 1 1
ch3 H ch3 s 3 s 1 1
ch3 H H 0 2 s 1 1
ch3 H H 0 3 s 1 1
ch3 H H n-ch3 2 s 1 1
ch3 H H n-ch3 3 s 1 1
-15CZ 288524 B6
Tabulka 4
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=l-methyl-5-tetrazolyl a další substituenty a symboly mají 5 následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 . — — 0
ch3 H H S 2 — — 0
ch3 H H S 3 — — 0
ch3 ch3 H S 3 — — 0
och3 H H S 3 — — 0
ch3 H ch3 s 3 — — 0
ch3 H H 0 2 — — 0
ch3 H H 0 3 — — 0
ch3 H H n-ch3 2 — — 0
ch3 H H n-ch3 3 — — 0
ch3 H H s 2 s 0 1
ch3 H H s 3 s 0 1
ch3 ch3 H s 3 s 0 1
och3 H H s 3 s 0 1
ch3 H ch3 s 3 s 0 1
ch3 H H 0 2 s 0 1
ch3 H H 0 3 s 0 1
ch3 H H n-ch3 2 s 0 1
ch3 H H n-ch3 3 s 0 1
ch3 H H s 2 s 1 1
ch3 H H s 3 s 1 1
ch3 ch3 H s 3 s 1 1
och3 H H s 3 s 1 1
ch3 H ch3 s 3 s 1 1
ch3 H H 0 2 s 1 1
ch3 H H 0 3 s 1 1
ch3 H H n-ch3 2 s 1 1
ch3 H H n-ch3 3 s 1 1
Tabulka 5 Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhuje v poloze 2, R4=4-pyridinyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 0
ch3 H H S 2 - - 0
ch3 H H S 3 0
ch3 ch3 H S 3 0
och3 H H S 3 0
ch3 H ch3 S 3 0
ch3 H H 0 2 0
ch3 H H 0 3 0
ch3 H H n-ch3 2 0
ch3 H H n-ch3 3 0
-16CZ 288524 B6
Tabulka 5 - pokračování
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 2 s 0 1
ch3 H H s 3 s 0 1
ch3 ch3 H s 3 s 0 1
och3 H H s 3 s 0 1
ch3 H ch3 s 3 s 0 1
ch3 H H 0 2 s 0 1
ch3 H H 0 3 s 0 1
ch3 H H n-ch3 2 s 0 1
ch3 H H n-ch3 3 s 0 1
ch3 H H s 2 s 1 1
ch3 H H s 3 s 1 1
ch3 ch3 H s 3 s 1 1
och3 H H s 3 s 1 1
ch3 H ch3 s 3 s 1 1
ch3 H H 0 2 s 1 1
ch3 H H 0 3 s 1 1
ch3 H H n-ch3 2 s 1 1
ch3 H H n-ch3 3 s 1 1
Tabulka 6
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=4-benzyl-l-piperazinyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 - - 0
ch3 H H S 2 — - 0
ch3 H H S 3 — - 0
ch3 ch3 H S 3 - - 0
och3 H H S 3 - - 0
ch3 H ch3 S 3 - - 0
ch3 H H 0 2 - - 0
ch3 H H 0 3 — - 0
ch3 H H n-ch3 2 - - 0
ch3 H H n-ch3 3 - - 0
ch3 H H s 2 s 2 1
ch3 H H s 3 s 2 1
ch3 ch3 H s 3 s 2 1
och3 H H s 3 s 2 1
ch3 H ch3 s 3 s 2 1
ch3 H H 0 2 s 2 1
ch3 H H 0 3 s 2 1
ch3 H H n-ch3 2 s 2 1
ch3 H H n-ch3 3 s 2 1
ch3 H H s 2 s 3 1
ch3 H H s 3 s 3 1
ch3 ch3 H s 3 s 3 1
och3 H H s 3 s 3 1
ch3 H ch3 s 3 s 3 1
-17CZ 288524 B6
Tabulka 6 - pokračování
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H 0 2 S 3 1
ch3 H H 0 3 s 3 1
ch3 H H n-ch3 2 s 3 1
ch3 H H n-ch3 3 s 3 1
Tabulka 7
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového knihuje v poloze 2, R4=4-fenyl-l-piperazinyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H s 1 — — 0
ch3 H H s 2 — 0
ch3 H H S 3 — — 0
ch3 ch3 H S 3 — — 0
och3 H H S 3 — — 0
ch3 H ch3 S 3 — — 0
ch3 H H 0 2 — — 0
ch3 H H 0 3 — — 0
ch3 H H n-ch3 2 — — 0
ch3 H H n-ch3 3 - — 0
ch3 H H s 2 s 2 1
ch3 H H s 3 s 2 1
ch3 ch3 H s 3 s 2 1
och3 H H s 3 s 2 1
ch3 H ch3 s 3 s 2 1
ch3 H H 0 2 s 2 1
ch3 H H 0 3 s 2 1
ch3 H H n-ch3 2 s 2 1
ch3 H H n-ch3 3 s 2 1
ch3 H H s 2 s 3 1
ch3 H H s 3 s 3 1
ch3 ch3 H s 3 s 3 1
och3 H H s 3 s 3 1
ch3 H ch3 s 3 s 3 1
ch3 H H 0 2 s 3 1
ch3 H H 0 3 s 3 1
ch3 H H n-ch3 2 s 3 1
ch3 H H n-ch3 3 s 3 1
-18CZ 288524 B6
Tabulka 8
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl a další substituenty a 5 symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
CH3 H H S 1 - - 0
CH3 H H S 2 — - 0
ch3 H H S 3 - - 0
ch3 ch3 H S 3 - - 0
och3 H H S 3 - - 0
ch3 H ch3 S 3 - - 0
ch3 H H 0 2 - - 0
ch3 H H 0 3 - - 0
ch3 H H n-ch3 2 - - 0
ch3 H H n-ch3 3 - - 0
ch3 H H s 2 s 2 1
ch3 H H s 3 s 2 1
ch3 ch3 H s 3 s 2 1
och3 H H s 3 s 2 1
ch3 H ch3 s 3 s 2 1
ch3 H H 0 2 s 2 1
ch3 H H 0 3 s 2 1
ch3 H H n-ch3 2 s 2 1
ch3 H H n-ch3 3 s 2 1
ch3 H H s 2 s 3 1
ch3 H H s 3 s 3 1
ch3 ch3 H s 3 s 3 1
och3 H H s 3 s 3 1
ch3 H ch3 s 3 s 3 1
ch3 H H 0 2 s 3 1
ch3 H H 0 3 s 3 1
ch3 H H n-ch3 2 s 3 1
ch3 H H n-ch3 3 s 3 1
Tabulka 9 Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání
pyridinového kruhu je v poloze mají následující význam: 2, R4=dimethylthiokarbamoyl a další substituenty a symboly
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 - - 0
ch3 H H S 2 - - 0
ch3 H H S 3 - - 0
ch3 ch3 H S 3 - - 0
och3 H H S 3 - - 0
ch3 H ch3 s 3 - - 0
ch3 H H 0 2 - - 0
ch3 H H 0 3 - - 0
ch3 H H n-ch3 2 - - 0
ch3 H H n-ch3 3 - - 0
-19CZ 288524 B6
Tabulka 9 - pokračování
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 2 s 0 1
ch3 H H s 3 s 0 1
ch3 ch3 H s 3 s 0 1
och3 H H s 3 s 0 1
ch3 H ch3 s 3 s 0 1
ch3 H H 0 2 s 0 1
ch3 H H 0 3 s 0 1
ch3 H H n-ch3 2 s 0 1
ch3 H H n-ch3 3 s 0 1
ch3 H H s 2 n-ch3 0 1
ch3 H H s 3 n-ch3 0 1
ch3 ch3 H s 3 n-ch3 0 1
och3 H H s 3 n-ch3 0 1
ch3 H ch3 s 3 n-ch3 0 1
ch3 H H 0 2 n-ch3 0 1
ch3 H H 0 3 n-ch3 0 1
ch3 H H n-ch3 2 n-ch3 0 1
ch3 H H n-ch3 3 n-ch3 0 1
Tabulka 10 Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání
pyridinového kruhu je následující význam: v poloze 2, R4=l-imidazolyl a další substituenty a symboly mají
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 - - 0
ch3 H H S 2 - - 0
ch3 H H S 3 - - 0
ch3 ch3 H S 3 - - 0
och3 H H S 3 - - 0
ch3 H ch3 S 3 - - 0
ch3 H H 0 2 - - 0
ch3 H H 0 3 - - 0
ch3 H H n-ch3 2 - - 0
ch3 H H n-ch3 3 - - 0
ch3 H H S 2 s 2 1
ch3 H H S 3 s 2 1
ch3 ch3 H S 3 s 2 1
och3 H H S 3 s 2 1
ch3 H ch3 S 3 s 2 1
ch3 H H 0 2 s 2 1
ch3 H H 0 3 s 2 1
ch3 H H n-ch3 2 s 2 1
ch3 H H n-ch3 3 s 2 1
ch3 H H s 2 s 3 1
ch3 H H s 3 s 3 1
ch3 ch3 H s 3 s 3 1
och3 H H s 3 s 3 1
ch3 H ch3 s 3 s 3 1
-20CZ 288524 B6
Tabulka 10 - pokračování
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H 0 2 s 3 1
ch3 H H 0 3 s 3 1
ch3 H H n-ch3 2 s 3 1
ch3 H H n-ch3 3 s 3 1
Tabulka 11
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=4-(5-chlor-2-thienyl-methyl)-l-piperazilyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 — - 0
ch3 H H S 2 — — 0
ch3 H H S 3 - - 0
ch3 ch3 H S 3 - - 0
och3 H H S 3 - — 0
ch3 H ch3 S 3 — - 0
ch3 H H 0 2 — - 0
ch3 H H 0 3 - - 0
ch3 H H n-ch3 2 - — 0
ch3 H H n-ch3 3 - - 0
ch3 H H s 2 s 2 1
ch3 H H s 3 s 2 1
ch3 ch3 H s 3 s 2 1
och3 H H s 3 s 2 1
ch3 H ch3 s 3 s 2 1
ch3 H H 0 2 s 2 1
ch3 H H 0 3 s 2 1
ch3 H H n-ch3 2 s 2 1
ch3 H H n-ch3 3 s 2 1
ch3 H H s 2 s 3 1
