DE69922655T2

DE69922655T2 - Pyrimidin-Aminomethyl-Pyridin Derivate; deren Herstellung und deren Verwendung gegen Helicobacter Bakterien

Info

Publication number: DE69922655T2
Application number: DE69922655T
Authority: DE
Inventors: Guido Hanauer; Bernhard Kohl; Stefan Postius; Jörg Senn-Bilfinger; Wolfgang-Alexander Simon; Wolfgang Opferkuch; Peter Zimmermann; Gerhard Grundler
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1998-05-23
Filing date: 1999-05-20
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2019-05-21
Also published as: PT1091957E; NZ508170A; ES2234261T3; DK1091957T3; CA2332932A1; CN1302297A; JP2002516324A; DE69922655D1; US6395732B1; HUP0102409A2; HK1036067A1; PL345271A1; AU759629B2; TR200003451T2; ATE284880T1; KR20010025095A; AU4364599A; EP1091957B1; IL139530A0; EA003553B1

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden sollen.
Stand der Technik
In den Internationalen Patentanmeldungen WO 94/13290, 94/19346, 95/01351, 95/15324, 96/00224, 95/34554, 95/34553, 96/02534 und 96/02505 werden Benzimidazol- und Imidazopyridinderivate beschrieben, die sich zur Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien eignen sollen.
In der europäischen Patentanmeldung EP 0264883 werden eine Phenyl- oder Naphthylgruppe enthaltende substituierte Pyridinderivate als Mittel gegen Geschwüre offenbart.
In Patent Abstracts of Japan Band 96, Nr. 5, 31. Mai 1996 und JP 08 012671 werden eine Thiogruppe enthaltende substituierte Pyridinderivate offenbart, die unter anderem antimikrobielle Wirkungen auf Helicobacter pylori haben sollen.
In der internationalen Anmeldung WO 96/02505 werden ebenfalls eine Thiogruppe enthaltende substituierte Pyridinderivate als für die Kontrolle von Helicobacter-Bakterien geeignet offenbart.
In dem Dokument Journal of the American Chemical Society, Band 80, 5. Mai 1958, S. 2185–2189 werden unter anderem 4-Amino-6-(pyrid-2-yl-methylamino)pyrimidin und weitere 4,6-Diaminopyrimidinderivate mit diuretischer Wirkung beschrieben.
In der internationalen Anmeldung WO 97/34873 werden Aminopyridinderivate zur Behandlung von Hyperphagie, Obesitas oder Diabetes offenbart.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
worin
R1, R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeuten,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R6 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
A 1-7C-Alkylen, 2-7C-Alkenylen, 3-7C-Cycloalkylen oder Phenylen bedeutet,
G Wasserstoff, Hydroxy, 1-7C-Alkyl, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, 2-7C-Alkenyl, 3-7C-Cycloalkyl, einen Mono- oder Di-1-4C-alkylcarbamoyl- oder -thiocarbamoylrest, einen N-1-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest, einen 1-N-1-4C-Alkylamino-2-nitroethylenrest, einen N-2-Propinyl-N'-cyan-amidinorest, einen Aminosulfonyl-amidinorest, den Rest -N(R10)R11, den (einschließlich X und über X) an A gebundenen Teil der Verbindung der obigen Formel I, den Glucopyranosidrest oder einen unsubstituierten oder durch R12 und R13 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Naphthalin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Oxazolin, Oxazolidinon, Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Thiadiazol-1-oxid, Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin, Halogenpyrimidin, Piperidin, Triazin, Pyridon, Benzimidazol, Imidazopyridin, Benzthiazol, Benzoxazol, Chinolin und Imidazopyridazin,
worin
R10 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Ar-1-4C-alkyl und
R11 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Ar-1-4C-alkyl bedeutet,
wobei
Ar Phenyl, Furyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder durch R14, R15 und R16 substituiertes Phenyl bedeutet,
oder worin
R10 und R11 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-Ring-Hetero(bi)cyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Indolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin,
wobei

– ein substituierter Pyrrolidinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy und Carboxy,
– ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, durch R14, R15 und R16 substituiertes Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl, Benzoyl, durch Halogen substituiertes Benzoyl und Carboxy,
– ein substituierter Piperazinorest in 2-, 3-, 5- oder 6-Position substituiert sein kann mit einem 1-4C-Alkylrest und in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl und Carbamoyl,
– ein substituierter Morpholinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkylresten,
– ein substituierter Thiomorpholinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkylresten oder einer Carboxygruppe,
– ein substituierter Indolin-1-ylrest in 2- und/oder 3-Position substituiert sein kann durch eine Carboxygruppe oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene 1-4C-Alkylreste, und im Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Halogen und Nitro,
– ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl und Halogen,
– ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Carboxy und Phenyl,

1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
1-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor oder Fluor.
1-7C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte 1-7C-Alkylenreste, beispielsweise den Methylen- (-CH₂-), Ethylen- (-CH₂-CH₂-), Trimethylen- (-CH₂-CH₂-CH₂-), Tetramethylen- (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), 1,2-Dimethylethylen-[-CH(CH₃)-CH(CH₃)-], 1,1-Dimethylethylen- [-C(CH₃)₂-CH₂-], 2,2-Dimethylethylen- [-CH₂-C(CH₃)₂-], Isopropyliden- [-C(CH₃)₂-], 1-Methylethylen- [-CH(CH₃)-CH₂-], Pentamethylen- (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), Hexamethylen- (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-) und den Heptamethylenrest (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-). Wenn t die Zahl 1 bedeutet oder t die Zahl 0 und gleichzeitig u die Zahl 1 bedeutet, hat A bevorzugt die Bedeutung 2-7C-Alkylen. Von den Alkylenresten A sind der Ethylen-, der Propylen- und der Butylenrest bevorzugt.
2-7C-Alkenylen steht für geradkettige oder verzweigte 2-7C-Alkenylenreste, worunter ein einfach oder mehrfach ungesättigter divalenter Kohlenwasserstoffrest verstanden wird. Beispielsweise seien der Vinylen- (-CH=CH-), der 1-Propenylen- (-CH=CH-CH₂-), der 2-Butenylen- (-CH₂-CH=CH-CH₂-) und der 1,3-Butadienylenrest (-CH=CH-CH=CH-) genannt.
3-7C-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
3-7C-Cycloalkylen steht für einen der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylreste mit divalenter Bindung. Beispielsweise sei der 1,4-Cyclohexylenrest genannt.
Phenylen steht für den 1,2-, 1,3- und 1,4-Phenylenrest, wovon der 1,4-Phenylenrest bevorzugt ist.
1-7C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Isoheptyl- (5-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (4-Methylpentyl-), Neohexyl- (3,3-Dimethylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl seien beispielsweise der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-, der Perfluorethyl-, der 1,2,2-Trifluorethyl-, insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-, der 2,2,2-Trifluorethyl-, der Trifluormethyl- und der Difluormethylrest genannt.
2-7C-Alkenyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkenylreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien der 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Propenyl-, der 2-Propenyl- (Allyl-) und der Vinylrest genannt.
Mono- oder Di-1-4C-alkylcarbamoylreste sind Carbamoylreste (-CO-NH₂), die durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste substituiert sind. Beispielsweise seien der Methylcarbamoyl-, der Isopropylcarbamoyl- und der Dimethylcarbamoylrest genannt.
Mono- oder Di-1-4C-alkylthiocarbamoylreste sind Thiocarbamoylreste (-CS-NH₂), die durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste substituiert sind. Beispielsweise seien der Methylthiocarbamoyl-, der Isopropylthiocarbamoyl- und der Dimethylthiocarbamoylrest genannt.
Als N-1-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest sei beispielsweise insbesondere der N-Methyl-N'-cyanamidinorest [-C(=NCN)-NH-CH₃] genannt.
Als 1-N-1-4C-Alkylamino-2-nitroethylenrest sei beispielsweise insbesondere der 1-N-Methylamino-2-nitroethylenrest [-C(NHCH₃)=CHNO₂] genannt.
Als beispielhafte Reste -[Z-C_nH_2n]_u-G mit G = N-1-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest, 1-N-1-4C-Alkylamino-2-nitroethylrest oder N-2-Propinyl-N'-cyan-amidinorest sind insbesondere solche Reste zu nennen, in denen Z die Bedeutung NH hat und n die Zahl 0 bedeutet. In diesem Zusammenhang seien als Rest -[Z-C_nH_2n]_u-G besonders zu nennen die Reste -NH-C(=NCN)NH-CH₃, -NH-C(NHCH₃)=CHNO₂ und -NH-C(=NCN)NH-CH₂C≡CH.
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Methoxymethylrest, der Methoxyethylrest und der Butoxyethylrest genannt.
1-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- (CH₃O-C(O)-) und der Ethoxycarbonylrest (CH₃CH₂O-C(O)-) genannt.
1-4C-Alkylcarbonyloxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylcarbonylreste. Beispielsweise sei der Acetoxyrest (CH₃CO-O-) genannt.
Hydroxy-1-4C-alkyl steht für vorstehend genannte 1-4C-Alkylreste, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sind. Beispielsweise seien der Hydroxymethyl-, der 2-Hydroxyethyl- und der 3-Hydroxypropylrest genannt.
3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch einen der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Cyclopropylmethyl-, der Cyclohexylmethyl- und der Cyclohexylethylrest genannt.
1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxycarbonylreste substituiert ist. Beispielsweise sei der Ethoxycarbonylmethylrest (CH₃CH₂OC(O)CH₂-) genannt.
Phenyl-1-4C-alkyl steht für einen der oben genannten, durch Phenyl substituierten 1-4C-Alkylreste. Beispielsweise seien der Phenethyl- und der Benzylrest genannt.
Als beispielhafte, durch R17 substituierte 1-4C-Alkylreste seien der 2-Methoxycarbonylethyl-, der 2-Ethoxycarbonylethyl-, der Methoxycarbonylmethyl-, der Carboxymethyl-, der 2-Hydroxyethyl-, der Methoxymethyl-, der 2-Methoxyethyl-, der 2-Hydroxyethyl-, der Dimethylaminomethyl- und der 2-Dimethylaminoethylrest, insbesondere der Pyridin-4-ylmethylrest, genannt.
Als Reste -C_mH_2m- kommen geradkettige oder verzweigte Reste infrage. Beispielsweise seien genannt der Heptylen-, Isoheptylen- (2-Methylhexylen-), Hexylen-, Isohexylen- (2-Methylpentylen-), Neohexylen- (2,2-Dimethylbutylen-), Pentylen-, Isopentylen- (3-Methylbutylen-), Neopentylen- (2,2-Dimethylpropylen-), Butylen-, iso-Butylen-, sec.-Butylen-, tert.-Butylen-, Propylen-, Isopropylen-, Ethylen- und der Methylenrest. Als Reste -C_mH_2m- sind bevorzugt der Methylen- (-CH₂-), der Ethylen- (-CH₂CH₂-), der Butylen- (-CH₂CH₂CH₂CH₂-) und der Propylenrest (-CH₂CH₂CH₂-) zu nennen.
Als Reste -C_nH_2n- kommen ebenfalls geradkettige oder verzweigte Reste infrage. Beispielsweise seien genannt der Butylen-, iso-Butylen-, sec.-Butylen-, tert.-Butylen-, Propylen-, Isopropylen-, Ethylen- und der Methylenrest. Als Reste -C_nH_2n- sind bevorzugt der Methylen- (-CH₂-) und der Ethylenrest (-CH₂CH₂-) zu nennen.
In einer Ausführungsform stellt n die Zahl 0 dar, so daß (unter der Voraussetzung, daß u die Zahl 1 bedeutet) der Ausdruck -C_nH_2n- einen Bindungsstrich darstellt und der Rest G direkt an die Gruppe Z gebunden ist. Diese Ausgestaltung bezieht sich auf jene Verbindungen, in denen G Wasserstoff bedeutet oder einen Rest darstellt, der über ein Kohlenstoffatom an Z gebunden ist.
In einer weiteren Ausführungsform steht t für die Zahl 0, so daß der Ausdruck Y-C_mH_2m einen Bindungsstrich darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform steht u für die Zahl 0, so daß der Ausdruck Z-C_nH_2n einen Bindungsstrich darstellt.
Dem Fachmann ist aufgrund seines Fachwissens bewußt, daß bestimmte Kombinationen und Konstellationen von X, A, Y, Z, G, m, n, t und u zu chemisch weniger stabilen Verbindungen führen würden. Dies gilt insbesondere für jene Verbindungen, bei denen zwei Heteroatome (S, O oder N) direkt aufeinandertreffen würden oder nur durch ein Kohlenstoffatom getrennt wären. Bevorzugt sind daher jene erfindungsgemäßen Verbindungen, die die vorstehend genannten Konstellationen nicht aufweisen.
