EA003553B1 - Пиримидинаминометилпиридиновые производные, их получение и их применение для борьбы с бактериями p.helicobacter - Google Patents

Пиримидинаминометилпиридиновые производные, их получение и их применение для борьбы с бактериями p.helicobacter Download PDF

Info

Publication number
EA003553B1
EA003553B1 EA200001230A EA200001230A EA003553B1 EA 003553 B1 EA003553 B1 EA 003553B1 EA 200001230 A EA200001230 A EA 200001230A EA 200001230 A EA200001230 A EA 200001230A EA 003553 B1 EA003553 B1 EA 003553B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
group
alkyl
hydrogen
c4alkyl
Prior art date
Application number
EA200001230A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001230A1 (ru
Inventor
Гуидо Ханауэр
Бернхард Коль
Штефан Постиус
Йорг Зенн-Бильфингер
Вольфганг-Александер Симон
Вольфганг Опферкух
Original Assignee
Алтана Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алтана Фарма Аг filed Critical Алтана Фарма Аг
Publication of EA200001230A1 publication Critical patent/EA200001230A1/ru
Publication of EA003553B1 publication Critical patent/EA003553B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

описаны соединения формулы Iгде R1, R2 и R3 обозначают водород, C-Cалкил или галоген, R4, R5, R6 и R9 обозначают водород или C-Cалкил, R7 и R8 обозначают водород, C-Cалкил, C-Cалкокси или галоген, А обозначает C-Cалкилен, C-Cалкенилен, C-Cциклоалкилен или фенилен, G обозначает водород, гидроксил, C-Cалкил, C-Cалкил, полностью или в основном замещенный фтором, C-Cалкенил, C-Cциклоалкил, моно- или ди-C-C-алкилкарбамоильную или -тиокарбамоильную группу, N-C-C-алкил-N'-цианамидиногруппу, 1-N-C-C-алкиламино-2-нитроэтиленовую группу, N-2-пропинил-N'-цианамидиногруппу, аминосульфониламидиногруппу, группу -N(R10)R11, фрагмент соединения формулы I, связанный с А (включая Х и через X), глюкопиранозидную группу или циклическую систему или бициклическую систему, которая является незамещенной или замещена R12 и R13 и которую выбирают из ряда, включающего бензол, нафталин, фуран, тиофен, пиррол, оксазол, оксазолин, оксазолидинон, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, тиадиазол-1-оксид, оксадиазол, пиридин, пиридин-N-оксид, пиримидин, галопиримидин, пиперидин, триазин, пиридон, бензимидазол, имидазопиридин, бензотиазол, бензоксазол, хинолин и имидазопиридазин, Х обозначает О (кислород), N-C-C-алкил, NH или S, Y обозначает О (кислород), N-C-C-алкил, NH, S, 1,4-пиперазинилен или 1,4-пиперидинилен, Z обозначает О (кислород), N-C-C-алкил, NH или S или СО, m обозначает число от 1 до 7, n обозначает число от 0 до 4, t обозначает число 0, 1 или 2, и u обозначает число 0 или 1, и их соли, пригодные для борьбы с бактериями р.Helicobacter.