ch3 H H s 3 s 3 1
ch3 ch3 H s 3 s 3 1
och3 H H s 3 s 3 1
ch3 H ch3 s 3 s 3 1
ch3 H H 0 2 s 3 1
ch3 H H 0 3 s 3 1
ch3 H H n-ch3 2 s 3 1
ch3 H H n-ch3 3 s 3 1
-21CZ 288524 B6
Tabulka 12
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W-CH, R-H, Rl-H, R2-H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=2—benzimidazolyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 Η H S 1 - - 0
ch3 H H S 2 - - 0
ch3 H H S 3 - - 0
ch3 ch3 H S 3 - — 0
och3 Η H S 3 - — 0
ch3 H CH3 S 3 - — 0
ch3 H H 0 2 - - 0
ch3 H H 0 3 - - 0
ch3 H H N-CH3 2 - - 0
ch3 H H n-ch3 3 - - 0
ch3 H H S 2 s 0 1
ch3 H H s 3 s 0 1
ch3 ch3 H s 3 s 0 1
och3 Η H s 3 s 0 1
ch3 Η CH3 s 3 s 0 1
ch3 H H 0 2 s 0 1
ch3 H H 0 3 s 0 1
ch3 H H n-ch3 2 s 0 1
ch3 H H n-ch3 3 s 0 1
ch3 H H s 2 s 1 1
ch3 H H s 3 s 1 1
ch3 ch3 H s 3 s 1 1
och3 Η H s 3 s 1 1
ch3 H CH3 s 3 s 1 1
ch3 H H 0 2 s 1 1
ch3 H H 0 3 s 1 1
ch3 H H n-ch3 2 s 1 1
ch3 H H n-ch3 3 s 1 1
Tabulka 13
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W-CH, R-H, Rl-H, R2-H, t=0, n-0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=2—methyloxykarbonylfenyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 Η Η S 1 - - 0
ch3 Η Η S 2 - - 0
ch3 Η Η S 3 - — 0
ch3 ch3 Η S 3 - — 0
och3 Η Η S 3 - - 0
ch3 Η ch3 S 3 - - 0
ch3 Η Η 0 2 - - 0
ch3 Η Η 0 3 - - 0
ch3 Η Η n-ch3 2 - - 0
ch3 Η Η n-ch3 3 - - 0
-22CZ 288524 B6
Tabulka 13 - pokračování
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 2 s 0 1
ch3 H H S 3 s 0 1
ch3 ch3 H S 3 s 0 1
och3 H H S 3 s 0 1
ch3 H ch3 S 3 s 0 1
ch3 H H 0 2 s 0 1
ch3 H H 0 3 s 0 1
ch3 H H n-ch3 2 s 0 1
ch3 H H n-ch3 3 s 0 1
ch3 H H s 2 s 1 1
ch3 H H s 3 s 1 1
ch3 ch3 H s 3 s 1 1
och3 H H s 3 s 1 1
ch3 H ch3 s 3 s 1 1
ch3 H H 0 2 s 1 1
ch3 H H 0 3 s 1 1
ch3 H H n-ch3 2 s 1 1
ch3 H H n-ch3 3 s 1 1
Tabulka 14
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 — - 0
ch3 H H s 2 — - 0
ch3 H H s 3 - - 0
ch3 ch3 H s 3 - - 0
och3 H H s 3 — - 0
ch3 H ch3 s 3 - - 0
ch3 H H 0 2 — - 0
ch3 H H 0 3 — - 0
ch3 H H n-ch3 2 - - 0
ch3 H H n-ch3 3 — - 0
ch3 H H s 2 s 2 1
ch3 H H s 3 s 2 1
ch3 ch3 H s 3 s 2 1
och3 H H s 3 s 2 1
ch3 H ch3 s 3 s 2 1
ch3 H H 0 2 s 2 1
ch3 H H 0 3 s 2 1
ch3 H H n-ch3 2 s 2 1
ch3 H H n-ch3 3 s 2 1
ch3 H H s 2 s 3 1
ch3 H H s 3 s 3 1
ch3 ch3 H s 3 s 3 1
och3 H H s 3 s 3 1
CH3 H ch3 s 3 s 3 1
-23CZ 288524 B6
Tabulka 14 - pokračování
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H 0 2 s 3 1
ch3 H H 0 3 s 3 1
ch3 H H n-ch3 2 s 3 1
ch3 H H n-ch3 3 s 3 1
Tabulka 15
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=5-chlor-2-thienyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 - - 0
ch3 H H S 2 - - 0
ch3 H H S 3 - - 0
ch3 ch3 H S 3 - - 0
och3 H H S 3 - - 0
ch3 H ch3 S 3 - - 0
ch3 H H 0 2 - — 0
ch3 H H 0 3 - — 0
ch3 H H n-ch3 2 - - 0
ch3 H H n-ch3 3 - - 0
ch3 H H S 2 s 0 1
ch3 H H S 3 s 0 1
ch3 ch3 H S 3 s 0 1
och3 H H s 3 s 0 1
ch3 H ch3 s 3 s 0 1
ch3 H H o 2 s 0 1
ch3 H H 0 3 s 0 1
ch3 H H n-ch3 2 s 0 1
ch3 H H n-ch3 3 s 0 1
ch3 H H s 2 s 1 1
ch3 H H s 3 s 1 1
ch3 ch3 H s 3 s 1 1
och3 H H s 3 s 1 1
ch3 H ch3 s 3 s 1 1
ch3 H H 0 2 s 1 1
ch3 H H 0 3 s 1 1
ch3 H H n-ch3 2 s 1 1
ch3 H H n-ch3 3 s 1 1
-24CZ 288524 B6
Tabulka 16
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=2-pyridin-3-karboxylovou kyselinu a další substituenty a 5 symboly maj í následuj ící význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 - - 0
ch3 H H S 2 - - 0
ch3 H H S 3 - - 0
ch3 ch3 H S 3 - - 0
och3 H H S 3 - - 0
ch3 H ch3 S 3 - - 0
ch3 H H 0 2 - - 0
ch3 H H 0 3 - - 0
ch3 H H n-ch3 2 - - 0
ch3 H H n-ch3 3 - - 0
ch3 H H s 2 s 0 1
ch3 H H s 3 s 0 1
ch3 ch3 H s 3 s 0 1
och3 H H s 3 s 0 1
ch3 H ch3 s 3 s 0 1
ch3 H H 0 2 s 0 1
ch3 H H 0 3 s 0 1
ch3 H H n-ch3 2 s 0 1
ch3 H H n-ch3 3 s 0 1
ch3 H H s 2 s 1 1
ch3 H H s 3 s 1 1
ch3 ch3 H s 3 s 1 1
och3 H H s 3 s 1 1
ch3 H ch3 s 3 s 1 1
ch3 H H 0 2 s 1 1
ch3 H H 0 3 s 1 1
ch3 H H n-ch3 2 s 1 1
ch3 H H n-ch3 3 s 1 1
Tabulka 17 Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=2-thiazolyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 - - 0
ch3 H H S 2 - - 0
ch3 H H S 3 - - 0
ch3 ch3 H S 3 - - 0
och3 H H S 3 - - 0
ch3 H ch3 S 3 - - 0
ch3 H H 0 2 - - 0
ch3 H H 0 3 - - 0
ch3 H H n-ch3 2 - - 0
ch3 H H n-ch3 3 - - 0
-25CZ 288524 B6
Tabulka 17 - pokračování
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 2 s 0 1
ch3 H H S 3 s 0 1
ch3 ch3 H S 3 s 0 1
och3 H H s 3 s 0 1
ch3 H ch3 s 3 s 0 1
ch3 H H 0 2 s 0 1
ch3 H H 0 3 s 0 1
ch3 H H n-ch3 2 s 0 1
ch3 H H n-ch3 3 s 0 1
ch3 H H s 2 s 1 1
ch3 H H s 3 s 1 1
ch3 ch3 H s 3 s 1 1
och3 H H s 3 s 1 1
ch3 H ch3 s 3 s 1 1
ch3 H H 0 2 s 1 1
ch3 H H 0 3 s 1 1
ch3 H H n-ch3 2 s 1 1
ch3 H H n-ch3 3 s 1 1
Tabulka 18 Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání
pyridinového kruhu je následující význam: v poloze 2, R4=2-imidazolyl a další substituenty a symboly mají
R3 R5 R6 X m Z u v
ch3 H H S 1 — — 0
ch3 H H S 2 — — 0
ch3 H H S 3 — — 0
ch3 CHj H S 3 — — 0
och3 H H S 3 — — 0
ch3 H CHj S 3 — — 0
ch3 H H 0 2 — — 0
CHj H H 0 3 — — 0
ch3 H H N-CHj 2 — — 0
ch3 H H N-CHj 3 — — 0
ch3 H H S 2 s 0 1
ch3 H H S 3 s 0 1
ch3 CHj H S 3 s 0 1
och3 H H S 3 s 0 1
CHj H CHj S 3 s 0 1
ch3 H H 0 2 s 0 1
ch3 H H 0 3 s 0 1
ch3 H H N-CHj 2 s 0 1
CHj H H N-CHj 3 s 0 1
CHj H H S 2 s 1 1
CHj H H S 3 s 1 1
CHj CHj H S 3 s 1 1
OCHj H H S 3 s 1 1
-26CZ 288524 B6
Tabulka 18 - pokračování
R3______R5R6_
CH3 HCH
CH3 HH
CH3 HH
CH3 HH
CH3 H H
Xm Z
S 3S
O 2S
O 3S
N-CH3 2S
N-CH3 3S u
v
Tabulka 19
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=5-nitro-l-imidazolyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m
ch3 H H S 1
ch3 H H S 2
ch3 H H s 3
ch3 ch3 H s 3
och3 H H s 3
ch3 H ch3 s 3
ch3 H H 0 2
ch3 H H 0 3
ch3 H H n-ch3 2
ch3 H H n-ch3 3
ch3 H H s 2
ch3 H H s 3
ch3 ch3 H s 3
och3 H H s 3
ch3 H ch3 s 3
ch3 H H 0 2
ch3 H H 0 3
ch3 H H n-ch3 2
ch3 H H n-ch3 3
ch3 H H s 2
ch3 H H s 3
ch3 ch3 H s 3
och3 H H s 3
ch3 H ch3 s 3
ch3 H H 0 2
ch3 H H 0 3
ch3 H H n-ch3 2
ch3 H H n-ch3 3
s s s s s s s s s s s s s s s s s s v 0 0 0 0 0 0 0 0 o o 1 1
-27CZ 288524 B6
Tabulka 20