Die Substituenten R12 und R13 können in den Cyclen bzw. Bicyclen G an jeder denkbaren Position angebunden sein, wobei die substituierten oder unsubstituierten Cyclen oder Bicyclen G selbst an jeder denkbaren Position mit dem Molekülrest verknüpft sein können. Als beispielhafte, unsubstituierte oder durch R12 und R13 substituierte Reste G seien genannt: Phenyl, 4-Methylphenyl, 3-Dimethylaminomethylphenyl, 3-Piperidinomethylphenyl, 3-Carboxymethylphenyl, 2-Dimethylaminomethyl-5-methyl-3-furyl, Pyrrol-1-yl, 1-Methylpyrrol-3-yl, 4,5-Di-methyl-oxazol-2-yl, 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl, 4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl, 4-Methyl-5-carboxymethyl-thiazol-2-yl, 1-Methyl-imidazol-2-yl, 1-Methyl-pyrazol-3-yl, 1-(2-Dimethylaminoethyl)-pyrazol-3-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-2-yl, 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, 1-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl, 1-(2-Dimethylaminoethyl)-1,2,3-triazol-4-yl, 1-Methyl-tetrazol-5-yl, 1-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl, 1-Carboxymethyl-tetrazol-5-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadia zol-2-yl, 5-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 3-Amino-1,2,4-triazol-5-yl, 4-Methyl-5-trifluor-methyl-1,2,4-triazol-3-yl, 4-Aminopyrimidin-2-yl, 2-Furyl, 3-Furyl, 3-Methyl-2-furyl, 2-Methyl-3-furyl, 5-Methyl-2-furyl, 5-Ethyl-2-furyl, 3-Methoxy-2-furyl, 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl, 5-N-Morpholinomethyl-2-furyl, 5-Methoxymethyl-2-furyl, 5-Hydroxymethyl-2-furyl, 5-N-Piperidinomethyl-2-furyl, 5-Chlor-2-furyl, 5-Fluor-2-furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 3-Methyl-2-thienyl, 3-Amino-2-thienyl, 3-Guanidino-2-thienyl, 3-Methoxy-2-thienyl, 2-Methyl-3-thienyl, 5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl, 5-N-Morpholinomethyl-2-thienyl, 5-Methyl-2-pyrrolyl, 2,5-Dimethyl-1-pyrrolyl, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl, 1-Methyl-2-pyrrolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Amino-4-thiazolyl, 2-Methyl-4-thiazolyl, 2-Amino-5-methyl-4-thiazolyl, 4-Methyl-5-thiazolyl, 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl, 2-Guanidino-4-thiazolyl, 2-Formylamino-4-thiazolyl, 2-N-Morpholinomethyl-4-thiazolyl, 4-Methyl-5-oxazolyl, 3-Guanidino-1-pyrazolyl, 3-Guanidino-4-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Methyl-4-imidazolyl, 5-Methyl-4-imidazolyl, 2-Methyl-1-imidazolyl, 2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl, 4,5-Dimethyl-2-imidazolyl, 4-Hydroxymethyl-5-methyl-1-imidazolyl, 3-Methyl-1-pyrazolyl, 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 4-Methoxy-2-pyridinyl, 4-Methoxy-3-methyl-2-pyridinyl, 4-Pyridinyl, 2-Pyrimidinyl, 5-Chlor-4-pyrimidinyl, 5-Chlor-2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl, 2-Nitro-1-imidazolyl, 3,4-Dimethoxypyridinyl, 1H-Benzimidazol-2-yl, 6-Imidazo[1,2-b]pyridazinyl und 3-Nitro-6-imidazo[1,2-b]pyridazinyl.
Als beispielhafte, durch R14, R15 und R16 substituierte Phenylreste seien die Reste 3,4-Dihydroxy-, 3-Hydroxy-4-methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 2-Methoxy-, 2-Ethoxy-, 3-Methoxy-, 4-Methoxy-, 2-Hydroxy-, 3-Hydroxy-, 4-Hydroxy-, 3,4-Dihydroxy-, 4-Acetyl-, 4-Fluor-, 4-Chlor-, 2-Chlor-, 3-Chlor-, 3,4-Dichlor-, 3-Trifluormethyl-, 2-Trifluormethyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,3-Dimethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 2,5-Dimethyl-, 4-Nitro-, 2,6-Dinitro-4-trifluormethyl- und 5-Chlor-2-methylaminophenyl genannt.
Als substituierte Pyrrolidinoreste seien beispielsweise der 2-Methoxymethylpyrrolidino-, 2-Methoxycarbonylpyrrolidino-, 2-Methylpyrrolidino-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, 2-Carboxypyrrolidino-, 4-Hydroxy-2-methoxy-carbonylpyrrolidino-, 4-Hydroxy-2-ethoxycarbonylpyrrolidino-, 2-(2-Hydroxy-ethyl)-pyrrolidino-, 4-Hydroxy-2-carboxypyrrolidino-, 2-Hydroxymethylpyrrolidino-, 3-Hydroxy-pyrrolidino- und der 4-Acetoxy-2-carboxypyrrolidinorest genannt.
Als substituierte Piperidinoreste seien beispielsweise der 2-Carboxypiperidino-, 2-n-Propylpiperidino-, 5-Ethyl-2-methylpiperidino-, 4-Hydroxymethyl-4-phenylpiperidino-, 4-n-Propylpiperidino-, 4-(3-Phenylpropyl)piperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 4-Phenyl-4-propyloxycarbonylpiperidino, 4-Ethoxycarbonyl-4-phenylpiperidino-, 4-Carboxy-4-phenyl-piperidino-, 4-Carboxypiperidino-, 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino-, 4-(4-Chlorbenzoyl)-piperidino-, 2,3-Dicarboxypiperidino-, 2,4-Dicarboxypiperidino-, 2,6-Dicarboxypiperidino-, 2-Ethoxycarbo-nylpiperidino-, 2-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 2-Hydroxymethylpiperidino-, 2-Ethylpiperidino-, 2-(2-Hydroxyethyl)piperidino-, 3-Ethoxycarbonylpiperidino- und der 4-Benzyl-piperidinorest genannt.
Als substituierte Piperazinoreste seien beispielsweise der 4-Methylpiperazino-, 4-Phenylpiperazino-, 4-(2-Methylphenyl)piperazino-, 4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazino-, 4-(2-Chlor-phenyl)piperazino-, 4-(2-Methoxyphenyl)piperazino-, 4-(2-Ethoxyphenyl)piperazino-, 4-(3-Chlor-phenyl)piperazino-, 4-(4-Fluorphenyl)piperazino-, 4-(4-Chlorphenyl)piperazino-, 4-(4-Methoxyphenyl)piperazino-, 4-Carbamoylpiperazino-, 3-Methyl-4-(4-chlorphenyl)piperazino-, 3-Methyl-4-(4-methoxyphenyl)piperazino-, 3-Methyl-4-(4-methylphenyl)piperazino-, 4-(2,4-Dimethyl-phenyl)piperazino-, 4-(3,4-Dichlorphenyl)piperazino-, 4-(3,4-Dimethylphenyl)piperazino-, 3-Methyl-4-phenylpiperazino-, 3-Methyl-4-(3-chlorphenyl)piperazino-, 4-Benzylpiperazino-, 4-Propylpiperazino-, 4-(3-Methylphenyl)piperazino-, 4-(3-Methoxyphenyl)piperazino-, 4-(4-Me-thylphenyl)piperazino-, 4-(2,5-Dimethylphenyl)piperazino-, 4-Cyclopropylpiperazino-, 4-Cyclo-butylpiperazino-, 4-Cyclopentylpiperazino-, 4-Cyclohexylpiperazino-, 4-Cycloheptylpiperazino-, 4-n-Butylpiperazino-, 4-iso-Butylpiperazino-, 4-tert.-Butylpiperazino-, 4-(1-Phenylethyl)-piperazino-, 4-Ethoxycarbonylmethylpiperazino-, 4-(2-Phenylethyl)piperazino-, 4-(2-Cyclohexylethyl)piperazino-, 4-(2-Hydroxyphenyl)piperazino-, 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazino-, 4-Isopropylpiperazino-, 3-Methyl-4--(3-methoxyphenyl)piperazino-, 4-(4-Hydroxyphenyl)piperazino-, 3-Methyl-4-(3-methylphenyl)piperazino-, 4-(3-Hydroxyphenyl)piperazino-, 4-(2,6-Dinitro-4-trifluor-methylphenyl)piperazino-, 4-(4-Nitrophenyl)piperazino-, 4-(4-Acetylphenyl)piperazino-, 4-(2-Chlor-5-thienylmethyl)piperazino- und der 4-[2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-ethyl]piperazinorest genannt.
Als substituierter Morpholinorest sei beispielsweise der 3,5-Dimethylmorpholinorest genannt.
Als substituierter Thiomorpholinorest sei beispielsweise der 2-Carboxythiomorpholinorest genannt.
Als substituierte Indolin-1-yl-reste seien beispielsweise der 2-Carboxy-1-indolinyl-, 6-Fluor-1-indolinyl-, 5-Brom-1-indolinyl-, 2,7-Dimethyl-1-indolinyl-, 2-Methyl-1-indolinyl-, 5-Brom-7-nitro-1-indolinyl-, 5-Nitro-1-indolinyl-, 2,3-Dimethyl-1-indolinyl- und der 6-Nitro-1-indolinylrest genannt.
Als substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinreste seien beispielsweise der 2-Ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl-, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl-, 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl-, 6-Fluor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl-, 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl- und der 2-Fluor-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinylrest genannt.
Als substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest sei beispielsweise der 3-Carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylrest genannt.
Als beispielhafte Pyrimidin-4-ylreste seien der 2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl-, 2,6-Dichlor-pyrimidin-4-yl, 2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-yl- und der 5-Chlor-pyrimidin-4-ylrest und insbesondere der 5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylrest genannt.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I – je nach Substitution – alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxasäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X O (Sauerstoff) und Y S, t die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X S und Y S, t die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung c) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X S und Y 1,4-Piperazinylen, t die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung d) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 1-7C-Alkylen, X S und t und u die Zahl 0 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung e) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X S und Z S, n und t die Zahl 0 und u die Zahl 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung f) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X S und Y 1,4-Piperazinylen, t die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet und G (einschließlich S und über S) den an A gebundenen Teil der Verbindung der Formel I bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung g) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 1-7C-Alkylen, X O (Sauerstoff) und t und u die Zahl 0 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung h) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X O (Sauerstoff) und Y 1,4-Piperazinyl, t die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung i) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X S und Z NH, n und t die Zahl 0 und u die Zahl 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung j) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X O (Sauerstoff) und Z S, n und t die Zahl 0 und u die Zahl 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung k) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 1-7C-Alkylen, 2-7C-Alkenylen, 3-7C-Cycloalkylen oder Phenylen, t und u die Zahl 0 und G Wasserstoff bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung l) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X N-1-4C-Alkyl und Y S, t die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung m) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X S, Y O (Sauerstoff) und Z O (Sauerstoff), t und u die Zahl 1, m eine Zahl von 2 bis 7, n die Zahl 0 und G ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung n) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X N-1-4C-Alkyl und Z O (Sauerstoff), t und n die Zahl 0 und u die Zahl 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung o) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X N-1-4C-Alkyl und Z S, t und n die Zahl 0 und u die Zahl 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung p) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X S und Z O (Sauerstoff), t und n die Zahl 0 und u die Zahl 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung q) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X N-1-4C-Alkyl und Z O (Sauerstoff), t und n die Zahl 0, u die Zahl 1 und G Wasserstoff bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung r) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X N-1-4C-Alkyl und t und u die Zahl 0 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung s) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X O (Sauerstoff), Y O (Sauerstoff), Z S und t und u die Zahl 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung t) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X S, Y S, Z O (Sauerstoff) und t und u die Zahl 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung u) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X O (Sauerstoff), Y S, Z O (Sauerstoff) und t und u die Zahl 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung v) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X S, Y S, Z S und t und u die Zahl 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung w) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X S, Y O (Sauerstoff), Z S und t und u die Zahl 1 bedeutet.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung x) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen A 2-7C-Alkylen, X S, Y O (Sauerstoff), t die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
Besonders erwähnenswerte Verbindungen der Ausgestaltungen l, n, o, q und r sind solche, in denen R7 Halogen, insbesondere Chlor bedeutet.
Besonders erwähnenswerte Verbindungen der Ausgestaltungen e, i, j, n, o und p sind solche, in denen G 3-Nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl bedeutet.
Eine Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen, in denen G die Bedeutung Hydroxy oder Oxazolidinon hat oder für einen Glucopyranosidrest steht und/oder R17 für Pyridinyl steht und/oder t die Zahl 2 bedeutet.
Eine andere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen, in denen G nicht für Hydroxy, Oxazolidinon und nicht für einen Glucopyranosidrest steht, R17 nicht für Pyridinyl steht und t nicht für die Zahl 2 steht.
Hervorzuhebende erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin
R1, R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Chlor bedeuten,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff bedeutet,
R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R8 Wasserstoff bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
A 1-7C-Alkylen bedeutet,
G Wasserstoff, Hydroxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, den Rest -N(R10)R11, den (einschließlich X und über X) an A gebundenen Teil der Verbindung der obigen Formel I, den Glucopyranosidrest oder einen unsubstituierten oder durch R12 und R13 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Naphthalin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Oxazolin, Oxazolidinon, Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Thiadiazol-1-oxid, Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin, Chlorpyrimidin, Piperidin, Triazin, Pyridon, Benzimidazol, Imidazopyridin, Benzthiazol, Benzoxazol, Chinolin und Imidazopyridazin,
worin
R10 und R11 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-Ring-Hetero(bi)cyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Indolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin,
wobei

Besonders hervorzuhebende erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin
R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 Halogen bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff bedeutet,
R7 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R8 Wasserstoff bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
A 1-7C-Alkylen bedeutet,
G Wasserstoff, Hydroxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, den Rest -N(R10)R11, den Glucopyranosidrest oder einen unsubstituierten oder durch R12 und R13 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Oxazol, Oxazolin, Oxazolidinon, Thiazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrimidin, Chlorpyrimidin, Piperidin und Imidazopyridazin,
worin
R10 und R11 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-Ring-Hetero(bi)cyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin,
wobei

– ein substituierter Piperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl und Carbamoyl,

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin
R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 Chlor bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff bedeutet,
R7 1-4C-Alkyl oder Chlor bedeutet,
R8 Wasserstoff bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
A 1-4C-Alkylen bedeutet,
G Wasserstoff, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, den Rest -N(R10)R11 oder einen unsubstituierten oder durch R12 oder R13 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Furan, Thiophen, Oxazolin, Oxazolidinon, Imidazol, Pyridin, Pyrimidin, Chlorpyrimidin und Piperidin,
worin
R10 und R11 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperazin- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest darstellen,
R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Nitro, durch R14, R15 und R16 substituiertes Phenyl oder durch R17 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R13 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R14 Wasserstoff oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R15 Wasserstoff bedeutet und
R16 Wasserstoff bedeutet,
R17 Pyridinyl bedeutet,
X O (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl oder S bedeutet,
Y O (Sauerstoff), S oder 1,4-Piperazinylen bedeutet,
Z O (Sauerstoff), NH oder S bedeutet,
m eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
n eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet,
t die Nummer 0 oder 1 bedeutet und
u die Nummer 0 oder 1 bedeutet,
und ihre Salze.
Bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung sind solche der Ausgestaltungen a bis x, worin die Substituenten und Symbole die Bedeutungen der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen haben.
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt:
Tabelle 1 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung a (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃ und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
Fortsetzung Tabelle 1
Tabelle 2 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung b (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃ und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A, m und G wie in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 3 Verbindungen der Formel l in der Ausgestaltung c (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃ und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A, m und G wie in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 4 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung h (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃ und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A, m und G wie in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 5 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung l (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃ und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A, m und G wie in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 6 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung d (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃ und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
Fortsetzung Tabelle 6
Tabelle 7 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung g (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃ und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A und G wie in Tabelle 6 angegeben. Tabelle 8 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung e (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃ und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen.
Tabelle 9 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung i (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃ und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A und G wie in Tabelle 8 angegeben. Tabelle 10 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung j (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃ und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A und G wie in Tabelle 8 angegeben. Tabelle 11 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung n (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = Cl und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A und G wie in Tabelle 8 angegeben. Tabelle 12 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung o (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = Cl und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A und G wie in Tabelle 8 angegeben. Tabelle 13 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung p (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃ und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A und G wie in Tabelle 8 angegeben. Tabelle 14 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung m (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃ und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
Fortsetzung Tabelle 14
Fortsetzung Tabelle 14
Tabelle 15 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung q (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
Tabelle 16 Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung r (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:
Fortsetzung Tabelle 16
Tabelle 17
Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung s (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃, n = 2 und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A, m und G wie in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 18
Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung t (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃, n = 2 und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A, m und G wie in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 19
Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung u (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃, n = 2 und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A, m und G wie in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 20
Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung v (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃, n = 2 und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A, m und G wie in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 21
Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung w (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃, n = 2 und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A, m und G wie in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 22
Verbindungen der Formel I in der Ausgestaltung x (siehe oben) mit R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 und R9 = H, R7 = CH₃ und den weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen für A, m und G wie in Tabelle 1 angegeben.
Sowie die Salze der in den Tabellen 1 bis 22 genannten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Prinzipiell lassen sich die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung der Aminopyrimidine der Formel II mit den 2-Halogenmethylpyridinen der Formel III (Hal = Halogen, insbesondere Chlor) in an sich bekannter Weise herstellen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, den Rest -X-A-[Y-C_mH_2m]_t-[Z-C_nH_2n]_u-G in 4-Position des Pyridins ganz oder teilweise erst nach der Umsetzung eines entsprechend substituierten 2-Halogenmethylpyridins mit dem Aminopyrimidin II einzuführen. Auf welche Weise man zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gelangen kann, ist in den nachfolgenden Beispielen exemplarisch ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder auf bekannte Weise analog zu bekannten Verbindungen herstellbar.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt (siehe z.B. die im Abschnitt "Bekannter technischer Hintergrund" oben erwähnten Internationalen Patentanmeldungen) bzw. die oben erwähnte vollständige oder partielle Einführung des Restes -X-A-[Y-C_mH_2m]_t-[Z-C_nH_2n]_u-G ist in den genannten Internationalen Patentanmeldungen beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die in den Beispielen beschriebenen Endprodukte und die Salze dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen können auf analoge Weise wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden. Die Abkürzung Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, konz. steht für "konzentriert", h steht für Stunde(n).
Beispiele
Endprodukte
1. (3-Chlor-4-{[2-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-ethyl]-methyl-amino}-pyridin-2-ylmethyl)-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
0,55 g (1,47 mMol) {3-Chlor-4-[(2-chlor-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-2-ylmethyl}-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin und 0,2 g (1,5 mMol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin werden in 2 ml n-Butanol gelöst und 48 h bei 120°C gerührt. Die Mischung wird eingeengt und mit 20 ml halbgesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml Essigester aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 3 × 20 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0,19 g (27%) der Titelverbindung. Schmp. 81°C–93°C.
2. 2-({3-Chlor-2-[(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-pyridin-4-yl}-methyl-amino)-ethanol
2,2 g (13,9 mMol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin werden unter Stickstoffatmosphäre in 20 ml Dimethylformamid gelöst und unter starkem Rühren werden 1,8 g Natriumhydrid (60%ige Suspension) portionsweise zugegeben. Die Suspension wird weitere 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend tropft man eine Lösung von 3,3 g (14,0 mMol) 2-[(3-Chlor-2-chlormethylpyridin-4-yl)-methyl-amino]-ethanol in Dimethylformamid (10 ml) während 0,5 h zu und rührt weitere 0,5 h bei Raumtemperatur. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und unter starkem Rühren vorsichtig mit Wasser (200 ml) versetzt. Danach wird mit 3 × 50 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Petrolether/Essigester = 4:1) gereinigt. Die Fraktionen mit R_f = 0,3 werden eingeengt. Man erhält 1,1 g (22%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Schmp. 162°C–165°C.
3. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[3-(5-phenyl-1H-imidazol-2-yl-sulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin-hydrochlorid
0,9 g (2,0 mMol) 2-(3-{2-[(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl}-propyl)-isothioharnstoff und 0,42 g (3,0 mMol) Kaliumcarbonat werden in 15 ml Ethanol suspendiert und eine Lösung von 0,43 g (2,1 mMol) ω-Bromacetophenon in 8 ml Ethanol wird zugetropft. Es wird 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung auf 100 ml Wasser gegeben und mit 3 × 40 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol = 20 : 1 + 3%Ammoniak) gereinigt. Die Fraktionen mit R_f = 0,49 werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Diisopropylether ausgerührt. Nach Filtration isoliert man 0,14 g (14%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Schmp. 188°C–190°C.
4. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{2-[2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-ethoxy]-ethylsulfanyl}-pyridin-2-ylmethyl)-amin-hydrochlorid
0,28 g Natriumhydrid (60%ige Suspension) werden unter Stickstoffatmosphäre in 8 ml Dimethylformamid suspendiert. Unter starkem Rühren wird anschließend eine Lösung von 0,62 g (3,93 mMol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin in Dimethylformamid (5 ml) bei Raumtemperatur während 0,5 h zugetropft. Die Suspension wird weitere 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend tropft man eine Lösung von 0,84 g (2,44 mMol) 2-Chlormethyl-3-methyl-4-{2-[2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-ethoxy]-ethylsulfanyl}-pyridin in Dimethylformamid (5 ml) während 0,5 h zu und rührt weitere 0,5 h bei Raumtemperatur. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und unter starkem Rühren vorsichtig mit Wasser (10 ml) versetzt. Danach wird mit 3 × 20 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Essigester = 1:1) gereinigt. Die Fraktionen mit R_f = 0,31 werden eingeengt und der Rückstand in Isopropanol gelöst. Dann wird mit etherischer Chlorwasserstofflösung ausgefällt. Nach Filtration wird das Filtrat eingeengt. Man isoliert 0,5 g (41%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Schmp. 235–241°C (Zers.).
5. 5-(3-{2-[(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-yl-sulfanyl}-propylsulfanylmethyl)-3-methyl-oxazolidin-2-on
4,5 g (11,32 mmol) 5-[3-(2-Chlormethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl)-propylsulfanylmethyl]-3-methyl-oxazolidin-2-on-hydrochlorid werden in 30 ml Wasser gelöst und mit 30 ml Dichlormethan versetzt. Unter kräftigem Rühren wird der pH mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen Wert von 8 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird nochmals mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand wird in 10 ml Dimethylformamid aufgenommen. Diese Lösung wird während 20 Minuten zu einer zuvor hergestellten Lösung von 2,73 g (16,98 mmol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin und 0,5 g (12,45 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Paraffin) in 35 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Dimethylformamid wird im Hochvakuum abgezogen und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen. Es wird dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester/Methanol = 15/1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 3,13 g (57%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp: 121°C.
6. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[4-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-butoxy]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
1,2 g (3,24 mmol) [4-(4-Chlor-butoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin werden zusammen mit 0,41 g (3,57 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 0,67 g (6,48 mmol) Natriumcarbonat 5 Stunden lang in 30 ml Acetonitril am Rückfluß gekocht. Acetonitril wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 70 ml Wasser aufgenommen. Es wird dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,5/0,5/0,05 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 1,25 g (87%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 112–114°C.
7. {4-[3-(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-propylsulfanyl]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
30 g (104,28 mmol) 2-Chlormethyl-4-(3-chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-hydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst und unter Rühren mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Anschließend wird dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 15 ml wasserfreiem DMF gelöst und zu einer zuvor hergestellten Lösung von 20,12 g (125,13 mmol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin und 4,6 g (114,71 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Paraffin) in 100 ml wasserfreiem DMF zugetropft. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird DMF im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,6/0,4/0,05 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 7,82 g (14%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 170–174°C.
8. (5-Chlor-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[3-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
1,2 g (3,49 mmol) [4-(3-Chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-pyrimidin-4-yl)amin und 1,26 g (5,24 mmol) 2-Pyridin-4-ylmethyl-isothiuroniumchlorid werden in 30 ml Ethanol suspendiert. Während 20 Minuten werden 2,33 ml (13,96 mmol) 6 N wässrige NaOH zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend für zwei Stunden auf 60°C. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,6/0,4/0,05 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 1,18 g (78%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 148–149°C.
9. (5-Chlor-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{3-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethylsulfanyl]-propylsulfanyl}-pyridin-2-ylmethyl)-amin
1,2 g (3,49 mmol) [4-(3-Chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-pyrimidin-4-yl)amin und 1,39 g (5,24 mmol) 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyl]-isothiuroniumchlorid werden in 30 ml Ethanol suspendiert. Während 20 Minuten werden 1,75 ml (10,47 mmol) 6 N wässrige NaOH zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend für fünf Stunden auf 60°C. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 30 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,6/0,4/0,05 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 0,81 g (47%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 119–121°C.
10. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl-{3-methyl-4-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
1 g (2,69 mmol) [4-(3-Chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-amin wird zusammen mit 0,34 g (2,96 mmol) 2-Mercaptopyrimidin und 0,57 g (5,38 mmol) Natriumcarbonat 4 Stunden lang in 30 ml Acetonitril am Rückfluß gekocht. Acetonitril wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 75 ml Wasser aufgenommen. Es wird dreimal mit je 25 ml Dichlormethan/Methanol = 10/1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin = 10/1/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 1,04 g (87%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 158–159°C.
11. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4[4-(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-1-yl)-butoxy]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
1,5 g (3,58 mmol) (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(4-piperazin-1-yl-butoxy)-pyridin-2-ylmethyl]-amin werden zusammen mit 0,84 g (5,12 mmol) 4-Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid, 1.14 g (10,74 mmol) Natriumcarbonat und einer katalytischen Menge Natriumiodid 6 Stunden lang in 30 ml Aceton am Rückfluß gekocht. Aceton wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen. Es wird viermal mit je 25 ml Dichlormethan/Methanol = 10/1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin = 10/1/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 1,34 g (73%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 157–158°C.
12. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[4-(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-1-yl)-butylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
1 g (2,29 mmol) (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(4-piperazin-1-yl-butylsulfanyl)pyridin-2-ylmethyl]-amin wird zusammen mit 0,41 g (2,41 mmol) 4-Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid, 0,73 g (6,87 mmol) Natriumcarbonat und einer katalytischen Menge Natriumiodid 5 Stunden lang in 30 ml Aceton am Rückfluß gekocht. Aceton wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen. Es wird viermal mit je 25 ml Dichlormethan/Methanol = 10/1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin = 10/1/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 0,96 g (80%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 139–140°C.
13. 1,4-Bis-{4-[(3-methyl-4-ylsulfanyl-pyridin-2-ylmethyl)-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino]-butyl}-piperazin
2,25 g (5,84 mmol) [4-(4-Chlor-butylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-amin werden zusammen mit 0,51 g (5,84 mmol) Piperazin, 1,24 g (11,67 mmol) Natriumcarbonat und einer katalytischen Menge Natriumiodid 10 Tage lang in 30 ml Acetonitril am Rückfluß gekocht. Anschließend wird zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Acetonitril wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen. Es wird dreimal mit je 50 ml Dichlormethan/Methanol = 15/1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mit Chlorform/Methanol/konz. Ammoniak = 10/2/0,05 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 0,84 g (55%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 188–190°C.
14. (5-Chlor 2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(4-piperazin-1-yl-butoxy)-pyridin-2-ylmethyl]-amin
5 g (13,53 mmol) [4-(4-Chlor-butoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin werden zusammen mit 7,0 g (81,23 mmol) Piperazin, 4,30 g (40,59 mmol) Natriumcarbonat und einer katalytischen Menge Natriumiodid 72 Stunden lang in 100 ml Acetonitril am Rückfluß gekocht. Anschließend wird zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Acetonitril wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen. Es wird fünfmal mit je 50 ml Dichlormethan/Methanol = 10/1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin = 10/2/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 3,4 g (60%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 140–144°C.
15. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[4-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl)-butoxy]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
1,5 g (4,06 mmol) [4-(4-Chlor-butoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin und 1,46 g (6,09 mmol) 2-Pyridin-4-ylmethyl-isothiuroniumchlorid werden in 30 ml Ethanol suspendiert. Während 30 Minuten werden 2,53 ml (15,18 mmol) 6 N wässrige NaOH zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend für 5 Stunden auf 60°C. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 25 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,5/0,5/0,05 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 1,15 g (62%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 90–92°C.
16. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4{4-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethylsulfanyl]-butoxy}-pyridin-2-ylmethyl)-amin
1,5 g (4,06 mmol) [4-(4-Chlor-butoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin und 2,02 g (7,60 mmol) 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyl]-isothiuroniumchlorid werden in 30 ml Ethanol suspendiert. Während 30 Minuten werden 2,53 ml (15,18 mmol) 6 N wässrige NaOH zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend für 5 Stunden auf 60°C. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 30 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,5/0,5/0,05 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 1,06 g (50%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 114–117°C.
17. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(4-piperazin-1-yl-butylsulfanyl)-pyridin-2-ylmethyl]-amin
5 g (12,97 mmol) [4-(4-Chlor-butylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-amin werden zusammen mit 6,84 g (77,84 mmol) Piperazin, 4,12 g (38,91 mmol) Natriumcarbonat und einer katalytischen Menge Natriumiodid 18 Stunden lang in 100 ml Acetonitril am Rückfluß gekocht. Acetonitril wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen. Es wird fünfmal mit je 30 ml Chlorform/Methanol = 10/1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mit Chlorform/Methanol/Triethylamin = 10/2/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 3,81 g (68%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 143–145°C.
18. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[3-chlor-4-(methyl-{3-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethylsulfanyl]-propyl}-amino)-pyridin-2-ylmethyl]-amin
Zu einer Suspension von 0,39 g (1,0 mMol) {3-Chlor-4-[(3-chlor-propyl)-methyl-amino]-pyridin-2-ylmethyl}-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin und 0,5 g (1,8 mMol) 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyl]-isothiourea-hydrochlorid in Ethanol (20 ml) werden unter Stickstoffatmosphäre 0,5 ml (3,0 mMol) 6 N-Natriumhydroxidlösung während 0,5 h zugetropft. Die Suspension wird 1 h bei 60°C gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in 70 ml Wasser und 50 ml Essigester aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 3 × 30 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 2:1) gereinigt. Die Fraktionen mit R_f = 0,22 werden eingeengt. Man erhält 0,3 g (49%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Schmp. 123°C–126°C.
19. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{4-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethylsulfanyl]-butylsulfanyl}-pyridin-2-ylmethyl]-amin
1,0 g (2,32 mmol) [4-(4-Brom-butylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-amin und 0,92 g (3,48 mmol) 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyl]-isothiuroniumchlorid werden in 20 ml Ethanol suspendiert. Während 30 Minuten werden 1,54 ml (9,24 mmol) 6 N wässrige NaOH zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend für drei Stunden auf 60°C. Nach dem Abkühlen wird mit 80 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 30 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,6/0,4/0,05 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 0,56 g (45%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp: 142–144°C.
20. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-[4-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl)-butylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
1,0 g (2,32 mmol) [4-(4-Brom-butylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-amin und 0,84 g (3,49 mmol) 2-Pyridin-4-ylmethyl-isothiuroniumchlorid werden in 20 ml Ethanol suspendiert. Während 30 Minuten werden 1,54 ml (9,24 mmol) 6 N wässrige Na-OH zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend für drei Stunden auf 60°C. Nach dem Abkühlen wird mit 80 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,5/0,5/0,05 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 1,09 g (99%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp: 104–106°C.
21. 5-(3-{2-[(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl}-propylsulfanylmethyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-oxazolldin-2-on-hemifumarat
0,21 g (1,3 mMol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin werden unter Stickstoffatmosphäre in 10 ml Dimethylformamid gelöst und unter starkem Rühren werden 0,05 g Natriumhydrid (80%ige Suspension) portionsweise zugegeben. Danach wird die Suspension 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend tropft man eine Lösung von 0,59 g (1,3 mmol) 5-[3-(2-Chlormethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl)-propylsulfanylmethyl]-3-(4-methoxy-phenyl)-oxazolidin-2-on in Dimethylformamid (10 ml) während 0,5 h zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und unter starkem Rühren vorsichtig mit Wasser (50 ml) versetzt. Danach wird mit 3 × 50 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) gereinigt. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 10 ml heißem Methanol gelöst und eine Lösung von 0,14 g (1,2 mMol) Fumarsäure in 5 ml Methanol zugetropft. Nach Filtration und Trocknen des Niederschlags erhält man 0,49 g (56%) der Titelverbindung. Schmp. 161°–164°C.
22. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[3-(1-methyl-piperidin-3-yl-methylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
5 g (14 mmol) 2-Chlormethyl-3-methyl-4-[3-(1-methyl-piperidin-3-ylmethylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin-hydrochlorid werden in ca. 50 ml Dichlormethan gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung freigesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird in 75 ml Acetonitril aufgenommen und mit 2,43 g (15,4 mmol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Acetonitril wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 250 ml Wasser aufgenommen. Der pH wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wird viermal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Isopropylacetat/Methanol/konz. Ammoniak = 6/1/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird anschließend mit Diethylether digeriert. Man erhält 2,62 g (40%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp: 92–94°C.
23. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[3-(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-1-yl)-propylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin-hydrochlorid
1 g (2,37 mmol) (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(3-piperazin-1-yl-propylsulfanyl)-pyridin-2-ylmethyl]-amin wird zusammen mit 0,4 g (2,37 mmol) 4-Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid, 0,75 g (7,11 mmol) Natriumcarbonat und einer katalytischen Menge Natriumiodid 20 Stunden lang in 60 ml Aceton am Rückfluß gekocht. Aceton wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen. Es wird dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester/Methanol = 10/1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 1,33 g (73%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 166–168°C.
24. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[3-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
1,5 g (4,04 mmol) [4-(3-Chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-amin und 2,0 g (8,4 mmol) 2-Pyridin-4-ylmethyl-isothiuroniumchlorid werden in 30 ml Ethanol suspendiert. Während 30 Minuten werden 2 ml (12 mmol) 6 N wässrige NaOH zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt für drei Stunden auf 60°C. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 30 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 15/1/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 1,48 g (80%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 124–125°C.
25. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(3-piperazin-1-yl-propylsulfanyl)-pyridin-2-ylmethyl]-amin
2 g (5,38 mmol) [4-(3-Chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-amin werden zusammen mit 0,36 g (4,04 mmol) Piperazin, 1,71 g (16,14 mmol) Natriumcarbonat und 0,08 g (0,54 mmol) Natriumiodid 20 Stunden lang in 40 ml Acetonitril am Rückfluß gekocht. Acetonitril wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen und mit 2 M Essigsäure der pH auf 8 eingestellt. Es wird viermal mit je 25 ml Chlorform/Methanol = 10/1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Chlorform/Methanol/Triethylamin = 10/1/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 0,24 g (12%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 144–145°C.
26. 1,4-Bis-{3-[(3-methyl-4-ylsulfanyl-pyridin-2-ylmethyl)-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino]-propyl}-piperazin
2 g (5,38 mmol) [4-(3-Chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-amin werden zusammen mit 0,36 g (4,04 mmol) Piperazin, 1,71 g (16,14 mmol) Natriumcarbonat und 0,08 g (0,54 mmol) Natriumiodid 20 Stunden lang in 40 ml Acetonitril am Rückfluß gekocht. Acetonitril wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen und mit 2 M Essigsäure der pH auf 8 eingestellt. Es wird viermal mit je 25 ml Chlorform/Methanol = 10/1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Chlorform/Methanol/Triethylamin = 10/1/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Acetonitril digeriert. Man erhält 0,63 g (31%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 234–237°C.
27. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{3-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethylsulfanyl]-propylsulfanyl}-pyridin-2-ylmethyl)-amin
1 g (2,69 mmol) [4-(3-Chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-amin und 1,72 g (6,47 mmol) 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyl]-isothiuroniumchlorid werden in 20 ml Ethanol suspendiert. Während 20 Minuten werden 1,73 ml (10,38 mmol) 6 N wässrige NaOH zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend für drei Stunden auf 60°C. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3/1/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 0,97 g (69%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 145–147°C.
28. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4(2-{2-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)ethylsulfanyl]-ethoxy}-ethoxy]-pyridin-2-ylmethyl]-amin
(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{4-[2-(2-chlor-ethoxy)-ethoxy]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-amin (1,2 g, 3,11 mmol) und 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyl]-isothioharnstoff-hydrochlorid (1,84 g, 6,92 mmol) werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml Ethanol suspendiert. 6 N NaOH (1,6 ml, 9,6 mmol) wird im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Die Suspension wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 6 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Mischung wird auf 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigsäurethylester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,5/0,5/0,05 aufgereinigt. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 0,39 g (23%). Schmp.: 102–105°C.
29. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{2-[2-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl]-ethoxy]-ethoxy}-pyridin-2-ylmethyl)-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{4-[2-(2-chlorethoxy)-ethoxy]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-amin (1,2 g, 3,11 mmol) und 2-Pyridin-4-ylmethylisothioharnstoff-dihydrochlorid (1,05 g, 4,37 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,13 g (77%). Schmp.: 103–105°C.
30. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[2-pyridin-4-ylmethylsulfanyl]-ethoxy]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4-(2-chlorethoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin (1,5 g, 4,39 mmol) und 2-Pyridin-4-ylmethylisothioharnstoff-dihydrochlorid (1,26 g, 5,25 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,56 g (83%). Schmp.: 140–142°C.
31. 2-(3-{2-[(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl}-propylsulfanyl)-ethanol
(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin (1,5 g, 4,03 mmol) und 2-Mercaptoethanol (0,5 g, 6,41 mmol) werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 30 ml Ethanol suspendiert. 6 N NaOH (2 ml, 12 mmol) wird zugesetzt. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Mischung wird auf 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Das kristalline Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 1,5 g, (90%). Schmp.: 134–137°C.
32. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{2-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethylsulfanyl]-ethoxy}-pyridin-2-ylmethyl)-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4-(2-chlorethoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amin (1,5 g, 4,39 mmol) und 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyl]-isothioharnstoff-hydrochlorid (3,23 g, 12,16 mmol) erhalten. Ausbeute: 0,99 g (46%). Schmp.: 139–144°C.
33. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{3-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethylsulfanyl]-propoxy}-pyridin-2-ylmethyl]-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin (1,3 g, 3,65 mmol) und 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyl]-isothioharnstoff-hydrochlorid (1,94 g, 7,31 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,23 g (67%). Schmp.: 169–171°C.
34. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[3-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl)-propoxy]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin (1,3 g, 3,65 mmol) und 2-Pyridin-4-ylmethylisothioharnstoff-dihydrochlorid (1,32 g, 5,48 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,19 g (73%). Schmp.: 111–113°C.
35. 2-[2-(2-[(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-yloxy}-ethoxy]-ethylsulfanyl]-ethanol
Die Verbindung wird analog Beispiel 31 aus (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{4-[2-(2-chlorethoxy)-ethoxy]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-amin (1,0 g, 2,59 mmol) und 2-Mercaptoethanol (0,32 g, 4,10 mmol) erhalten. Ausbeute: 0,89 g, (80%). Schmp.: 114–116°C.
36. 2-(4-{2-[(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-yloxy}-butylsulfanyl)-ethanol
Die Verbindung wird analog Beispiel 31 aus [4-(4-Chlor-butoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin (1,5 g, 4,06 mmol) und 2-Mercaptoethanol (0,50 g, 6,41 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,37 g, (82%). Schmp.: 116–118°C.
37. 2-(4-[2-[(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl}-butylsulfanyl)-ethanol
Die Verbindung wird analog Beispiel 31 aus [4-(4-Chlor-butylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin (1,5 g, 3,89 mmol) und 2-Mercaptoethanol (0,48 g, 6,15 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,29 g, (78%). Schmp.: 142–143°C.
38. 5-[4-(3-{2-[(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl}-propyl)-piperazin-1-ylmethyl]-3-pyridin-4-ylmethyl-oxazolidin-2-on
(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin (1,5 g, 4,03 mmol) und 5-Piperazin-1-ylmethyl-3-pyridin-4-ylmethyl-oxazolidin-2-on (2,23 g, 8,04 mmol) werden zusammen mit K₂CO₃ (1,1 g, 8,08 mmol) und einer katalytischen Menge Natriumiodid 12 Stunden lang in 30 ml Acetonitril unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird auf 150 ml Wasser gegossen und viermal mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3/1/0,05 aufgereinigt. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 0,46 g, (19%). Schmp.: 123–126°C.
39. 2-(3-{2-[(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl}-propylsulfanyl]-β-D-glucopyranosid
(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin (1,5 g, 4,03 mmol) und 1-Thio-β-D-glucose-Natriumsalz (0,88 g, 4,04 mmol) werden 10 Stunden lang in 30 ml Isopropanol suspendiert. Die Mischung wird auf 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die so erhaltene Suspension wird mit 50 ml Chloroform/Methanol = 9/1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol = 9/11 aufgereinigt. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 1,03 g, (48%). Schmp.: 168–172°C.
40. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[3-nitro-thiophen-2-ylsulfanyl]-propylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
Natriumhydrid (0,14 g, 6,00 mmol) wird in 5 ml DMF suspendiert. Eine Lösung von 4-Amino-5-Chlor-2,6-dimethylpyrimidin (1,32 g, 8,2 mmol) in 15 ml DMF wird langsam zugesetzt. Die Lösung wird 1 Stunde lang gerührt. (2-Chlormethyl-3-methyl-4-[3-(3-nitro-thiophen-2-ylsulfanyl)propylsulfanyl]-pyridin-hydrochlorid (2,25 g, 5,47 mmol) wird in 20 ml Wasser suspendiert. Eine Lösung von NaHCO₃ in Wasser (20 ml) wird zugesetzt. Die Mischung wird mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml DMF gelöst und langsam zu der oben hergestellten Lösung von 4-Amino-5-chlor-2,6-Dimethylpyrimidin-natriumsalz gegeben. Die Mischung wird 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert und viermal mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,6/0,4/0,05 aufgereinigt. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 1,52 g (56%). Schmp.: 174–180°C.
41. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{3-[2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-ethylsulfanyl]-propylsulfanyl}-pyridin-2-ylmethyl)-amin
(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{4-[3-(2-chlor-etyhlsulfanyl)-propylsulfanyl]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-amin-hydrochlorid (1,5 g, 3,20 mmol) und 2-Mercaptopyrimidin (0,39 g, 3,37 mmol) und Na₂CO₃ (1,0 g, 9,6 mmol) werden in 30 ml Acetonitril 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert und viermal mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Tolu ol/Essigsäureethylester/Methanol = 6/3,5/0,5 aufgereinigt. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 0,92 g, (57%). Schmp.: 112–115°C.
42. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{2-[2-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl]-ethoxy]-ethylsulfanyl}-pyridin-2-ylmethyl)-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{4-[2-(2-chlorethoxy)-ethylsulfanyl]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-amin (1,5 g, 3,73 mmol) und 2-Pyridin-4-yl-methyl-isothioharnstoff-dihydrochlorid (1,35 g, 5,62 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,34 g (74%). Schmp.: 68–71°C.
43. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(2-(2-[2-(pyridin-4 ylmethylsulfanyl]-ethoxy]-ethoxy}-ethylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl)-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(4-{2-[2-(2-chlor-ethoxy)-ethoxy]-ethylsulfanyl}-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amin (2,0 g, 4,49 mmol) und 2-Pyridin-4-ylmethyl-isothioharnstoff-dihydrochlorid (1,62 g, 6,73 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,50 g (63%). Schmp.: 84–86°C.
44. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(1-methyl-piperidin-3-ylmethylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl]-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 40 aus 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin (1,55 g, 9,63 mmol) und 2-Chlormethyl-3-methyl-4-(1-methyl-piperidin-3-ylmethylsulfanyl)-pyridin-hydrochlorid (3,0 g, 9,63 mmol) erhalten. Die Kupplungsreaktion wird bei 0°C durchgeführt (Reaktionszeit 2 Stunden). Die Chromatographie erfolgt mit Toluol/Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,5/0,5/0,05. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 2,23 g (57%). Schmp.: 148–149°C.
45. (5-Chlor-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[3-(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-1-yl)-propylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
(5-Chlor-pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(3-piperazin-1-yl-propylsulfanyl)-pyridin-2-ylmethyl]-amin (1,0 g, 2,54 mmol) und 4-Picolylchlorid-hydrochlorid (0,57 g, 3,51 mmol) werden zusammen mit Na₂CO₃ (1 g, 9,43 mmol) und einer katalytischen Menge Natriumiodid in 25 ml Aceton 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser suspendiert und viermal mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin = 10/1/0,1 aufgereinigt. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 0,74 g (60%). Schmp.: 149–151°C.
46. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(pyridin-4-ylmethyl-sulfanyl)-pyridin-2-ylmethyl]-amin
(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(4-chlor-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amin (1,0 g, 3,36 mmol) und 2-Pyridin-4-ylmethyl-isothioharnstoff-dihydrochlorid (1,21 g, 5,04 mmol) und K₂CO₃ (1,4 g, 10,06 mmol) in 15 MI DMF werden drei Tage lang bei 80°C gerührt. Die Mischung wird auf 100 ml Wasser gegossen und dreimal mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,5/0,5/0,01 aufgereinigt. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 0,46 g (36%). Schmp.: 188–190°C.
47. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl]-propyl-sulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-chlorpropylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin (1,5 g, 4,04 mmol) und 2-Pyridin-3-ylmethylisothioharnstoff-dihydrochlorid (1,46 g, 6,08 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,48 g (80%). Schmp.: 104–105°C.
48. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[3-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-propyl-sulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-chlorpropylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin (1,5 g, 4,04 mmol) und 2-Pyridin-2-ylmethylisothioharnstoff-dihydrochlorid (1,46 g, 6,08 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,57 g (85%). Schmp.: 100–101°C.
49. (5-Chlor-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{2-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethylsulfanyl]-ethoxy}-pyridin-2-ylmethyl]-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus [4-(2-Chlor-ethoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-pyrimidin-4-yl)-amin (1,5 g, 4,78 mmol) und 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyl]isothioharnstoff-dihydrochlorid (1,90 g, 7,18 mmol) erhalten. Ausbeute: 0,45 g (20%). Schmp.: 145–147°C.
50. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-[4-[pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butoxy]-pyridin-2-ylmethyl]-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus [4-(4-Chlor-butoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin (1,5 g, 4,06 mmol) und 2-Pyridin-3-ylmethylisothioharnstoff-dihydrochlorid (1,46 g, 6,08 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,38 g (74%). Schmp.: 94–95°C.
51. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[4-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl]-butoxy]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus [4-(4-Chlor-butoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin (1,5 g, 4,06 mmol) und 2-Pyridin-2-ylmethylisothioharnstoff-dihydrochlorid (1,46 g, 6,08 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,63 g (88%). Schmp.: 113–114°C.
52. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{2-[2-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl]-ethoxy]-ethylsulfanyl}-pyridin-2-ylmethyl]-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{4-[2-(chlorethoxy)-ethylsulfanyl]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-amin (2,0 g, 4,98 mmol) und 2-Pyridin-3-yl-methylisothioharnstoff-dihydrochlorid (1,79 g, 7,46 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,75 g (72%). Schmp.: 90–92°C.
53. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{2-[2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl]-ethoxy]-ethylsulfanyl}-pyridin-2-ylmethyl]-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{4-[2-(2-chlorethoxy)-ethylsulfanyl]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-amin (2,0 g, 4,98 mmol) und 2-Pyridin-2-yl-methyl-isothioharnstoff-dihydrochlorid (1,79 g, 7,46 mmol) erhalten. Ausbeute: 2,07 g (85%). Schmp.: 70–72°C.
54. (5-Chlor-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[2-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl]-ethoxy]-pyridin-2-ylmethyl}-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus [4-(2-Chlor-ethoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-pyrimidin-4-yl)-amin (1,3 g, 4,15 mmol) und 2-Pyridin-4-ylmethyl-isothioharnstoffdihydrochlorid (1,50 g, 6,25 mmol) erhalten. Ausbeute: 1,3 g (78%). Schmp.: 119–121°C.
55. 2-({3-Chlor-2-[(5-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-pyridin-4-yl}-methyl-amino)-ethanol
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus 2[(3-Chlor-2-chlormethyl-pyridin-4-yl)-methyl-amino]-ethanol (4,7 g, 20 mmol) und 4-Amino-5-chlor-pyrimidin (2,6 g, 20 mmol) erhalten. Ausbeute: 2,64 g (29%). Schmp.: 158–161°C.
56. (5-Chlor-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{3-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethylsulfanyl]-propoxy}-pyridin-2-ylmethyl)-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus (5-Chlor-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-chlor-propxy)-3-methylpyridin-2-ylmethyl]-amin (2,0 g, 6,11 mmol) und 2-[2-(2-Methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyl]-isothioharnstoff-hydrochlorid (2,43 g, 9,17 mmol) erhalten. Ausbeute: 0,9 g (31%). Schmp.: 143–146°C.
57. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{3-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethoxy]-ethylsulfanyl}-pyridin-2-ylmethyl)-amin
(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{4-[2-(2-chlor-ethoxy)-ethylsulfanyl]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-amin (2,0 g, 4,98 mmol), 2-Methyl-5-nitro-imidazol (0,76 g, 5,98 mmol), K₂CO₃ (2,07 g, 14,94 mmol) und eine katalytische Menge Natriumiodid werden in 25 ml Acetonitril suspendiert und 20 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Mischung wird auf 100 ml Wasser gegossen und dreimal mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3/1/0,01 aufgereinigt. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 0,19 g (8%). Schmp.: 160–163°C.
58. (5-Chlor-pyrimidin-4-yl)-{4-[2-(furan-2-ylmethylsulfanyl]-ethoxy]-3-methylpyridin-2-ylmethyl]-amin
Methansulfonsäure -2-{2-[(5-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl}-ethylester (1,5 g, 4,0 mmol) und Furfurylmercaptan (0,7 g, 12 mmol) werden in 15 ml DMF gelöst. Lithiumhydroxid (0,29 g, 12 mmol) in 1,5 ml Wasser wird zugesetzt. Die Mischung wird eine Stunde lang bei 60°C gerührt. Die Mischung wird auf 100 ml Wasser gegossen und dreimal mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,6/0,4/0,01 aufgereinigt. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 1,11 g (71%). Schmp.: 129–130°C.
59. (5-Chlor-pyrimidin-4-yl)-[4-[furan-2-ylmethylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 40 aus 4-Amino-5-chlor-pyrimidin (1,34 g, 10,33 mmol) und 2-Chlormethyl-4-(furan-2-ylmethylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-hydrochlorid (3,0 g, 10,33 mmol) erhalten. Die chromatographische Aufreinigung erfolgte mit Toluol/Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,5/0,5/0,01. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 1,77 g (49%). Schmp.: 169–170°C.
60. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4-(furan-2-ylmethylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel 40 aus 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin (1,63 g, 10,33 mmol) und 2-Chlormethyl-4-(furan-2-ylmethylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-hydrochlorid (3,0 g, 10,33 mmol) erhalten. Die chromatographische Aufreinigung erfolgte mit Toluol/Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,5/0,5/0,01. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 2,17 g (56%). Schmp.: 159–160°C.
Ausgangsverbindungen
A. [4-(3-Chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
1,04 g (26,07 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Paraffin) werden in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt. 5,6 g (34,76 mmol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin in 30 ml Dimethylformamid werden zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 5 g (17,38 mmol) [4-(3-Chlor-propylsulfanyl)-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid in 100 ml Dichlormethan suspendiert und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung freigesetzt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Dimethylformamid aufgenommen und zu der zuvor hergestellten Lösung zugetropft. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dimethylformamid wird im Hochvakuum abgezogen und der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen. Man extrahiert viermal mit je 30 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 5/4/1/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3,49 g (54%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wird.
B. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(3-piperazin-1-yl-propylsulfanyl)-pyridin-2-ylmethyl]-amin
3 g (8,08 mmol) (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin werden zusammen mit 4,18 g (48,47 mmol) Piperazin, 2,57 g (24,24 mmol) Natriumcarbonat und einer katalytischen Menge Natriumiodid 20 Stunden lang in 60 ml Acetonitril am Rückfluß gekocht. Acetonitril wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 75 ml Wasser aufgenommen. Es wird dreimal mit je 30 ml Chlorform/Methanol = 10/1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Chlorform/Methanol/Triethylamin = 10/2/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 2,74 g (81%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 144–145°C.
C. 2-Chlormethyl-3-methyl-4-[3-(1-methyl-piperidin-3-ylmethylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin-hydrochlorid
C1. 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-[3-(1-methyl-piperidin-3-ylmethylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin-hydrochlorid
10 g (37,6 mmol) [4-(3-Mercapto-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-yl]-methanol-hydrochlorid und 6,58 g (35,73 mmol) 3-Chlormethyl-N-methyl-piperidin-hydrochlorid werden zusammen mit 26 g (188 mmol) Kaliumcarbonat 5 Stunden lang bei 50°C in 70 ml Dimethylformamid gerührt. Dimethylformamid wird im Hochvakuum abgezogen. Man verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert fünfmal mit 50 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/1/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 8 g (63%) der Titelverbindung als gelbes Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
C2. 2-Chlormethyl-3-methyl-4-[3-(1-methyl-piperidin-ylmethylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin-hydrochlorid
3 g (8,83 mmol) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-[3-(1-methyl-piperidin-3-ylmethylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin-hydrochlorid werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 1,26 g (10,6 mmol) Thionylchlorid in 10 ml Dichlormethan versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und zweimal mit je 30 ml Toluol koevaporiert. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 3,5 g (100%) der Titelverbindung als grünes Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
D. (4-(4-Brom-butylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
D1. [4-(4-Brom-butylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-yl]-methanol
50 g (185 mmol) 2-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-yl)-isothiuroniumchlorid werden unter Stickstoffatmosphäre in einem Gemisch aus 270 ml Ethanol und 130 ml Wasser gelöst. 160 g (740 mmol) 1,4-Dibrombutan werden zugegeben. Während 45 Minuten werden 126,5 ml einer 6 N Natriumhydroxydlösung zugetropft. Man rührt 24 Stunden bei 50°C. Es wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 400 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird erneut in 400 ml Wasser aufgenommen. Der pH wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 gestellt. Man extrahiert dreimal mit je 300 ml Toluol. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 19/1/0,1 über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 11,67 g (22%) der Titelverbindung als gelbes Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
D2. 4-(4-Brom-butylsulfanyl)-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid
11,5 g (39,62 mmol) [4-(4-Brom-butylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-yl]-methanol werden in 75 ml Dichlormethan gelöst und während 20 Minuten mit 7,07 g (59,43 mmol) Thionylchlorid in 20 ml Dichlormethan versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum eingeengt und zweimal mit je 50 ml Toluol koevaporiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 11,97 g (88%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wird.
D3. [4-(4-Brom-butylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
0,76 g (19,1 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Paraffin) werden in 5 ml Dimethylformamid vorgelegt. 4,2 g (26,07 mmol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin in 25 ml Dimethylformamid werden zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 6 g (17,38 mmol) 4-(4-Brom-butylsulfanyl)-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid in 100 ml Dichlormethan suspendiert und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung freigesetzt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Dimethylformamid aufgenommen und zu der zuvor hergestellten Lösung zugetropft. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dimethylformamid wird im Hochvakuum abgezogen und der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen. Man extrahiert zweimal mit je 50 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,5/0,5/0,05 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 2,27 g (30%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 127–128°C.