Description

Изобретение относится к соединениям, предназначенным для применения в фармацевтической промышленности в качестве действующих веществ для приготовления лекарственных средств.
Известный уровень техники
В \\'0 94/13290, 94/19346, 95/01351,
95/15324, 96/00224, 95/34554, 95/34553, 96/02534 и 96/02505 описаны бензимидазольные и имидазопиридиновые производные, пригодные для борьбы с бактериями р.НейсоЬас!ег.
Описание изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы I
А-[У-СгаН2т1,-(2-С„Н2Д-С
Β1 где К1, К2 и К.3 имеют одинаковые или отличающиеся друг от друга значения и обозначают водород, С1-С4алкил или галоген,
К4 обозначает водород или С1-С4алкил, К5 обозначает водород или С1-С4алкил, К6 обозначает водород или С1-С4алкил,
К7 обозначает водород, С1-С4алкил, С1С4алкокси или галоген,
К8 обозначает водород, С1-С4алкил, Сг С4алкокси или галоген,
К9 обозначает водород или С1-С4алкил,
А обозначает С1-С7алкилен, С2-С7алкенилен, С3-С7циклоалкилен или фенилен, обозначает водород, гидроксил, С1С7алкил, С1-С4алкил, полностью или в основном замещенный фтором, С2-С7алкенил, С3-С7циклоалкил, моно- или диС1-С4алкилкарбамоильную или -тиокарбамоильную группу, И-С1-С4алкилΝ'-цианамидиногруппу, 1 -И-С1 -С4алкиламино2-нитроэтиленовую группу, №2-пропинил-№цианамидиногруппу, аминосульфониламидиногруппу, группу -Ν(Κ10)Κ11, фрагмент соединения приведенной выше формулы I, связанный с А (включая Х и через X), глюкопиранозидную группу или циклическую систему или бициклическую систему, которая является незамещенной или замещена К12 и К13, и которую выбирают из ряда, включающего бензол, нафталин, фуран, тиофен, пиррол, оксазол, оксазолин, оксазолидинон, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, тиадиазол-1оксид, оксадиазол, пиридин, пиридин-№оксид, пиримидин, галопиримидин, пиперидин, триазин, пиридон, бензимидазол, имидазопиридин, бензотиазол, бензоксазол, хинолин и имидазопиридазин, где К10 обозначает С1-С7алкил, С3С7 циклоалкил или Аг-С1-С4алкил, и
К11 обозначает С1-С7алкил, С3-С7циклоалкил или Аг-С1-С4алкил, где Аг обозначает фенил, фурил, нафтил, тетрагидронафтил или фенил, замещенный К14, К15 и К16, или где К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают незамещенную или замещенную 5- или 6-членную кольцевую гетеро(би)циклическую систему, которую выбирают из ряда, включающего пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, индолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, где
- замещенная пирролидиногруппа замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С|-С4алкил. С1-С4алкокси, ЦС4алкокси-С1-С4алкил, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси, гидроксиС1-С4алкил, гидроксил и карбоксил,
- замещенная пиперидиногруппа замещена одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, С1-С4алкоксикарбонил, гидроксиС1-С4алкил, фенил или фенилС1С4алкил, замещенный К14, К15 и К16, бензоил, бензоил, замещенный галогеном, и карбоксил,
- замещенная пиперазиногруппа может быть замещена в 2-, 3-, 5- или 6-м положении С1-С4алкильной группой и замещена в 4-м положении заместителем, выбранным из ряда, включающего С1-С4алкил, С3-С7 циклоалкил, С3С7циклоалкил-С1 -С4алкил, С1 -С4алкоксикарбонил-С1-С4алкил и карбамоил,
- замещенная морфолиногруппа замещена одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильными группами,
- замещенная тиоморфолиногруппа замещена одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильными группами или карбоксильной группой,
- замещенная индолин-1-ильная группа может быть замещена в 2- и/или 3-м положении карбоксильной группой или одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильной(ыми) группой(ами) и может быть замещена в бензогруппе одним или двумя идентичными или различными заместителем(ями), выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, галоген и нитро,
- замещенная 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновая группа замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, С1С4алкоксикарбонил и галоген,
- замещенная 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновая группа замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, карбоксил и фенил,
К12 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, галоген, нитро, гуанидино, карбоксил, С1-С4алкоксикарбонил, С13
С4алкил, замещенный К17, фенил, замещенный К14, К15 и К16, или -Ν(Η18)Η19,
К13 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, галоген или трифторметил,
К14 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил, галоген, трифторметил, С1-С4алкиламино или нитро,
К15 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, галоген или нитро, и
К16 обозначает водород или трифторметил,
К17 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, карбоксил, С1-С4алкоксикарбонил, пиридинил или -Ν(Η18)Η19, где
К18 обозначает водород, С1-С4алкил или -СО-К20 и
К19 обозначает водород или С1-С4алкил, или где К18 и К19 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают пиперидино- или морфолиногруппу,
К20 обозначает водород, С1-С4алкил или С1-С4алкокси,
Х обозначает О (кислород), Ν-С^С^лкил, ΝΗ или 8,
Υ обозначает О (кислород), Ν-С^С^лкил, ΝΗ, 8, 1,4-пиперазинилен или 1,4-пиперидинилен,