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) s W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, navázání pyridinového kruhu je v poloze 2, R4=2-pyridinyl a další substituenty a symboly mají následující význam:
R3 R5 R6 X m Z u v
CH3 H H S 1 — — 0
ch3 H H S 2 — — 0
ch3 H H S 3 — — 0
ch3 ch3 H S 3 — — 0
och3 H H S 3 — — 0
ch3 H ch3 S 3 — — 0
ch3 H H 0 2 — 0
ch3 H H 0 3 — — 0
ch3 H H n-ch3 2 — — 0
CH3 H H n-ch3 3 — — 0
ch3 H H s 2 s 0 1
ch3 H H s 3 s 0 1
ch3 CH3 H s 3 s 0 1
och3 H H s 3 s 0 1
ch3 H ch3 s 3 s 0 1
ch3 H H 0 2 s 0 1
ch3 H H 0 3 s 0 1
ch3 H H n-ch3 2 s 0 1
ch3 H H n-ch3 3 s 0 1
ch3 H H s 2 s 1 1
ch3 H H s 3 s 1 1
ch3 ch3 H s 3 s 1 1
och3 H H s 3 s 1 1
ch3 H ch3 s 3 s 1 1
ch3 H H 0 2 s 1 1
ch3 H H 0 3 s 1 1
ch3 H H n-ch3 2 s 1 1
ch3 H H n-ch3 3 s 1 1
Tabulka 21 - tabulka 40
Sloučeniny vzorce I (viz připojený list vzorců) jak jsou definovány v tabulkách 1 až 20, ale s navázáním pyridinového kruhu v poloze 4, a soli sloučenin v tabulkách 1 až 40.
Další podstatou vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce I a jejich solí.
Způsob se vyznačuje tím, že se
a) merkaptosloučeniny vzorce II (viz připojený list vzorců), kde R a W mají výše uvedený význam, nechají reagovat s pyridinderiváty III (viz připojený list vzorců), kde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, m, r, t, u a v mají výše uvedené významy a A představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo
b) že se sloučeniny vzorce IV (viz připojený list vzorců), kde W, R, Rl, R2, R3, R5, R6, X, m a n mají výše uvedené významy a A představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, nechají reagovat se
-28CZ 288524 B6 sloučeninami vzorce V (viz připojený list vzorců), kde R4, Y, Z, r, t, u a v mají výše uvedené významy a (v případě, že požadovanými konečnými produkty jsou sloučeniny vzorce I, kde n=l nebo 2 a/nebo Y=SO nebo SO2 a/nebo Z=SO nebo SO2), že se potom získané sloučeniny s n=0 a/nebo Y=S a/nebo Z=S oxidují, a/nebo že se získané sloučeniny popřípadě potom převedou na sole a/nebo že se získané sole popřípadě potom převedou na volné sloučeniny.
U uvedených reakcí mohou být výchozí sloučeniny použity jako takové nebo popřípadě ve formě svých solí.
Jako vhodné odštěpitelné skupiny A je možno například uvést atomy halogenu, zejména chloru nebo esterifíkací (např. kyselinou p-toluensulfonovou) aktivované hydroxylové skupiny.
Reakce II se III se provádí ve vhodných, výhodně polárních protických nebo aprotických rozpouštědlech (jako je methanol, ethanol, isopropanol, dimethylsulfoxid, aceton, dimethylformamid nebo acetonitril) za přítomnosti nebo při uzavření přístupu vody. Provádí se například za přítomnosti protonakceptoru, popřípadě za přídavku katalytických množství jodidu jako je jodid sodný. Jako akceptory protonů jsou vhodné hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný, uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan draselný, nebo terciární aminy jako je pyridin, triethylamin nebo ethyldiisopropylamin. Alternativně může být reakce také provedena bez akceptoru kyseliny, přičemž - podle typu výchozích sloučenin - se popřípadě může oddělit adiční sůl s kyselinou ve zvláště čisté formě. Reakční teplota může ležet mezi 0 a 150 °C, přičemž za přítomnosti protonakceptorů jsou výhodné teploty mezi 20 a 80 °C a bez protonakceptorů mezi 60 a 120 °C - zejména teplota varu použitého rozpouštědla. Reakční doby jsou mezi 0,5 a 30 hodinami.
Reakce sloučenin IV se sloučeninami V se provádí podobným způsobem jako reakce sloučenin Π se sloučeninami III popř. alternativně [např. při reakci sloučenin IV se sloučeninami V, ve kterých tav znamená číslo 0 a R4 znamená zbytek N(R7)R8] bez přídavného rozpouštědla za použití přebytku aminu jako akceptoru protonu a současně rozpouštědla. Reakční teplota v tomto případě leží mezi 60 a 180 °C, výhodně mezi 80 a 160 °C.
Oxidace sulfidů na sulfoxidy popř. sulfony se provádí za podmínek, které jsou odborníkovi pro oxidaci sulfidů na sulfoxidy popř. sulfony známé (viz např. J. Drabovic a M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982) nebo E. Block v S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Dodatek E, část 1, str. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980). Jako oxidační činidlo přicházejí v úvahu všechna běžně používaná činidla pro oxidaci sulfidů na sulfoxidy.
Sulfoxidy podle vynálezu jsou opticky aktivní sloučeniny. Podle typu substituentů mohou být v molekule přítomna ještě další centra chirality. Vynález tak proto zahrnuje jak enantiomery a diastereomery, tak také jejich směsi a racemáty. Enantiomery mohou být odděleny o sobě známým způsobem (například výrobou a dělením odpovídajících diastereomemích sloučenin).
Výchozí sloučeniny II, III, IV a V jsou známé nebo mohou být vyrobeny o sobě známým způsobem, např. analogicky tomu, jak je popsáno v následujících příkladech.
Následující příklady blíže osvětlují vynález aniž by jej jakkoliv omezovaly. Sloučeniny podle vynálezu a výchozí sloučeniny mohou být vyrobeny analogickým způsobem jak je popsán v příkladech. Zkratka TM znamená teplotu místnosti, h znamená hodinu(y), t.t. teplotu tání, rozkl. rozklad.
-29CZ 288524 B6
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1. 4-(2-Furylmethylthio)-3-methyl-2-[(2-pyridinylthio)methyl]pyridin
K roztoku 2-merkaptopyridinu (112 g/10 mmol) ve 40 ml ethanolu a 21 ml IN hydroxidu 10 sodného se během 20 min při 40 °C přikape ekvivalent (2,92 g) 2-chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-3-methylpyridin-hydrochloridu. Potom se 2 až 3 h míchá při 50 až 60 °C a další 3 až 4 h při TM.
Vysrážená pevná látka se odsaje, rozmíchá v ethanolu/vodě (1:1) a suší se ve vakuu. Získá se 15 titulní sloučenina jako okrově zbarvený prášek, t.t. 102 až 104 °C, výtěžek 91 % teorie.
2. 4-Benzylthio-3-methyl-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se získá reakcí 2-merkaptopyridinu se 4-benzylthio-220 chlormethyl-3-methylpyridin-hydrochloridem titulní sloučenina o t.t. 106 až 108 °C.