E. [4-(4-Chlor-butylsulfanyl]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
E1. 2-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-yl)-isothiuroniumchlorid
40 g (206 mmol) 4-Chlor-2-hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid werden zusammen mit 18,9 g (248 mmol) Thioharnstoff 14 Stunden lang in 400 ml Aceton am Rückfluß gekocht. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wird in 200 ml Ethanol kalt ausgerührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 53,5 g (96%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Schmp.: 142°C.
E2. 4-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl)-butan-1-ol
50 g (185 mmol) 2-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-yl)-isothiuroniumchlorid werden unter Stickstoffatmosphäre in einem Gemisch aus 200 ml Ethanol und 100 ml Wasser gelöst. 83 g (740 mmol) 4-Chlor-1-butanol werden zugegeben. Während 45 Minuten werden 126,5 ml einer 6 N Natriumhydroxydlösung zugetropft. Man rührt drei Tage bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 500 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird erneut in 400 ml Wasser aufgenommen. Der pH wird mit HCl auf ca. 1 gestellt. Man extrahiert zweimal mit je 50 ml Essigester um überschüssiges 4-Chlor-1-butanol abzutrennen. Der pH der wässrigen Phase wird mit NaOH auf ca. 10 eingestellt. Man extrahiert dreimal mit je 100 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Dioxan/konz. Ammoniak = 1/1/0,05 über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 21,8 g (52%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff. Schmp.: 61–63°C.
E3. 4-(4-Chlor-butylsulfanyl)-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid
15 g (49,9 mmol) 4-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl)-butan-1-ol werden in 200 ml Dichlormethan gelöst. 19,8 g (166,5 mmol) Thionylchlorid werden langsam zugetropft. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird eingeengt und dreimal mit 100 ml Toluol koevaporiert. Der kristalline Rückstand wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 19,8 g (99%) der Titelverbin dung als kristallinen Feststoff, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wird. Schmp: 154–157°C.
E4. [4-(4-Chlor-butylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
2,2 g (54,87 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Paraffin) werden in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt. 12 g (74,83 mmol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin in 60 ml Dimethylformamid werden zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 15 g (49,88 mmol) 4-(4-Chlor-butylsulfanyl)-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid in 100 ml Dichlormethan suspendiert und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung freigesetzt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 15 ml Dimethylformamid aufgenommen und zu der zuvor hergestellten Lösung z getropft. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dimethylformamid wird im Hochvakuum abgezogen und der Rückstand in 350 ml Wasser aufgenommen. Man extrahiert zweimal mit je 50 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,5/0,5/0,05 über Kieselgel chromatographiert. Das Rohrprodukt wird mit Diethylether digeriert. Man erhält 14,16 g (76%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wird.
F. [4-(4-Chlor-butoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
Das Produkt wird analog zu Ausgangsmaterial A, D und E aus 15 g (52,7 mmol) 4-(4-Chlor-butoxy)-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid, 12,71 g (79 mmol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin und 2,32 g (57,97 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Paraffin) hergestellt. Man erhält 13,35 g (69%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wird.
G. {3-Chlor-4-[(2-chlor-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-2-ylmethyl}-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
0,75 g (4,76 mmol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin werden unter Stickstoffatmosphäre in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Unter starkem Rühren werden 0,42 g Natriumhydrid (60%ig in Paraffin) portionsweise zugegeben. Die Suspension wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend tropft man eine Lösung von 1,0 g (4,59 mmol) (3-Chlor-2-chlormethyl-pyridin-4-yl)-(2-chlor-ethyl)-methyl-amin in Dimethylformamid (10 ml) während 30 Minuten zu und rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und unter starkem Rühren vorsichtig mit Wasser (100 ml) versetzt. Danach wird mit 3 × 50 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 2/1) gereinigt. Die Fraktionen mit R_f = 0,5 werden eingeengt. Man isoliert 0,6 g (41%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
H. 2-[(3-Chlor-2-chlormethyl-pyridin-4-yl)-methyl-amino-]ethanol
Zu einer Lösung von 3,5 g (16,1 mmol) 2-[(3-Chlor-2-hydroxymethyl-pyridin-4-yl)-methyl-amino-]ethanol in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan tropft man unter Eiskühlung während 20 Minuten eine Lösung von 2,6 ml (35,4 mmol) Thionylchlorid in 10 ml Dichlormethan. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird die Lösung unter starkem Rühren mit 100 ml Wasser versetzt und mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit 3 × 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 3,32 g (88%) der Titelverbindung. Dieses Produkt wird ohne zusätzliche Reinigung direkt zur weiteren Umsetzung eingesetzt.
I. 2-(3-{2-[(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-yl-sulfanyl}-propyl)-isothiuroniumchlorid
I1. [4-(3-Chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-amin
4,6 g Natriumhydrid (60%ig in Paraffin) werden unter Stickstoffatmosphäre in 20 ml Dimethylformamid suspendiert und eine Lösung von 20,1 g (125,1 mmol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin in 100 ml Dimethylformamid werden während 40 Minuten zugetropft. Die Suspension wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 30 g (104,3 mmol) 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-pyridin-hydrochlorid unter kräftigem Rühren in 100 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Dichlormethan gelöst. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 2 × 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene, violette Öl wird in 15 ml Dimethylformamid gelöst und während 45 Minuten zu der zuvor hergestellten Lösung zugetropft. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird unter starkem Rühren vorsichtig mit Wasser (150 ml) versetzt. Danach wird mit 3 × 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,6/0,4/0,05) gereinigt. Nach Einengen der vereinigten Fraktionen erhält man ein Kristallisat, das mit Diethylether digeriert wird. Nach Filtration und Trocknen des Niederschlags isoliert man 16,5 g (43%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
I2. 2-(3-{2-[(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-yl-sulfanyl}-propyl)-isothiuroniumchlorid
16,5 g (44,4 mmol) [4-(3-Chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin und 10,2 g (133,3 mmol) Thioharnstoff werden in 160 ml n-Propanol suspendiert und 26 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Suspension filtriert und der Niederschlag mit n-Propanol gewaschen. Nach Trocknen des Niederschlags erhält man 17,4 g (88%) der Titelverbindung. Dieses Produkt wird ohne zusätzliche Reinigung direkt zur weiteren Umsetzung eingesetzt.
J. 2-Chlormethyl-3-methyl-4-{2-[2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-ethoxy]-ethylsulfanyl}-pyridin
J1. 2-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)ethoxy)ethyl-toluol-4-sulfonylchlorid
Zu einer Lösung von 3,0 g (15,9 mmol) 2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)ethoxy)ethanol in 15 ml Pyridin werden portionsweise 3,2 g (16,8 mmol) Toluol-4-sulfonylchlorid gegeben. Es wird eine Stunde bei 40°C gerührt. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand in Essigester (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 3 × 50 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 4,0 g (76%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
J2. (3-Methyl-4-{2-[2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-ethoxy]-ethylsulfanyl}-pyridin-2-yl)-methanol
Zu einer Suspension von 1,3 g (3,8 mmol) 2-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)ethoxy)ethyl-toluol-4-sulfonylchlorid und 1,1 g (4,70 mmol) 2-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-yl)-isothiuroniumchlorid in Ethanol (10 ml) werden unter Stickstoffatmosphäre 5 ml (12 mmol) einer 6 N Natriumhydroxydlösung während 30 Minuten getropft. Die Suspension wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eingeengt und der Rückstand in 30 ml Wasser und 30 ml Essigester aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 3 × 30 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Essigester = 1/1) gereinigt. Die Fraktionen mit R_f = 0,46 werden eingeengt. Man isoliert 0,85 g (64%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
J3. 2-Chlormethyl-3-methyl-4-{2-[2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-ethoxy]-ethylsulfanyl}-pyridin
Zu einer Lösung von 0,8 g (2,46 mmol) (3-Methyl-4-{2-[2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-ethoxy]-ethylsulfanyl}-pyridin-2-yl)-methanol in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan tropft man unter Eiskühlung während 20 Minuten eine Lösung von 0,4 g (3,42 mmol) Thionylchlorid in 5 ml Dichlormethan.
Dann wird auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird die Lösung unter starkem Rühren mit Wasser versetzt und mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit 3 × 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0,84 g (99%) der Titelverbindung. Dieses Produkt wird ohne zusätzliche Reinigung direkt zur weiteren Umsetzung eingesetzt.
K. [4-(4-Chlor-butoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
K1. 4-(4-Hydroxy-butoxy)-2,3-dimethyl-pyridin-N-oxid
24,4 g (609,1 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Paraffin) werden unter Stickstoffatmosphäre portionsweise zu 320,2 g (3,55 mol) Butandiol gegeben. Es wird über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung auf 100°C erwärmt und 80 g (507,6 mmol) 4-Chlor-2,3-dimethyl-pyridin-N-oxid werden zugegeben. Es wird zunächst 2 Stunden bei 100°C und anschließend weitere 2 Stunden bei 120°C gerührt. Dann wird am Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 600 ml Ethanol aufgeschlämmt und erwärmt. Nach Absaugen der anorganischen Salze wird das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester→Essigester/Methanol = 9:1) gereinigt. Es wird eingeengt. Der Rückstand wird anschließend mit Diethylether digeriert. Nach Filtration und Trocknen des Niederschlags erhält man 67,4 g (63%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
K2. 4-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-yloxy)-butan-1-ol
30 g (0,14 mol) 4-(4-Hydroxy-butoxy)-2,3-dimethyl-pyridin-N-oxid werden bei 50°C portionsweise während einer Stunde zu 174 g (1,7 mol) Essigsäureanhydrid gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird auf 90°C erhitzt und weitere 8 Stunden gerührt. Dann wird die Mischung eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und 38,3 g (0,71 mol) Natriummethylatlösung (30%ig in Methanol) werden zugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingeengt. Der Rückstand wird unter kräftigem Rühren in halbgesättigter Natriumchloridlösung und Dichlormethan aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 3 × 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether digeriert. Nach Filtration und Trocknen des Niederschlags erhält man 21,6 g (72%) der Titelverbindung. Dieses Produkt wird ohne zusätzliche Reinigung direkt zur weiteren Umsetzung eingesetzt.
K3. 4-(4-Chlor-butoxy)-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 15 g (71 mmol) 4-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-yloxy)-butan-1-ol in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan tropft man unter Eiskühlung während 30 Minuten eine Lösung von 33,8 g (284 mmol) Thionylchlorid in 25 ml Dichlormethan. Anschließend wird auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Stunden gerührt. Danach wird die Mischung eingeengt und mit 3 × 20 ml Toluol koevaporiert. Der erhaltene Niederschlag wird mit Diethylether digeriert. Nach Filtration und Trocknen erhält man 20,8 g (100%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Dieses Produkt wird ohne zusätzliche Reinigung direkt zur weiteren Umsetzung eingesetzt.
K4. [4-(4-Chlor-butoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
2,3 g Natriumhydrid (60%ig in Paraffin) werden unter Stickstoffatmosphäre in 10 ml Dimethylformamid suspendiert und eine Lösung von 12,7 g (79 mmol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin in 70 ml Dimethylformamid wird während 40 Minuten zugetropft. Anschließend wird die Suspension 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 15 g (52,7 mmol) 4-(4-Chlor-butoxy)-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid in 100 ml Dichlormethan suspendiert und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung freigesetzt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Dimethylformamid aufgenommen und zu der zuvor hergestellten Suspension getropft. Nach 45 Minuten wird die Mischung am Hochvakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird unter starkem Rühren vorsichtig mit Wasser (100 ml) versetzt. Danach wird mit 3 × 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,5/0,5/0,05) gereinigt. Es wird eingeengt. Man isoliert 13,5 g (69%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
L. [4-(3-Chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-pyrimidin-4-yl)-amin
Zu einer Suspension von 0,75 g (18,25 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Paraffin) in 5 ml Dimethylformamid tropft man eine Lösung von 2,7 g (20,85 mmol) 4-Amino-5-chlor-pyrimidin in 20 ml Dimethylformamid. Es wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird während 30 Minuten eine Lösung aus 5 g (17,38 mmol) 2-Chlormethyl-4-(3-chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin in 5 ml Dimethylformamid zugetropft und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird am Hochvakuum eingeengt und der Rückstand unter kräftigem Rühren in 150 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 3 × 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Essigester/Methanol/konz. Ammoniak = 6/3,5/0,5/0,05) gereinigt. Es wird eingeengt und der Rückstand anschließend mit Diethylether digeriert. Nach Filtration und Trocknen des Niederschlags erhält man 2,8 g (47% ) der Titelverbindung als farblosen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
M. 5-[3-(2-Chlormethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl]-propylsulfanylmethyl]-3-methyl-oxazolidin-2-on
M1. 5-Chlormethyl-3-methyl-oxazolidin-2-on
3,2 g (81,2 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Paraffin) werden unter Stickstoffatmosphäre in 150 ml N-Methylpyrrolidon suspendiert. Dann wird eine Lösung von 10 g (73,7 mmol) 5-Chlormethyl-oxazolidin-2-on in 40 ml N-Methylpyrrolidon während 30 Minuten zugetropft. Die Suspension wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 11,6 g (81,2 mmol) Methyliodid in 10 ml N-Methylpyrrolidon zugetropft. Anschließend wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird am Hochvakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird unter starkem Rühren vorsichtig mit Wasser (100 ml) versetzt. Danach wird mit 3 × 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 7,5 g (68%) der Titelverbindung als Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
M2. 5-[3-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl)-propylsulfanylmethyl]3-methyl-oxazolidin-2-on
7,5 g (28,2 mmol) [4-(3-Mercapto-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-yl]-methanol-hydrochlorid und 11,7 g (84,72 mmol) Kaliumcarbonat werden unter Stickstoffatmosphäre in 100 ml Dimethylformamid suspendiert. Nach 30 Minuten werden 7,7 g (31,1 mmol) 5-Chlormethyl-3-methyl-oxazolidin-2-on zugegeben. Anschließend wird 3 Stunden bei 60°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert. Das Filtrat wird am Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen. Danach wird mit 3 × 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan/Methanol/konz. Ammoniak = 5/4/1/0,05) gereinigt. Die Fraktionen mit R_f = 0,5 werden eingeengt. Man erhält 8,1 g (84%) der Titelverbindung als farbloses Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
M3. 5-[3-(2-Chlormethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl)-propylsulfanylmethyl]-3-methyl-oxazolidin-2-on
Zu einer Lösung von 8 g (23,3 mmol) 5-[3-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl)-propylsulfanylmethyl]-3-methyl-oxazolidin-2-on in 80 ml wasserfreiem Dichlormethan tropft man unter Eiskühlung während 20 Minuten eine Lösung von 3,1 g (25,6 mmol) Thionylchlorid in 20 ml Dichlormethan. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Anschließend wird die Lösung unter starkem Rühren mit 100 ml Wasser versetzt und mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit 3 × 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 5,0 g (59%) der Titelverbindung als gelbes Öl. Dieses Produkt wird ohne zusätzliche Reinigung direkt zur weiteren Umsetzung eingesetzt.