3. 3-Methyl-4-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)-ethylthio]-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se získá reakcí 2-merkaptopyridinu se 2-chlormethyl-4-[225 (4-methyl-5-thiazolyl)-ethylthio]-3-methylpyridin-hydrochloridem titulní sloučenina jako žlutý olej. Extrahuje se dichlormethanem, promyje se vodou, suší se nad uhličitanem draselným a odpaří se. Krystalizací z diisopropyletheru se získá titulní sloučenina, t.t. 67 až 69 °C.
4. 4-(2-Furylmethylthio)-3-methoxy-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-pyridin-dihydrochlorid
Způsobem popsaným v příkladu 1 se získá reakcí 2-merkaptopyridinu se 2-chlormethyl-4-(2furylmethylthio)-3-methoxypyridinhydrochloridem žlutý olej. Extrahuje se do dichlormethanu, odpaří se, zbytek se rozpustí v isopropanolu a přidá se konc. kyselina chlorovodíková (2,5 ekvivalentu). Opět se odpaří a přídavkem acetonu vykiystaluje titulní sloučenina jako 35 bezbarvá pevná látka, t.t. 148 °C (rozkl.), výtěžek 74 % teorie.
5. 3-Methyl-4-[5-(l-methyl-5-tetrazolyl)-l,5-dithiapentyl]-2-[(2-pyridinylthio)methyl]pyridin
4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-pyridin-dihydrochlorid (0,59 g, 1,5 mmol) se za přídavku IN hydroxidu sodného (5 mmol) míchá s 5-merkapto-l-methyltetrazolem (2,0 mmol) v ethanolu (15 ml) 24 h při 80 °C. Pomalu se přikape voda, nechá se ochladit na 25 °C a vysrážená pevná látka se odfiltruje. Po sušení nad oxidem fosforečným se získá titulní sloučenina jako žlutobéžová pevná látka, t.t. 113 až 114 °C, výtěžek 78 % teorie.
6. 3-Methyl-4-[5-(4-pyridinyl)]-l,5-dithiapentyl]-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá reakcí 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2pyridinylthio)methyl]-pyridin-dihydrochloridu se 4-merkaptopyridinem a hydroxidem sodným 50 titulní sloučenina, t.t. 99 až 102 °C, výtěžek 67 % teorie.
-30CZ 288524 B6
7. 4-[3-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-propylthio]-3-methyl-2-[(2-pyridinylthio)methyl]pyridin-hydrochloridová sůl
4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-pyridin-dihydrochlorid (0,59 g, 1,5 mmol) se míchá v acetonitrilu (10 ml) za přídavku uhličitanu draselného (7,5 mmol) a katalytických množství jodidu sodného s benzylpiperazinem (2,0 mmol) 24 g při 100 °C. Po přídavku vody se extrahuje dichlormethanem (2x 10 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou, suší, odpaří a surový produkt (žlutý olej) se chromatografuje na silikagelu. Čisté frakce produktu se spojí, odpaří, rozpustí se v ethanolu a smísí se 3,5 ekvivalenty konc. kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje se diisopropyletherem a suší. Získá se titulní sloučenina jako bezbarvé krystaly, t.t. 170 až 172 °C, výtěžek 81 % teorie.
8. 3-Methyl-4-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propylthio]-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-pyridinhydrochloridová sůl
Způsobem popsaným v příkladu 7 se získá reakcí 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2pyridinylthio)methyl]pyridin-dihydrochloridu s 1-fenylpiperazinem a uhličitanem draselným titulní sloučenina, t.t. 137 až 140 °C (rozkl.), výtěžek 46 % teorie.
9. 3-Methyl-4-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propylthio]-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 7 se získá reakcí 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2pyridinylthio)methyl]-pyridin-hydrochloridu s 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem a uhličitanem draselným titulní sloučenina, t.t. hygroskopická, na 58 °C rozkl., výtěžek 46 % teorie.
10. 3-MethyM~{3-[4-(3-fenyl-2-propen-l-yl)-piperazin-l-yl]-propylthio}--2-[(2pyridinylthio)methyl]-pyridin-hydrochloridová sůl
Způsobem popsaným v příkladu 7 se získá reakcí 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2pyridinylthio)methyl]-pyridin-dihydrochloridu s N-3-fenyl-2-propenylpiperazinem titulní sloučenina, t.t. 205 až 206 °C (rozkl.), výtěžek 69 % teorie.
11. 4-(2-Furylmethylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)-methyl]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se získá reakcí 4-merkaptopyridinu se 2-chlormethyl-4-(2fiirylmethylthio)-3-methylpyridin-hydrochloridem a hydroxidem sodným, po chromatografii na silikagelu (ethylacetát/ethanol) a krystalizaci z diisopropyletheru titulní sloučenina jako bezbarvý prášek, t.t. 126 až 128 °C, výtěžek 89 % teorie.
12. 3-Methyl-4-[5-(l-methyl-5-tetrazolyl)]-l,5-dithiapentyl]-2-[(4-pyridinylthio)methyl]pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá reakcí 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4pyridinylthio)methyl]-pyridinu se 5-merkapto-l-methyltetrazolem a hydroxidem sodným titulní sloučenina jako béžový prášek, t.t. 95 až 97 °C, výtěžek 59 % teorie.
13. 4-[3-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-propylthio]-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)-methyl]pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se získá reakcí 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4pyridinylthio)-methyl]-pyridinu s l-benzylpiperazinem a uhličitanem draselným v acetonitrilu po chromatografii na silikagelu a krystalizaci odpařených čistých frakcí z diisopropyletheru titulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka, t.t. 79 až 81 °C, výtěžek 57 % teorie. Z isopropanolu je možno vyrobit vodu obsahující hydrochlorid, t.t. 165 °C (rozkl.), výtěžek 87 % teorie.
-31CZ 288524 B6
14. 3-Methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-4-[5-(4-pyridinyl)-l,5-dithiapentyl]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá reakcí 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4pyridinylthio)methyl]-pyridinu se 4-merkaptopyridinem a hydroxidem sodným titulní sloučenina, t.t. 116 až 118 °C, výtěžek 69 % teorie.
15. 4-[(3-Dimethyldithiokarbamoyl)propylthio]-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methylJpyridin
4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)-methyl]pyridin (2 mmol) se míchá s Nasolí kyseliny dimethyldithiokarbamidové (2,5 mmol) ve 25 ml ethanolu 20 h při 60 °C, ochladí se a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Získá se titulní sloučenina jako světlešedý, krystalický prášek, t.t. 112 až 114 °C, zabarvení, výtěžek 88 % teorie.
16. 4-[3-(4-FenyI-l-piperazinyl)-propylthio]-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 7 se získá reakcí 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4pyridinylthio)methyl]pyridinu s 1-fenylpiperazinem a uhličitanem draselným a následující chromatografií na silikagelu po krystalizaci z diisopropyletheru titulní sloučenina, t.t. na 210 °C (rozkl.), výtěžek 79 % teorie.
17. 4-[3-(l-Imidazolyl)-propylthio]-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 7 se získá reakcí 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4pyridinylthio)-methyl]pyridinu s imidazolem (2,0 ekvivalenty) a uhličitanem draselným a následující chromatografií na silikagelu (dichlormethan/aceton/NH3 vod.) po krystalizaci z diisopropyletheru titulní sloučenina, t.t. 117 až 119 °C, výtěžek 32 % teorie.
18. 3-Methyl-4—[3-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)propylthio]-2-[(4-pyridinylthio)methylj-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 7 se získá reakcí 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4pyridinylthio)-methyl]pyridinu s 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem, chromatografií na silikagelu a pak krystalizaci z isopropanolu/diisopropyletheru titulní sloučenina, t.t. 190 až 192 °C, výtěžek 36 % teorie.
19. 4-{[4-(5-Chlor-2-thienylmethyl)-l-piperazinyl]-propylthio}-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-pyridintrihydrochlorid
Způsobem popsaným v příkladu 7 se získá reakcí 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4pyridinylthio)-methyl]pyridinu s [l-(5-chlorthiofen-2-yl)methyl]-piperazinem a uhličitanem draselným po krystalizaci z isopropanolu/acetonu/konc. kyseliny chlorovodíkové titulní sloučenina, t.t. 160 až 162 °C, rozkl., výtěžek 79 % teorie.
20. 2-[[[3-Methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-4-pyridinyl]thiopropyl]thio]-lH-benzimidazol
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá reakcí 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4pyridinylthio)-methyl]pyridinu se 2-merkaptobenzimidazolem za přítomnosti hydroxidu sodného po krystalizaci z dichlormethanu/diisopropyletheru titulní sloučenina, t.t. 128 až 129 °C, výtěžek 83 % teorie.
-32CZ 288524 B6
21. 4-[[5-(2-Methoxykarbonyl-fenyl)-l ,5-dithiapent-l-yl]-3-methyl-2-[(4-pyridiny!thio)methyl]-pyridin
4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)-methyl]pyridin (2 mmol) se za přídavku uhličitanu draselného (10 mmol) míchá s methylesterem kyseliny 2-merkaptobenzoové (2,2 mmol) 48 h při 25 °C v methanolu (10 ml), zředí se vodou, vyloučená pevná látka se odfiltruje a vymíchá z methanolu/vody. Po sušení se získá titulní sloučenina jako béžový prášek, t.t. 85 až 88 °C, výtěžek 72 % teorie.
22. 3-Methyl-4-[3-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-propylthio]-2-[(4-pyridinylthio)methylj-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 7 se získá ze 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4pyridinylthio)-methyl]pyridinu se 2-methyl-5-nitroimidazolem, po chromatografii na silikagelu (ethylacetát/methanol/konc.amoniak) a krystalizací z diisopropyletheru titulní sloučenina jako žlutý prášek, t.t. 140 až 142 °C, výtěžek 70 % teorie.
23. 3-Methyl-4-(7-fenyl-l ,5-dithiahept-l-yl)-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá ze 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4pyridinylthio)-methyl]pyridinu se 2-fenylethylmerkaptanem, po chromatografii na silikagelu a krystalizací z diisopropyletheru titulní sloučenina jako bezbarvý prášek, t.t. 48 až 50 °C, výtěžek 49 % teorie.
24. 4-[6-(5-Chlorthiofen-2-yl)-l,5-dithiahex-l-yl]-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá ze 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)-methyl]pyridinu s 5-chlorthiofen-2-methylmerkaptanem, po chromatografii na silikagelu (ethylacetát/konc.amoniak 100/1) a následující krystalizací z diisopropyletheru titulní sloučenina jako bezbarvý prášek, t.t. 76 až 77 °C, výtěžek 58 % teorie.
25. 2-{5-[3-Methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-4-pyridinyl]-l,5-dithiapentyl}-pyridin-3karboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu 21 se získá ze 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4pyridinylthio)-methyl]pyridinu s kyselinou 2-merkaptonikotinovou a následujícím nastavení pH-hodnoty na asi 6 titulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka, t.t. 219 °C rozkl., výtěžek 57 % teorie.
26. 6-Methyl-[5-(4-pyridinyl)]-l,5-dithiapentyl]-2-[(4~pyridinylthio)methyl]pyridin-sekvifumarát
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá reakcí 4-(3-chlorpropylthio)-6-methyl-2-[(4pyridinylthio)-methyl]pyridin-dihydrochloridu se 4-merkaptopyridinem a hydroxidem sodným po chromatografii surového produktu na silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát/methanol/amoniak = 40:1:1) a následující krystalizací s 1,5 ekvivalentem kyseliny filmařové z acetonu titulní sloučenina (výtěžek 27 % teorie) o t.t. 150 až 152 °C.
27. 4-[3-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-propylthio]-6-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]pyridin-difumarát
Způsobem popsaným v příkladu 7 se získá ze 4-(3-chlorpropylthio)-6-methyl-2-[(4-thiopyridinyl)-methyl]pyridin-dihydrochloridu s 1-benzylpiperazinem, jodidem sodným a uhličitanem draselným v acetonitrilu po chromatografii surového produktu na silikagelu (eluční činidlo:
-33CZ 288524 B6 ethylacetát/methanol/amoniak = 19:1:1) a následující krystalizaci se 2 ekvivalenty kyseliny fumarové z acetonu titulní sloučenina (výtěžek 14 % teorie) o t.t. 171 až 173 °C.
28. 4-{3-[4-(5-Chlorthienylmethyl)-l-piperazinyl]-propylthio}-6-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-pyridin-difiimarát
Způsobem popsaným v příkladu 7 se získá ze 4-(3-chlorpropylthio)-6-methyl-2-[(4-thiopyridinyl)methyl]pyridin-dihydrochloridu s l-[(5-chlorthiofen-2-yl)methyl]piperazinem, jodidem sodným a uhličitanem draselným v acetonitrilu po chromatografii surového produktu na silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát/methanol/amoniak = 19:1:1) a následující krystalizaci se 2 ekvivalenty kyseliny fumarové z acetonu titulní sloučenina (výtěžek 38 % teorie) o t.t. 148 až 151 °C.
29. 4-[[7-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-l,5-dithiahept-l-yl]-3-methyl]-2-[(4~ pyridinyl-thio)methyl]-pyridin-dihydrochlorid
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá reakcí l-(2-merkaptoethyl)-2-methyl-5-nitroimidazolu při 25 °C, chromatografií surového produktu na silikagelu a převedením na hydrochloridovou sůl v acetonu/kyselině chlorovodíkové hygroskopická titulní sloučenina, t.t. 73 až 78 °C, rozkl., výtěžek 39 % teorie.
30. Kyselina 5-{5-[3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-4-pyridinyl]-l,5-dithiapent-l-yl}tetrazol-l-octová
Způsobem popsaným v příkladu 25 a 21 se získá titulní sloučenina, t.t. 185 až 187 °C, výtěžek 57 % teorie.
31. 4-[3-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-propylthio]-3-methyl-2-[(2-pyrimidinylthio)methyl]pyridin-trihydrochlorid
Vyjde se ze 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyrimidinylthio)-methyl]pyridin-dihydrochloridu a získá se podle způsobu popsaného v příkladu 7 reakcí s benzylpiperazinem titulní sloučenina, t.t. 208 °C, rozklad, výtěžek 49 % teorie.
32. 3-Methyl-4-[3-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-propylthio]-2-[(2-pyrimidinylthio)methylj-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 22 se získá ze 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl]pyridinu titulní sloučenina, t.t. 141 až 143 °C, výtěžek 81 % teorie.
33. 3-Methyl-4-{ [7-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-l ,5-dithiahept-l-yl]-3-methyl}-2[(2-pyrimidinylthio)methyl]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá ze 4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2pyrimidinylthio)methyl]-pyridinu titulní sloučenina jako žlutý olej, který při rozetření s diethyletherem krystaluje. Po filtraci a sušení nad parafínem se získá titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka, t.t. 83 až 85 °C, výtěžek 62 % teorie.
Výchozí sloučeniny
Al. 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-pyridin-dihydrochlorid
2-Merkaptopyridin (10 mmol) a 2-chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methylpyridin-hydrochlorid (10 mmol) se zahřívá v isopropanolu (25 ml) 4 až 6 h k varu. Po ochlazení se odfiltruje
-34CZ 288524 B6 vysrážená pevná látka, promyje se isopropanolem a suší se ve vakuu při 40 °C. Získá se 3,6 g (91 % teorie) titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky, t.t. 112ažll4°C (rozkl.).
A2. 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methylpyridinhydrochlorid
a) 2,3-Dimethyl-4-(3-hydroxypropylthio)pyridin-N-oxid
K 50 ml sušeného N-methylpyrrolidonu (NMP) se po částech přidá 6 g (60% NaH, míchá se 15 min, během 20 min se přidá 9,5 g (0,11 mol) 3-hydroxypropylmerkaptanu a znovu se míchá 30 min až do ukončení vývoje plynu. Potom se přikape během 20 min roztok 14,4 g (0,1 mol) 4chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxidu ve 100 ml NMP, reakční směs se 1 h míchá při TM, pak 1 h při 70 °C a pak ještě 1 h při 100 °C.
Po ukončení reakce se reakční směs nechá vychladnout, zředí se 500 ml vody a extrahuje 4krát vždy 300 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se a krystalují z toluenu. Po rekrystalizaci z methanolu/toluenu se získá titulní sloučenina jako béžová pevná látka o t.t. 106 až 107 °C (sublimuje): výtěžek 68 % teorie.
b) 2-Hydroxymethyl-4-(3-hydroxypropylthio)-3-methylpyridin
Žlutý olej získaný pod a) se rozpustí ve 100 ml anhydridu kyseliny octové a míchá se 2 h při 100 °C. Po odpaření ve vakuu se hnědý, olejovitý zbytek destiluje vdestilačním zařízení „Kugelrohr“ a bez dalšího čištění se nechá dále reagovat.
Olejovitý destilát se zahřívá ve 100 ml 2N hydroxidu sodného a 100 ml isopropanolu 2 h za míchání na teplotu zpětného toku, isopropanol se oddestiluje, zbytek se extrahuje 3krát vždy 100 ml dichlormethanu, spojené organické fáze se promyjí vodou, suší se nad uhličitanem draselným a odpaří se ve vakuu. Získá se 5,0 g 2-hydroxymethyl-4-(3-hydroxypropylthio)-3methylpyridinu, který reaguje bez čištění dále.
Z isopropanolu je možno koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou připravit monohydrochlorid titulní sloučeniny, t.t. 188 až 190 °C (rozkl.).
c) 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methylpyridinhydrochlorid
5,0 g oleje z b) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), přikapou se 4 ekvivalenty thionylchloridu a 20 h se míchá při TM. Úplně se odpaří a získá se 4,5 g titulní sloučeniny jako olejovitého, pozvolna krystalujícího zbytku. Krystalizací z isopropanolu/diisopropyletheru se získá titulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka, t.t. 142 až 144 °C (rozklad).
A3. 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu AI se získá reakcí 4-merkaptopyridinu se 2-chlormethyl-4-(3chlorpropylthio)-3-methyl-pyridin-hydrochloridem v isopropanolu hydrochlorid titulní sloučeniny jako bezbarvá pevná látka. Po rozpuštění ve vodě se pH upraví na 10, 2krát se extrahuje dichlormethanem, organické fáze se promyjí roztokem uhličitanu sodného, suší se (síran hořečnatý), rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a krystaluje se z dichlormethanu/diisopropyletheru. Získá se titulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka, výtěžek 78 % teorie, t.t. 88 až 91 °C.