N. {3-Chlor-4-[(3-chlor-propyl)-methyl-amino]-pyridin-2-ylmethyl}-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
N1. (3-Chlor-2-chlormethyl-pyridin-4-yl)-(3-chlor-propyl)-methyl-amin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 35,3 g (153 mmol) (3-Chlor-2-hydroxymethyl-pyridin-4-yl)-methyl-aminopropanol in 300 ml wasserfreiem Dichlormethan tropft man unter Eiskühlung während 20 Minuten eine Lösung von 23 ml (317 mmol) Thionylchlorid in 80 ml Dichlormethan. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand in 200 ml 2 N NaOH-Lösung aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 3 × 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird in Methanol gelöst. Dann wird mit etherischer HCl ausgefällt. Nach Filtration und Trocknen des Niederschlags erhält 27,4 g (67%) der Titelverbindung. Dieses Produkt wird ohne zusätzliche Reinigung direkt zur weiteren Umsetzung eingesetzt.
N2. {3-Chlor-4-[(3-chlor-propyl)-methyl-amino]-pyridin-2-ylmethyl}-(5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
1,0 g (6,3 mmol) 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin wird unter Stickstoffatmosphäre in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Unter starkem Rühren wird 0,21 g Natriumhydrid (80%ig in Paraffin) portionsweise zugegeben. Danach wird die Suspension 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend tropft man eine Lösung von 2,1 g (6,1 mmol) (3-Chlor-2-chlormethyl-pyridin-4-yl)-(3-chlor-propyl)-methyl-amin in Dimethylformamid (10 ml) während 30 Minuten zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und unter starkem Rühren vorsichtig mit Wasser (100 ml) versetzt. Danach wird mit 3 × 50 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließ mittel: Toluol/Dioxan = 4/1) gereinigt. Die Fraktionen mit R_f = 0,53 werden eingeengt. Man isoliert 1,2 g (49%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
O. 5-[3-(2-Chlormethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl)-propylsulfanylmethyl]-3-(4-methoxy-phenyl)-oxazolidin-2-on
O1. 5-[3-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl)-propylsulfanylmethyl]-3-(4-methoxy-phenyl)-oxazolidin-2-on
1,27 g (5,0 mmol) (4-(3-Mercapto-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-yl]-methanol unter Stickstoffatmosphäre in 10 ml Dimethylformamid gelöst und unter starkem Rühren wird 0,16 g Natriumhydrid (80%ig in Paraffin) portionsweise zugegeben. Danach wird die Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend tropft man eine Lösung von 1,0 g (4,1 mmol) 5-Chlormethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-oxazolidin-2-on in Dimethylformamid (10 ml) während 30 Minuten zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und unter starkem Rühren vorsichtig mit Wasser (100 ml) versetzt. Danach wird mit 3 × 50 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) gereinigt. Die Fraktionen mit R_f = 0,23 werden eingeengt. Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man 0,81 g (49%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
O2. 5-[3-(2-Chlormethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl)-propylsulfanylmethyl]-3-(4-methoxy-phenyl)-oxazolidin-2-on
Zu einer Lösung von 0,74 g (1,7 mmol) 5-[3-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl)propylsulfanylmethyl]-3-(4-methoxy-phenyl)-oxazolidin-2-on in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan tropft man bei Raumtemperatur während 20 Minuten eine Lösung von 0,25 g (2,0 mmol) Thionylchlorid in 5 ml Dichlormethan und rührt über Nacht. Anschließend wird die Lösung unter starkem Rühren mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die Mischung wird auf die Hälfte des Volumens eingeengt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Nach Filtration und Trocknen des Niederschlags erhält man 0,75 g (97%) der Titelverbindung. Dieses Produkt wird ohne zusätzliche Reinigung direkt zur weiteren Umsetzung eingesetzt.
P. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{4-[2-(2-chlor-ethoxy)-ethoxy]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel K unter Verwendung von Diethylenglycol und 4-Chlor-2,3-dimethyl-pyridin-N-oxid als Ausgangsmaterialen erhalten.
Q. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4[2-chlor-ethoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel K unter Verwendung von Ethylenglycol und 4-Chlor-2,3-dimethyl-pyridin-N-oxid als Ausgangsmaterialien erhalten.
R. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-chlor-propxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel K unter Verwendung von 1,3-Propandiol und 4-Chlor-2,3-dimethyl-pyridin-N-oxid als Ausgangsmaterialien erhalten.
S. 5-Piperazin-1-ylmethyl-3-pyridin-4-ylmethyl-oxazolidin-2-on
S1. 5-Chlormethyl-3-pyridin-4-ylmethyl-oxazolidin-2-on
Natriumhydrid (5,8 g, 0,242 mol) wird unter einer Stickstoffatmosphäre in 200 ml NMP (N-Methylpyrrolidon) suspendiert. Im Verlauf von 45 Minuten wird langsam eine Lösung von (±)-5-Chlormethyl-2-oxazolidinon (15 g, 0,110 mol) in 60 ml NMP zugesetzt. Die Mischung wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Über eine Stunde wird 4-Picolylchlorid-hydrochlorid (20,46 g, 0,121 mol) in kleinen Portionen zugesetzt. Die Mischung wird 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. NMP wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Wasser verdünnt und viermal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Methanol = 15/1 aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (24 g, 96%) erhält.
S2. 5-Piperazin-1-ylmethyl-3-pyridin-4-ylmethyl-oxazolidin-2-on
5-Chlormethyl-3-pyridin-4-ylmethyl-oxazolidin-2-on (18 g, 79,41 mmol), Piperazin (35 g, 397 mmol) und K₂CO₃ (55 g, 397 mmol) werden zusammen mit einer katalytischen Menge Natriumiodid 24 Stunden lang in 350 ml Acetonitril unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird filtriert und das Acetonitril wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Methanol = 15/1 aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (24 g, 96%) erhält.
T. (2-Chlormethyl-3-methyl-4-[3-(3-nitro-thiophen-2-ylsulfanyl]-propylsulfanyl]-pyridin-hydrochlorid
T1. (2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-[3-(3-nitro-thiophen-2-ylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin
[4-(3-Mercapto-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-yl]-methanol-hydrochlorid (10 g, 37,69 mmol), 2-Chlor-3-nitrothiophen (6,47 g, 39,57 mmol) und K₂CO₃ (15,63 g, 113,07 mmol) werden bei Raumtemperatur drei Stunden lang in 100 ml DMF gerührt. Die Mischung wird filtriert und das DMF wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit 30 ml einer Mischung von Chloroform/Methanol = 10/1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (5,1 g, 38%) erhält. Schmp.: 134–138°C.
T2. (2-Chlormethyl-3-methyl-4-[3-(3-nitro-thiophen-2-ylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin-hydrochlorid
(2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-[3-(3-nitro-thiophen-2-ylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin (4 g, 10,94 mmol) wird in 60 ml Dichlormethan suspendiert. Im Verlauf von 20 Minuten wird langsam Thionylchlorid (1,69 g, 14,23 mmol) in 10 ml Dichlormethan zugesetzt. Die Mischung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung erhält, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wird.
U. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{4-[3-(2-chlor-ethylsulfanyl)-propylsulfanyl]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-amin-hydrochlorid
2-(3-{2-[(5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl}-propylsullfanyl)-ethanol (12,3 g, 29,78 mmol) wird in 125 ml Dichlormethan suspendiert. Thionylchlorid (4,6 g, 38,71 mmol) wird langsam zugesetzt. Die Mischung wird drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und zweimal zusammen mit 20 ml Toluol eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (14,74 g, 100%) erhält.
V. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{4[2-(2-chlor-ethoxy]-ethylsulfanyl]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-amin
V1. {4-[2-(2-Chlor-ethoxy)-ethylsulfanyl]-3-methyl-pyridin-2-yl}-methanol
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus 2-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-yl)-isothioharnstoff-hydrochlorid (75 g, 0,277 mol) und 2,2'-Dichlordiethylether (158,8 g, 1,11 mol), was die Titelverbindung (40,36 g, 56%) liefert, erhalten.
V2. 4-[2-(2-Chlor-ethoxy)-ethylsulfanyl]-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid
{4-[2-(2-Chlor-ethoxy)-ethylsulfanyl]-3-methyl-pyridin-2-yl}-methanol (35 g, 0,133 mol) wird im Verlauf von einer Stunde langsam zu 103 g Thionylchlorid gegeben. Die Mischung wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird dreimal zusammen mit 30 ml Toluol eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (40,17 g, 95%) erhält.
V3. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{4-[2-(2-chlor-ethoxy)-ethylsulfanyl]-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel E aus 4-[2-(2-Chlor-ethoxy)-ethylsulfanyl]-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid (25 g, 78,94 mmol) und 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin (19 g, 118,41 mmol), was die Titelverbindung (23,1 g, 73%) liefert, erhalten.
W. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(4-(2-[2-(2-chlor-ethoxy)ethoxy]-ethylsulfanyl}-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amin
W1. 2-{2-[2-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl)-ethoxy}-ethoxy}-ethanol
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus 2-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-yl)-isothioharnstoff-hydrochlorid (15 g, 55,5 mmol) und 2-[2-(2-Chlorethoxy)-ethoxy]-ethanol (19,1 g, 111 mmol), was die Titelverbindung (15,9 g, 100%) liefert, erhalten.
W2. 4-{2-[2{2-Chlor-ethoxy)-ethoxy]-ethylsulfanyl}-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid
Die Verbindung wird analog Beispiel V2 aus 2-{2-[2-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl)-ethoxy)-ethoxy}-ethanol (15,9 g, 55,5 mmol) und Thionylchlorid (30 g, 0,252 mol), was die Titelverbindung (20,0 g, 100%) liefert, erhalten.
W3. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(4-(2-[2-(2-chlor-ethoxy]-ethoxy]-ethylsulfanyl}-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl}-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel E aus 4-{2-[2-(2-Chlor-ethoxy)-ethoxy]-ethylsulfanyl}-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid (15 g, 41,58 mmol) und 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin (10 g, 62,37 mmol), was die Titelverbindung (7,52 g, 41%) liefert, erhalten.
X. 2-Chlormethyl-3-methyl-4-(1-methyl-piperidin-3-ylmethylsulfanyl]-pyridin-hydrochlorid
X1. [3-Methyl-4-(1-methyl-piperidin-3-ylmethylsulfanyl)-pyridin-2-yl]-methanol
Die Verbindung wird analog Beispiel 28 aus 2-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-pyridin-4-yl)-isothioharnstoff-hydrochlorid (15 g, 55,5 mmol) und 3-Chlormethyl-N-methylpiperidin (11,5 g, 61,07 mmol), was die Titelverbindung (2,86 g, 20%) liefert, erhalten.
X2. 2-Chlormethyl-3-methyl-4-(1-methyl-piperidin-3-ylmethylsulfanyl)-pyridin-hydrochlorid
Die Verbindung wird analog Beispiel V2 aus [3-Methyl-4-(1-methyl-piperidin-3-ylmethylsulfanyl)-pyridin-2-yl]-methanol (2,8 g, 10,92 mmol) und Thionylchlorid (2 g, 16,38 mol), was die Titelverbindung (3,39 g, 100%) liefert, erhalten.
Y. (5-Chlor-pyrimidin-4-yl)-[3-methyl-4-(3-piperazin-1-yl-propylsulfanyl)-pyridin-2-ylmethyl]-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel B aus [4-(3-Chlor-propylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-pyrimidin-4-yl)-amin (2,5 g, 7,28 mmol) und Piperazin (3,8 g, 43,69 mmol), was die Titelverbindung (2,8 g, 98%) liefert, erhalten.
Z. (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(4-chlor-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel E aus 4-Chlor-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin-hydrochlorid (30 g, 141,16 mmol) und 4-Amino-5-chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin (34 g, 211,7 mmol), was die Titelverbindung (26,9 g, 64%) liefert, erhalten.
AA. [4-(2-Chlor-ethoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-(5-chlor-pyrimidin-4-yl)-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel K unter Verwendung von Ethylenglycol und 4-Chlor-2,3-dimethyl-pyridin-N-oxid als Ausgangsmaterialien und der Umsetzung von 4-Amino-5-chlor-pyrimidin mit 4-(2-Chlor-ethoxy)-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin im letzten Schritt erhalten.