-35CZ 288524 B6
B1. 4-(2-Chlorethylthio)-2-chlormethyl-3-methylpyridinhydrochlorid
a) 2,3-Dimethyl-4-(2-hydroxyethylthio)pyridin-N-oxid
Způsobem popsaným v příkladu A2. a) se získá reakcí 4-chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxidu se 2-merkaptoethanolem a hydridem sodným titulní sloučenina jako olejovitý zbytek, kteiý se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
b) 4-(2-Hydroxyethylthio)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin
Způsobem popsaným v příkladu A2. b) se získá reakcí oleje získaného pod a) sanhydridem kyseliny octové a pak zmýdelněním s NaOH titulní sloučenina jako olejovitý zbytek, kteiý se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
c) 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methoxy-pyridinhydrochlorid
Způsobem popsaným v příkladu A2. a)-c) se získá ze 4-chlor-3-methoxy-2-methylpyridinu reakcí nejprve se 3-hydroxypropylmerkaptanem, potom postupně s anhydridem kyseliny octové, hydroxidem sodným a thionylchloridem titulní sloučenina jako žlutý, pomalu krystalizující olej, který se použije přímo k reakci s merkaptopyridinem.
D1. 3-Chlor-4-[N-(2-chlorethyl)-N-methylamino]-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-pyridinhydrochlorid
Způsobem popsaným v příkladu Al. se získá reakcí 3-chlor-4-[N-(2-chlorethyl)-Nmethylamino]-2-chlormethylhydrochloridu se 4-merkaptopyridinem (1 ekvivalent) v isopropanolu titulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka, t.t. 208 až 210 °C rozkl., (výtěžek 81 % teorie).
D2. 3-Chlor-4-[N-(2-chlorethyl)-N-methylamino]-2-chlormethylpyridin-hydrochlorid
a) 3-Chlor-4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino]-2-hydroxymethyl]pyridin
Směs 3,4-dichlor-2-hydroxymethylpyridinu (J. Med. Chem. 1989, 32, 1970) (2,5 g) ve 2methylaminoethanolu (30 ml) se zahřívá v ocelovém autoklávu 2,5 h při 160 °C, přebytečný amin se odtáhne ve vysokém vakuu a zbylý zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol 95/5), výtěžek: 2,3 g nažloutlého oleje.
b) 3-Chlor-4-[N-(2-chlorethyl)-N-methylamino]-2-chlormethylpyridin-hydrochlorid
Roztok 3-chlor-4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino]-2-hydroxy-methylpyridinu (2,3 g) v dichlormethanu (30 ml) se při 0 °C po kapkách smísí s roztokem thionylchloridu (4 ml) v dichlormethanu (20 ml). Potom se teplota nechá stoupnout na 20 °C (20 min) a pak se teplota udržuje 30 min na 40 °C. Po odtáhnutí rozpouštědla ve vakuu se zbylý zbytek chromatografuje na silikagelu (petrolether/ethylacetát 7/3 směs, která obsahuje 1 ml konc. NH3 x aq/1). Výtěžek 2,6 g.
E1. 4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-[(4-thio-pyridinyl)methyl]-pyridin-dihydrochlorid
4-Merkaptopyridin (10,9 mmol) a 2-chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-6-methylpyridinhydrochlorid (10,9 mmol) se zahřívají k varu v isopropanolu (25 ml) 6 h. Po ochlazení na TM se přidá methanol (25 ml) a silikagel (10 g), odpaří se dosucha a pak se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát/methanol/amoniak = 19:1:1). Frakce sRf=0,3 se odpaří, rozpustí v malém množství acetonu a smísí se 2 ekvivalenty konc. kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odsaje a suší ve vysokém vakuu. Získá se 3,55 g (82 % teorie) titulní sloučeniny jako béžové pevné látky, t.t. 194 až 197 °C.
-36CZ 288524 B6
E2. 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-6-methylpyridin-hydrochlorid
a) 2,6-Dimethyl-4-(3-hydroxypropylthio)pyridin-N-oxid
K 50 ml sušeného N-methylpyrrolidonu (NMP) se po částech přidá 12 g (60%) NaH. Míchá se 10 min. Během 30 min se přidá 19 g (0,22 mol) 3-hydroxy-propylmerkaptanu a míchá se dalších 30 min do ukončení vývoje plynu. Potom se během 30 min přikape roztok 28,8 g (0,2 mol) 4chlor-2,6-dimethylpyridin-N-oxidu ve 150 ml NMP, reakční směs se míchá 1 h při TM, potom 1 h při 70 °C a pak ještě 1 h při 100 °C.
Po ukončení reakce se nechá vychladnout, zředí se 700 ml vody a extrahuje se nejprve 4krát vždy 300 ml dichlormethanu a pak ještě 4krát vždy 300 ml dichlormethanu/n-butanolu (10:1). Spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, odpaří a krystalují z toluenu. Titulní sloučenina se izoluje jako béžová pevná látka o t.t. 117 až 119 °C. Výtěžek 59 % teorie.
b) 2-Hydroxymethyl-4-(3-hydroxypropylthio)-6-methylpyridin
Produkt získaný pod a) se rozpustí ve 100 ml acetanhydridu a míchá se 2 h při 100 °C. Po odpaření ve vakuu se hnědý, olejovitý zbytek destiluje v destilační aparatuře „Kugelrohr“ a bez čištění nechá dále reagovat.
Olejovitý destilát se zahřívá se 100 ml 2N hydroxidu sodného a 100 ml isopropanolu 2 h pod refluxem. Isopropanol se oddestiluje a zbytek se 4krát extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu a4krát vždy 100 ml dichlormethanu/n-butanolu (10:1). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, suší se nad uhličitanem draselným a odpaří se ve vakuu. Získá se 4,2 g titulní sloučeniny jako oleje, který se bez čištění nechá dále reagovat.
Po chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát/methanol = 10:1) a následující krystalizaci z diisopropyletheru se izoluje titulní sloučenina v krystalické formě. T.t. 94 až 96 °C.
c) 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-6-methylpyridin-hydrochlorid
4,0 g oleje z b) se rozpustí v dichlormethanu (80 ml), přikapou se 4 ekvivalenty thionylchloridu a 48 h se míchá při TM. Přidá se 20 ml toluenu, zcela se odpaří, suší se ve vysokém vakuu a získá se 5,3 g titulní sloučeniny jako žlutého oleje. ’Η-NMR (DMSO-d6, delta ppm): 7,88 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,14 (m, 2H).
F1. 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyrimidinylthio)methyl]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu A3. se získá reakcí se 2-merkaptopyrimidinem titulní sloučenina, t.t. 83 až 85 °C, bezbarvý prášek, výtěžek 73 % teorie.
Hospodářská využitelnost
Vynikající účinnost sloučenin vzorce I a jejich solí proti Helicobacter-bakteriím umožňuje jejich použití v humánní medicíně jako účinných látek pro léčení chorob, které spočívají na Helicobacter-bakteriích.
Další podstatou vynálezu je proto způsob léčení savců, zejména lidí, kteří jsou postiženi chorobami, které spočívají na Helicobacter-bakteriích. Způsob se vyznačuje tím, že se nemocnému jednotlivci podá terapeuticky účinné a farmakologicky snášitelné množství jedné nebo více sloučenin vzorce I a/nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.
-37CZ 288524 B6
Podstatou vynálezu jsou mimoto sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli pro použití při léčení chorob, které spočívají na Helicobacter-bakteriích.
Vynález rovněž zahrnuje použití sloučenin vzorce I a jejich farmakologicky přijatelných solí při výrobě léčiv, která se používají pro potírání takových chorob, které spočívají na Helicobacterbakteriích.
Další podstatou vynálezu je léčivo pro potírání Helicobacter-bakterií, které obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.
Z Helicobacter-kmenů, proti kterým se sloučeniny vzorce I prokázaly být účinné, je zejména třeba uvést kmen Helicobacter pylori.
Léčiva se vyrábějí o sobě známým, odborníkovi zřejmým způsobem. Jako léčivo se podávají farmakologicky účinné sloučeniny vzorce I a jejich soli (= účinné látky) buď jako takové, nebo výhodně v kombinaci se vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami např. ve formě tablet, dražé, kapslí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky činí výhodně mezi 0,1 a 95 %.
Jaké pomocné látky jsou pro požadované formulace léčiv vhodné, je pro odborníka na základě jeho odborných znalostí zřejmé. Vedle rozpouštědel, látek, tvořících gely, látek napomáhajících tabletování a jiných nosičů účinné látky mohou být například použity antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovače, přísady, upravující chuť, konzervační činidla, činidla, usnadňující rozpouštění, barviva nebo promotory permeace a komplexační činidla (např. cyklodextrin).
Účinné látky mohou být například aplikovány parenterálně (např. intravenózně) nebo zejména orálně.
Obecně se v humánní medicíně podávají účinné látky v denní dávce asi 0,2 až 50, výhodně 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti, popřípadě ve formě více, výhodně 2 až 6 jednotlivých dávek, pro dosažení požadovaného účinku.
V této souvislosti je třeba uvést jako vynálezecký aspekt zejména to, že sloučeniny vzorce I, ve kterých n znamená číslo 0, jsou proti Helicobacter-bakteriím účinné již při podání takových dávek, které jsou pod dávkami, které se musí podávat k dosažení potlačení sekrece žaludeční kyseliny, vyžadované z terapeutických účelů.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n znamená číslo 1, vykazují - vedle své účinnosti proti Helicobacter-bakteriím - také vynikající účinnost při potlačování sekrece žaludeční kyseliny. Proto mohou tyto sloučeniny být také použity k léčení takových chorob, které jsou založeny na zvýšené sekreci žaludeční kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány ve fixní nebo volné kombinaci spolu se složkou, neutralizující žaludeční kyselinu a/nebo potlačující sekreci žaludeční kyseliny a/nebo se substancí vhodnou pro klasické potírání Helicobacter pylori.
Jako substance, neutralizující žaludeční kyselinu je možno například uvést hydrogenuhličitan sodný nebo jiná antacida (jako hydroxid hlinitý, hlinitan hořečnatý nebo magaldrat). Jako substance, potlačující sekreci žaludeční kyseliny je možno uvést například H^-blokátory (např. cimetidin, ranitidin), H+/K+-ATP-asu potlačující látky (např. lansoprazol, omeprazol nebo zejména pantoprazol) jakož i takzvaná periferní anticholinergika (např. pirenzepin, telenzepin).
Jako pro klasické potírání Helicobacter pylori hodné substance je možno uvést zejména antimikrobiálně účinné substance jako například penicilín G, gentamycin, erythromycin,
-38CZ 288524 B6 nitrofurazon, tinidazol, nitrofurantoin, furazolidon, mentronidazol a zejména amoxycilin, nebo ale také sole vismutu jako např. citrát vismutu.
Biologické výzkumy
Sloučeniny vzorce I byly pokud jde o jejich účinnost proti Helicobacter pylori zkoušeny na svoji účinnost podle metodiky popsané Tomoyuki Iwahi-m a spol. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) za použití Columbia-agaru (Oxoid) a při růstové periodě 4 dny. Zkoušené sloučeniny jsou v následující tabulce A uvedeny přibližně MIC 50-hodnoty (udávaná čísla sloučenin souhlasí s číslováním příkladů v popise).
Tabulka A
Sloučenina č. ca MIC 50 (pg/ml)
3 <;0,5
6 ^0,5
8 <0,5
11 <0,5
14 <0,5
15 <0,5
16 ^0,5
29 <0,5
32 <0,5

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyridylthiosloučeniny obecného vzorce I uvedeného na připojeném listu vzorců, kde
    R znamená vodík, l-4C-alkyl, halogen, trifluormethyl, l-4C-alkoxykarbonyl, karboxy nebo kyan,
    R1 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
    R2 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
    R3 znamená vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy nebo halogen,
    R4 znamená mono- nebo di-l-4C-alkylkarbamoyl- nebo thiokarbamoylzbytek, N-1-4Calkyl-N'-kyanamidinozbytek, l-N-l-4C-alkylamino-2-nitroethylenový zbytek, N-2propinyl-N'-kyan-amidinozbytek, aminosulfonyl-amidinozbytek, zbytek -N(R7)R8 nebo R9 a R10 substituovaný cyklus nebo bicyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, naftalen, furan, thiofen, pyrrol, oxazol, isoxazol, thiazol, thiazolin, isothiazol, imidazol, imidazolin, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, thiadiazol-l-oxid, oxadiazol, pyridin, pyridin-N-oxid, pyrimidin, triazin, pyridon, benzimidazol, imidazopyridin, benzthiazol, benzoxazol a chinolin,
    R5 znamená vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy nebo halogen,
    -39CZ 288524 B6
    R6 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
    R7 znamená l-7C-alkyl, 3-7C-cykIoaIkyl nebo Ar-l-4C-alkyl a
    5 R8 znamená l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo Ar-l-4C-alkyI, přičemž
    Ar znamená fenyl, furyl, naftyl, tetrahydronaftyl nebo R11, R12 a R13 substituovaný fenyl, nebo kde
    R7 a R8 společně a při zahrnutí atomu dusíku, na který jsou oba navázány představují nesubstituovaný nebo substituovaný 5- nebo 6-členný hetero(bi)cyklus, který je volen ze 15 skupiny, zahrnující piperidin, piperazin, morfolin, indolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin a 1,2,3,4-tetrahydroisochinoiin, přičemž
    20 - substituovaný piperidinozbytek je substituován jedním dvěma nebo třemi stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze skupiny, sestávající z l-4C-alkylu, 1-4Calkoxykarbonylu, hydroxy-l-4C-alkylu, fenylu, Rll, R12 a R13 substituovaného fenylu, fenyl-l-4C-alkylu, benzoylu, halogenem substituovaného benzoylu a karboxy,
    25 - substituovaný piperazinozbytek může být v polohách 2-, 3-, 5- nebo 6- substituován 14C-alkylzbytkem a v poloze 4 je substituován substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující l-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl,
    3-7C-cykloalkyl-l-4C-alkyl, l-4C-alkoxykarbonyl-l-4C-alkyl, karbamoyl,
    30 —CpH(2p_2)—R14 a —CqH2q—R14,
    - substituovaný morfolinozbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými l-4C-alkylzbytky,
    35 - substituovaný indolin-1-ylzbytek může být v poloze 2- a/nebo 3 substituován karboxyskupinou nebo jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými l-4C-alkylzbytky a v benzočásti může být substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující l-4C-alkyl, halogen a nitro,
    40 - substituovaný 1,2,3,4-tetrahydrochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující l-4C-alkyl a halogen,
    - substituovaný 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinový zbytek je substituován jedním nebo
    45 dvěma stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující 1-4Calkyl, karboxy a fenyl,
    R9 znamená vodík, l-4C-alkyl, hydroxy, l-4C-alkoxy, halogen, nitro, guanidino, karboxy, 14C-alkoxykarbonyl, R15 substituovaný l-4C-alkyl nebo-N(R16)R17,
    R10 znamená vodík, l-4C-alkyl, hydroxy, l-4C-alkoxy, halogen nebo trifluormethyl,
    R11 znamená vodík, l-4C-alkyl, hydroxy, l-4C-alkoxy, l-4C-alkyIkarbonyl, halogen, 1-4Calkylamino nebo nitro,
    -40CZ 288524 B6
    R12 znamená vodík, l-4C-alkyl, hydroxy, l-4C-alkoxy, halogen nebo nitro a
    R13 znamená vodík nebo trifluormethyl,
    R14 znamená R9 a R10 substituovaný cyklus nebo bicyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, naftalen, furan, thiofen, pyrrol, oxazol, isoxazol, thiazol, thiazolin, isothiazol, imidazol, imidazolin, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, oxadiazol, pyridin, pyridin-N-oxid, pyrimidin, benzimidazol a chinolin,
    R15 znamená hydroxy, l-4C-alkoxy, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo -N(R16)R17, přičemž
    R16 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo -CO-R18 a
    R17 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, nebo kde
    R16 a R17 společně a za zahrnutí atomu dusíku, na který jsou oba navázány, představují piperidino- nebo morfolinozbytek,
    R18 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
    W znamená CH nebo N,
    X znamená kyslík, N-l-4C-alkyl nebo S,
    Y znamená kyslík, N-l-4C-alkyl, S, SO nebo SO2,
    Z znamená kyslík, N-l-4C-alkyl, S, SO nebo SO2, m znamená číslo od 1 do 7, n znamená číslo 0,1 nebo 2, r znamená číslo od 2 do 4, t znamená číslo 0 nebo 1, u znamená číslo od 0 do 4, v znamená číslo 0 nebo 1, p znamená číslo 2 až 4 a q znamená číslo od 0 do 4 a jejich sole, přičemž t a/nebo v neznamenají číslo 1, jestliže m znamená číslo 1,
    Z nemá význam SO nebo SO2, když u znamená číslo 0, a přičemž
    -41CZ 288524 B6
    R4 neznamená -N(R7)R8 nebo přes dusík navázaný cyklus nebo bicyklus, jestliže Z znamená O, S, SO nebo SO2, v znamená číslo 1 a u číslo 0.
  2. 2. Pyridylthiosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    R znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
    R1 znamená vodík,
    R2 znamená vodík,
    R3 znamená vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy nebo halogen,
    R4 znamená mono- nebo di-l-4C-alkylthiokarbamoylzbytek, zbytek -N(R7)R8 nebo R9 a R10 substituovaný cyklus nebo bicyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, furan, thiofen, thiazol, isothiazol, imidazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, pyridin, pyrimidin, benzimidazol a chinolin,
    R5 znamená vodík,
    R6 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
    R7 znamená l-7C-alkyl a
    R8 znamená Ar-l-4C-alkyl, přičemž
    Ar znamená fenyl, nebo kde
    R7 a R8 společně a při zahrnutí atomu dusíku, na který jsou oba navázány představují nesubstituovaný nebo substituovaný 5- nebo 6-členný hetero(bi)cyklus, který je volen ze skupiny, zahrnující piperidin, piperazin, a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, přičemž
    - substituovaný piperidinozbytek je substituován jedním dvěma nebo třemi stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze skupiny, sestávající z l-4C-alkylu, fenylu, a fenyll-4C-alkylu,
    - substituovaný piperazinozbytek je v poloze 4 je substituován substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující 1 —4C—alkyl, l-4C-alkoxykarbonyl-l-4C-alkyl, —CpH(2l>_2)-R14 a —CqH2q—R14,
    - substituovaný 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze skupiny, zahrnující 1-4Calkyl a karboxy,
    R9 znamená vodík, l-4C-alkyl, halogen, nitro, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo R15 substituovaný l-4C-alkyl,
    -42CZ 288524 B6
    R10 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
    R14 znamená R9 a R10 substituovaný cyklus nebo bicyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, furan, thiofen, thiazol, isothiazol, imidazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, pyridin, pyrimidin, benzimidazol a chinolin,
    R15 znamená karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo-N(R16)R17, přičemž
    R16 znamená l-4C-alkyl a
    R17 znamená l-4C-alkyl, nebo kde
    R16 a R17 společně a za zahrnutí atomu dusíku, na který jsou oba navázány, představují piperidino- nebo morfolinozbytek,
    W znamená CH nebo N,
    X znamená S,
    Z znamená S, m znamená číslo od 1 do 5, n znamená číslo 0, t znamená číslo 0, u znamená číslo od 0 do 2, v znamená číslo 0 nebo 1, p znamená číslo 2 až 4 a q znamená číslo od 0 do 2 a jejich sole, přičemž v neznamená číslo 1, jestliže m znamená číslo 1, a přičemž
    R4 neznamená -N(R7)R8 nebo přes dusík navázaný cyklus nebo bicyklus, jestliže Z znamená S, v znamená číslo 1 a u číslo 0.