AB. (5-Chlor-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-chlor-propoxy)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amin
Die Verbindung wird analog Beispiel K unter Verwendung von 1,3-Propandiol und 4-Chlor-2,3-dimethyl-pyridin-N-oxid als Ausgangsmaterialien und der Umsetzung von 4-Amino-5-chlor-pyrimidin mit 4-(3-Chlor-propoxy)-2-chlormethyl-3-methyl-pyridin im letzten Schritt erhalten.
AC. Methansulfonsäure-2-{2-[(5-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-ylsulfanyl}-ethylester
2-{2-[(5-Chlor-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-3-methyl-pyridin-4-yloxy}-ethanol (3 g, 10,11 mmol) wird in einer Mischung von Dichlormethan (30 ml) und Pyridin (1,2 g, 15,17 mmol) gelöst. Methansulfonsäureanhydrid (2,64 g, 15,17 mmol) wird zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt und anschließend auf 100 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert wird durch Zugabe einer Lösung von NaHCO₃ auf 8 eingestellt. Die Mischung wird dreimal mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 × 20 ml) gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (3,31 g, 88%) erhält.
AD. 2-Chlormethyl-4-(furan-2-ylmethylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-hydrochlorid
AD1. 4-(Furan-2-ylmethylsulfanyl)-2,3-dimethyl-pyridin-N-oxid
4-Chlro-2,3-dimethyl-pyridin-N-oxid (1200 g, 7,61 mol), Furfurylmercaptan (790 ml, 7,58 mol) und Natriumhydroxid (365 g, 9,12 mol) werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 8 l Wasser gelöst. Die Mischung wird 8 Stunden lang bei 65°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Rohprodukt abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (1493 g, 83%) erhält.
AD2. 2-Chlormethyl-4-(furan-2-ylmethylsulfanyl)-3-methyl-pyridin-hydrochlorid
Die Verbindung wird analog den Beispielen K2 und K3 unter Verwendung von 4-(Furan-2-ylmethylsulfanyl)-2,3-dimethyl-pyridin-N-oxid als Ausgangsmaterialien erhalten.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die ausgezeichnete Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren Salzen gegen Helicobacter-Bakterien gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin als Wirkstoffe für die Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugern, insbesondere Menschen, die an Krankheiten erkrankt sind, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung solcher Krankheiten eingesetzt werden, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel zur Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Von den Helicobacter-Stämmen, gegenüber denen sich die Verbindungen der Formel I als wirksam erweisen, sei insbesondere der Stamm Helicobacter pylori erwähnt.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I und ihre Salze (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können beispielsweise parenteral (z.B. intravenös) oder insbesondere oral appliziert werden.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von etwa 0,2 bis 50, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 2 bis 6 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses verabreicht.
Die erfidungsgemäßen Verbindungen können auch in fixer oder freier Kombination zusammen mit einer die Magensäure neutralisierenden und/oder die Magensäuresekretion hemmenden Substanz und/oder mit einer für die klassische Bekämpfung des Helicobacter pylori geeigneten Substanz verabfolgt werden.
Als die Magensäure neutralisierende Substanzen seien beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder andere Antacida (wie Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat oder Magaldrat) genannt. Als die Magensäuresekretion hemmende Substanzen seien beispielsweise H₂-Blocker (z.B. Cimetidin, Ranitidin), H⁺/K⁺-ATPase-Hemmstoffe (z.B. Lansoprazol, Omeprazol, Rabeprazol oder insbesondere Pantoprazol) sowie sogenannte periphere Anticholinergika (z.B. Pirenzepin, Telenzepin) genannt.
Als für die klassische Bekämpfung des Helicobacter pylori geeignete Substanzen seien insbesondere antimikrobiell wirksame Substanzen wie beispielsweise Penicillin G, Gentamycin, Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Nitrofurazon, Tinidazol, Nitrofurantoin, Furazolidon, Metronidazol oder Amoxycillin, oder aber auch Wismutsalze wie z.B. Wismutcitrat genannt.
Biologische Untersuchungen
Die Verbindungen der Formel I wurden bezüglich ihrer Wirksamkeit gegenüber Helicobacter pylori in Anlehnung an die von Tomoyuki Iwahi et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490–496) beschriebene Methodik unter Verwendung von Columbia-agar (Oxoid) und bei einer Wachstumsperiode von 4 Tagen untersucht. Für die untersuchten Verbindungen ergaben sich hierbei die in der nachfolgenden Tabelle A aufgeführten ca. MIC 50-Werte (die angegebenen Nummern der Verbindungen stimmen mit den Beispielsnummern in der Beschreibung überein).
Tabelle A

Claims

Verbindung der Formel I
worin R1, R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeuten, R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet, R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, A 1-7C-Alkylen, 2-7C-Alkenylen, 3-7C-Cycloalkylen oder Phenylen bedeutet, G Wasserstoff, Hydroxy, 1-7C-Alkyl, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, 2-7C-Alkenyl, 3-7C-Cycloalkyl, einen Mono- oder Di-1-4C-alkylcarbamoyl- oder thiocarbamoylrest, einen N-1-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest, einen 1-N-1-4C-Alkylamino-2-nitroethylenrest, einen N-2-Propinyl-N'-cyan-amidinorest, einen Aminosulfonyl-amidinorest, den Rest -N(R10)R11, den (einschließlich X und über X) an A gebundenen Teil der Verbindung der obigen Formel I, den Glucopyranosidrest oder einen unsubstituierten oder durch R12 und R13 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Naphthalin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Oxazolin, Oxazolidinon, Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Thiadiazol-1-oxid, Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin, Halogenpyrimidin, Piperidin, Triazin, Pyridon, Benzimidazol, Imidazopyridin, Benzthiazol, Benzoxazol, Chinolin und Imidazopyridazin, worin R10 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Ar-1-4C-alkyl und R11 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Ar-1-4C-alkyl bedeutet, wobei Ar Phenyl, Furyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder durch R14, R15 und R16 substituiertes Phenyl bedeutet, oder worin R10 und R11 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-Ring-Hetero(bi)cyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Indolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei – ein substituierter Pyrrolidinorest substituiert ist mit einem, oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy und Carboxy, – ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, durch R14, R15 und R16 substituiertes Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl, Benzoyl, durch Halogen substituiertes Benzoyl und Carboxy, – ein substituierter Piperazinorest in 2-, 3-, 5- oder 6-Position substituiert sein kann mit einem 1-4C-Alkylrest und in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl und Carbamoyl, – ein substituierter Morpholinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkylresten, – ein substituierter Thiomorpholinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkylresten oder einer Carboxygruppe, – ein substituierter Indolin-1-ylrest in 2- und/oder 3-Position substituiert sein kann durch eine Carboxygruppe oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene 1-4C-Alkylreste, und im Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Halogen und Nitro, – ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl und Halogen, – ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Carboxy und Phenyl, R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro, Guanidino, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, durch R17 substituiertes 1-4C-Alkyl, durch R14, R15 und R16 substituiertes Phenyl oder -N(R18)R19 bedeutet, R13 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, R14 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, 1-4C-Alkylamino oder Nitro, R15 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro, und R16 Wasserstoff oder Trifluormethyl bedeutet, R17 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Pyridinyl oder -N(R18)R19 bedeutet, wobei R18 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder -CO-R20 und R19 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei R18 und R19 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, R20 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, X O (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl, NH oder S bedeutet, Y O (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl, NH, S, 1,4-Piperazinylen oder 1,4-Piperidinylen bedeutet, Z O (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl, NH, S oder CO bedeutet, m eine Zahl von 1 bis 7 bedeutet, n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, t die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und u die Zahl 0 oder 1 bedeutet, oder ihre Salze.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1, R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeuten, R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R6 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet, R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, A 1-7C-Alkylen, 2-7C-Alkenylen, 3-7C-Cycloalkylen oder Phenylen bedeutet, G Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, 2-7C-Alkenyl, 3-7C-Cycloalkyl, einen Mono- oder Di-1-4C-alkylcarbamoyl- oder thiocarbamoylrest, einen N-1-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest, einen 1-N-1-4C-Alkylamino-2-nitroethylenrest, einen N-2-Propinyl-N'-cyan-amidinorest, einen Aminosulfonyl-amidinorest, den Rest-N(R10)R11, den (einschließlich X und über X) an A gebundenen Teil der Verbindung der obigen Formel I oder einen unsubstituierten oder durch R12 und R13 substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Naphthalin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Oxazolin, Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Thiadiazol-1-oxid, Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin, Halogenpyrimidin, Piperidin, Triazin, Pyridon, Benzimidazol, Imidazopyridin, Benzthiazol, Benzoxazol, Chinolin und Imidazopyridazin, worin R10 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Ar-1-4C-alkyl und R11 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Ar-1-4C-alkyl bedeutet, wobei Ar Phenyl, Furyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder durch R14, R15 und R16 substituiertes Phenyl bedeutet, oder worin R10 und R11 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-Ring-Hetero(bi)cyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Indolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei – ein substituierter Pyrrolidinorest substituiert ist mit einem, oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy und Carboxy, – ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, durch R14, R15 und R16 substituiertes Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl, Benzoyl, durch Halogen substituiertes Benzoyl und Carboxy, – ein substituierter Piperazinorest in 2-, 3-, 5- oder 6-Position substituiert sein kann mit einem 1-4C-Alkylrest und in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl-1-4C-alkyl und Carbamoyl, – ein substituierter Morpholinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkylresten, – ein substituierter Thiomorpholinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkylresten oder einer Carboxygruppe, – ein substituierter Indolin-1-ylrest in 2- und/oder 3-Position substituiert sein kann durch eine Carboxygruppe oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene 1-4C-Alkylreste, und im Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Halogen und Nitro, – ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl und Halogen, – ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Carboxy und Phenyl, R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro, Guanidino, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, durch R17 substituiertes 1-4C-Alkyl, durch R14, R15 und R16 substituiertes Phenyl oder -N(R18)R19 bedeutet, R13 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, R14 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen, Trifluormethyl, 1-4C-Alkylamino oder Nitro, R15 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro, und R16 Wasserstoff oder Trifluormethyl bedeutet, R17 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R18)R19 bedeutet, wobei R18 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder -CO-R20 und R19 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei R18 und R19 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, R20 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, X O (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl, NH oder S bedeutet, Y O (Sauerstoff, N-1-4C-Alkyl, NH, S, 1,4-Piperazinylen oder 1,4-Piperidinylen bedeutet, Z O (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl, NH, S oder CO bedeutet, m eine Zahl von 1 bis 7 bedeutet, n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, t die Zahl 0 oder 1 bedeutet und u die Zahl 0 oder 1 bedeutet, oder ihre Salze.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 Halogen bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet, R8 Wasserstoff bedeutet, R9 Wasserstoff bedeutet, A 1-7C-Alkylen bedeutet, G Wasserstoff, Hydroxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, den Rest -N(R10)R11, den Glucopyranosidrest oder einen unsubstituierten oder durch R12 und R13 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Oxazol, Oxazolin, Oxazolidinon, Thiazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrimidin, Chlorpyrimidin, Piperidin und Imidazopyridazin, worin R10 und R11 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-Ring-Hetero(bi)cyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei – ein substituierter Piperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl und Carbamoyl, R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Nitro, Carboxy, durch R14, R15 und R16 substituiertes Phenyl, durch R17 substituiertes 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, R13 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R14 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy, R15 Wasserstoff und R16 Wasserstoff bedeutet, R17 Pyridinyl bedeutet, X O (Sauerstoff, N-1-4C-Alkyl oder S bedeutet, Y O (Sauerstoff), S oder 1,4-Piperazinylen bedeutet, Z O (Sauerstoff), NH oder S bedeutet, m eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet, n eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet, t die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und u die Zahl 0 oder 1 bedeutet, oder ihre Salze.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 Chlor bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 1-4C-Alkyl oder Chlor bedeutet, R8 Wasserstoff bedeutet, R9 Wasserstoff bedeutet, A 1-4C-Alkylen bedeutet, G Wasserstoff, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, den Rest -N(R10)R11 oder einen unsubstituierten oder durch R12 und R13 substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Furan, Thiophen, Oxazolin, Oxazolidinon, Imidazol, Pyridin, Pyrimidin, Chlorpyrimidin und Piperidin, worin R10 und R11 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperazin- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest darstellen, R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Nitro, durch R14, R15 und R16 substituiertes Phenyl oder durch R17 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet, R13 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R14 Wasserstoff oder 1-4C-Alkoxy, R15 Wasserstoff und R16 Wasserstoff bedeutet, R17 Pyridinyl bedeutet, X O (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl oder S bedeutet, Y O (Sauerstoff), S oder 1,4-Piperazinylen bedeutet, Z O (Sauerstoff), NH oder S bedeutet, m eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet, n eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet, t die Zahl 0 oder 1 bedeutet und u die Zahl 0 oder 1 bedeutet, oder ihre Salze.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in denen A 2-7C-Alkylen, X S und Y S, t die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
Verbindung der Formel I Anspruch 1, in denen A 2-7C-Alkylen, X S und Y 1,4-Piperazinylen, t die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in denen A 2-7C-Alkylen, X O (Sauerstoff) und Y S, t die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[2-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl)-ethoxy]-pyridin-2-ylmethyl}-amin, (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{2-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethylsulfanyl] ethoxy}-pyridin-2-ylmethyl)-amin, (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{3-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethylsulfanyl]-propoxy}-pyridin-2-ylmethyl)-amin, (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{2-(2-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl)-ethoxy]-ethylsulfanyl}pyridin-2-ylmethyl)-amin, (5-Chlor-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[3-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin und (5-Chlor-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{2-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethylsulfanyl]ethoxy}-pyridin-2-ylmethyl)-amin oder ihre Salzen.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihr pharmakologisch verträgliches Salz zusammen mit üblichen Hilfsstoffen.
Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln, die für die Bekämpfung jener Krankheiten verwendet werden, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.