  3. 3. Pyridylthiosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    R znamená vodík,
    Rl znamená vodík,
    -43CZ 288524 B6
    R2 znamená vodík,
    R3 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
    R4 znamená di-l-4C-alkylthiokarbamoylzbytek, zbytek -N(R7)R8 nebo R9 a R10 substituovaný cyklus nebo bicyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen, furan, thiofen, thiazol, imidazol, tetrazol, pyridin, benzimidazol,
    R5 znamená vodík,
    R6 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
    R7 a R8 společně a při zahrnutí atomu dusíku, na který jsou oba navázány představují nesubstituovaný nebo substituovaný piperazinozbytek nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinový zbytek, přičemž
    - substituovaný piperazinozbytek je substituován substituentem zvoleným ze skupiny, zahrnující -CpH(2p_2)-R14 a -CqH2q-R14,
    R9 znamená vodík, l-4C-alkyl, halogen, nitro, karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo R15 substituovaný l-4C-alkyl,
    R10 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
    R14 znamená R9 a R10 substituovaný cyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující benzen a thiofen,
    R15 znamená karboxy,
    W znamená CH nebo N,
    X znamená S,
    Z znamená S, m znamená číslo od 1 do 3, n znamená číslo 0, t znamená číslo 0, u znamená číslo od 0,1 nebo 2, v znamená číslo 0 nebo 1, p znamená číslo 3 a q znamená číslo 0 nebo 1, a jejich sole,
    -44CZ 288524 B6 přičemž v neznamená číslo 1, jestliže m znamená číslo 1, a přičemž
    R4 neznamená -N(R7)R8 nebo přes dusík navázaný cyklus nebo bicyklus, jestliže Z znamená S, v znamená číslo 1 a u číslo 0.
  4. 4. Pyridylthiosloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde t znamená číslo 0 a v znamená číslo 0 a jejich soli.
  5. 5. Pyridylthiosloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde t znamená číslo 0 a v znamená číslo 1 a jejich soli.
  6. 6. Pyridylthiosloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde t znamená číslo 0 a v znamená číslo 1 a u znamená číslo 1 nebo 2 a jejich soli.
  7. 7. Pyridylthiosloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde pyridinový, popřípadě pyrimidinový kruh je navázán v poloze 2.
  8. 8. Pyridylthiosloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde pyridinový, popřípadě pyrimidinový kruh je navázán v poloze 4.
  9. 9. Způsob výroby pyridylthiosloučenin vzorce I podle nároku 1 a jejich solí, vyznačující se t í m , že se
    a) merkaptosloučeniny vzorce II, na připojeném listu vzorců, kde R a W mají výše uvedený význam, nechají reagovat s pyridinderiváty III, na připojeném listu vzorců, kde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, m, r, t, u a v mají významy uvedené v nároku 1 a A představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo
    b) že se sloučeniny vzorce IV, na připojeném listu vzorců, kde W, R, Rl, R2, R3, R5, R6, X, m a n mají výše uvedené významy a A představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, nechají reagovat se sloučeninami vzorce V, na připojeném listu vzorců, kde R4, Y, Z, r, t, u a v mají významy uvedené v nároku 1 a, v případě, že požadovanými konečnými produkty jsou sloučeniny vzorce I, kde n=l nebo 2 a/nebo Y=SO nebo SO2 a/nebo Z=SO nebo SO2, se potom získané sloučeniny s n=0 a/nebo Y=S a/nebo Z=S oxidují, a/nebo se získané sloučeniny popřípadě potom převedou na sole a/nebo se získané sole popřípadě potom převedou na volné sloučeniny.
  10. 10. Použití pyridylthiosloučenin vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich farmakologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro potírání bakterií Helicobacter.
CZ1997170A 1994-07-20 1995-07-19 Thiopyridylové sloučeniny pro potírání bakterií Helicobacter CZ288524B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH230394 1994-07-20
PCT/EP1995/002851 WO1996002505A1 (de) 1994-07-20 1995-07-19 Pyridylthioverbindungen zur bekämpfung von helicobacter-bakterien

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ17097A3 CZ17097A3 (en) 1997-09-17
CZ288524B6 true CZ288524B6 (cs) 2001-07-11

Family

ID=4230644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1997170A CZ288524B6 (cs) 1994-07-20 1995-07-19 Thiopyridylové sloučeniny pro potírání bakterií Helicobacter

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6162809A (cs)
EP (1) EP0772593B1 (cs)
JP (1) JPH10502660A (cs)
KR (1) KR970704688A (cs)
CN (1) CN1157610A (cs)
AT (1) ATE238990T1 (cs)
AU (1) AU702609B2 (cs)
BG (1) BG62401B1 (cs)
CA (1) CA2195444A1 (cs)
CZ (1) CZ288524B6 (cs)
DE (1) DE59510667D1 (cs)
FI (1) FI970203A (cs)
HU (1) HUT76639A (cs)
NO (1) NO307377B1 (cs)
NZ (1) NZ290422A (cs)
PL (1) PL318298A1 (cs)
RU (1) RU2149872C1 (cs)
SK (1) SK281683B6 (cs)
WO (1) WO1996002505A1 (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA56992C2 (uk) * 1995-05-08 2003-06-16 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ
US6362009B1 (en) 1997-11-21 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Solid phase synthesis of heterocycles
WO1999061438A1 (en) * 1998-05-23 1999-12-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity
BR9910674A (pt) 1998-05-23 2001-01-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Derivados de primidin-aminometil-piridina, seu preparo e seu uso no controle de bactérias helicobacter
US6904489B2 (en) * 2001-10-23 2005-06-07 Digi International Inc. Methods and systems for remotely accessing universal serial bus devices
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20090143438A1 (en) * 2006-03-10 2009-06-04 Arigen Pharmaceuticals, Inc. Novel Pyridine Derivative Having Anti-Helicobacter Pylori Activity
SI2103608T1 (sl) * 2006-12-18 2012-12-31 Arigen Pharmaceuticals, Inc. Sredstvo za eradikacijo Helicobacterja pylori z inhibitorno aktivnostjo za izločanje želoldčne kisline
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CN101486706B (zh) * 2009-03-09 2012-12-19 邓菊娟 一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法
CA2760837C (en) * 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
NZ604035A (en) 2010-06-04 2015-02-27 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
CN105622599B (zh) * 2016-03-01 2018-08-31 浙江工业大学 一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62209062A (ja) * 1986-03-10 1987-09-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−ピリジルメチルチオ−または２−ピリジルメチルスルフイニル−置換縮合環化合物
WO1994013290A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Verwendung von alkylthiopyridinen zur bekämpfung von heliobacter-bakterien

Also Published As

Publication number Publication date
HUT76639A (en) 1997-10-28
ATE238990T1 (de) 2003-05-15
EP0772593A1 (de) 1997-05-14
MX9700524A (es) 1998-05-31
SK281683B6 (sk) 2001-06-11
SK168796A3 (en) 1997-09-10
AU3115595A (en) 1996-02-16
JPH10502660A (ja) 1998-03-10
BG101109A (en) 1997-08-29
PL318298A1 (en) 1997-06-09
DE59510667D1 (de) 2003-06-05
AU702609B2 (en) 1999-02-25
CA2195444A1 (en) 1996-02-01
NZ290422A (en) 1999-02-25
RU2149872C1 (ru) 2000-05-27
NO970225L (no) 1997-03-17
WO1996002505A1 (de) 1996-02-01
NO970225D0 (no) 1997-01-17
CZ17097A3 (en) 1997-09-17
EP0772593B1 (de) 2003-05-02
KR970704688A (ko) 1997-09-06
NO307377B1 (no) 2000-03-27
US6162809A (en) 2000-12-19
FI970203A0 (fi) 1997-01-17
FI970203A (fi) 1997-01-17
HU9700023D0 (en) 1997-02-28
BG62401B1 (bg) 1999-10-29
CN1157610A (zh) 1997-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288524B6 (cs) Thiopyridylové sloučeniny pro potírání bakterií Helicobacter
US5859030A (en) Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
DE69922655T2 (de) Pyrimidin-Aminomethyl-Pyridin Derivate; deren Herstellung und deren Verwendung gegen Helicobacter Bakterien
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria
US6107312A (en) Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
US6479514B1 (en) Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity
US5773451A (en) Substituted arylthioalkylthiopyridines
WO1996000224A1 (de) 4-s- und n-substituierte 6-alkylpyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
MXPA97000524A (en) Compounds of piridiltium to combat bacteriasde helicobac
CZ20004376A3 (cs) Deriváty pyrimidin-aminomethyl-pyridinii

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020719