Ζ обозначает О (кислород), Ν-С^С^лкил, ΝΗ или 8 или СО, т обозначает число от 1 до 7, η обозначает число от 0 до 4, ΐ обозначает число 0, 1 или 2, и и обозначает число 0 или 1, и к их солям.
С1-С4алкил обозначает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие 14 атома углерода. Примерами, которые следует отметить, являются бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
С1-С4алкокси обозначает группу, которая в дополнение к атому кислорода содержит одну из указанных выше С1-С4алкильных групп. Примерами, которые следует отметить, являются метокси и этокси.
Галоген в контексте настоящего изобретения обозначает бром, хлор или фтор.
С1-С7алкилен обозначает С1С7алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью, например, метилен (-СН2-), этилен (-СН2-СН2-), триметилен (-СН2-СН2-СН2-), тетраметилен (-СН2-СН2-СН2-СН2-), 1,2-диметилэтилен [-СН(СН3)-СН(СН3)-], 1,1-диметилэтилен [-С(СН3)2-СН2-], 2,2-диметилэтилен [-СН2-С(СН3)2-], изопропилиден [-С(СН3)2-], 1метилэтилен [-СН(СН3)-СН2-], пентаметилен (-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-), гексаметилен (-СН2СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-) и гептаметилен (-СН2СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-). Если ΐ равно 1 или ΐ равно 0 и в это же время и равно 1, то А предпочтительно обозначает С2-С7алкилен. Среди алкиленовых групп А предпочтительными являются этилен, пропилен и бутилен.
С2-С7алкенилен обозначает С2-С7алкениленовые группы с прямой или разветвленной цепью, под которыми подразумеваются моно- или полиненасыщенные двухвалентные углеводородные радикалы. Примерами, которые следует отметить, являются винилен (-СН=СН-), 1пропенилен (-СН=СН-СН2-), 2-бутенилен (-СН2СН=СН-СН2-) и 1,3-бутадиенилен (-СН=СНСН=СН-).
С3-С7циклоалкил обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
С3-С7циклоалкилен обозначает одну из указанных выше С3-С7циклоалкильных групп, имеющих две связи. В качестве примера следует отметить 1,4-циклогексилен.
Фенилен обозначает 1,2-, 1,3- и 1,4-фениленовые группы, среди которых предпочтительным является 1,4-фенилен.
С1-С7алкил обозначает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие 17 атомов углерода. Примерами, которые следует отметить, являются гептил, изогептил (5метилгексил), гексил, изогексил (4-метилпентил), неогексил (3,3-диметилбутил), пентил, изопентил (3-метилбутил), неопентил (2,2диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
Примерами С1-С4алкила, полностью или в основном замещенного фтором, являются 2,2,3,3,3-пентафторпропил, перфторэтил и 1,2,2трифторэтил и, в частности, 1,1,2,2-тетрафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трифторметил и дифторметил.
С2-С7алкенил обозначает алкенильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие 2-7 атомов углерода. Примерами, которые следует отметить, являются 2-бутенил, 3бутенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил) и винил.
Моно- или диС1-С4алкилкарбамоильные группы представляют собой карбамоильные группы (-СО-ХН2), замещенные одной или двумя идентичными или различными С1С4алкильными группами из числа указанных выше. Примерами, которые следует отметить, являются метилкарбамоил, изопропилкарбамоил и диметилкарбамоил.
Моно- или диС1-С4алкилтиокарбамоильные группы представляют собой тиокарбамоильные группы (-С8-ХН2), замещенные одной или двумя идентичными или различными С1С4алкильными группами из числа указанных выше. Примерами, которые следует отметить, являются метилтиокарбамоил, изопропилтиокарбамоил и диметилтиокарбамоил.
Примером Ν-С!-С4алкил-Н'-цианамидиногруппы, который следует отметить, является, в частности, Ы-метил-Ы'-цианамидиногруппа [-С(=ЫСЫ)-ЫН-СН3].
Примером 1-Ы-С1 -С4алкиламино-2-нитроэтиленовой группы, который следует отметить, является, в частности, 1-Ы-метиламино-2нитроэтилен [-С(ЫНСН3)=СНЫО2].
Примерами групп -[Ζ-СЩДи-С, где 6 обозначает Ы-С1 -С4алкил-Ы'-цианамидиногруппу, 1-Ы-С1 -С4алкиламино-2-нитроэтиленовую группу или Ы-2-пропинил-Ы'-цианамидиногруппу, являются, в частности, группы, в которых Ζ обозначает ΝΗ и η равно 0. В этой связи группами -[Ζ-СпЩДц-С, которые следует особо отметить, являются -ЫН-С(=ЫСЫ)ЫН-СН3, -ΝΗС(ЫНСН3)=СНЫО2 и -ЫН-С(=ЫСЫ)ЫНСН3С СН.
С1-С4алкокси-С1-С4алкил обозначает одну из указанных выше С1-С4алкильных групп, замещенную одной из указанных выше С1С4алкоксигрупп. Примерами, которые следует отметить, являются метоксиметил, метоксиэтил и бутоксиэтил.
С1-С4алкоксикарбонил обозначает карбонильную группу, к которой присоединена одна из указанных выше С1-С4алкоксигрупп. Примерами, которые следует отметить, являются метоксикарбонил (СН3О-С(О)-) и этоксикарбонил (СН3СН2О-С(О)-).
В дополнение к атому кислорода С1С4алкоксикарбонилоксигруппа содержит одну из указанных выше С1-С4алкилкарбонильных групп. Примером, который следует отметить, является ацетоксигруппа (СН3СО-О-).
ГидроксиС1-С4алкил обозначает одну из указанных выше С1-С4алкильных групп, замещенную гидроксильной группой. Примерами, которые следует отметить, являются гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и 3-гидроксипропил.
С3-С7циклоалкил-С1-С4алкил обозначает одну из указанных выше С1-С4алкильных групп, замещенную одной из указанных выше С3С7циклоалкильных групп. Примерами, которые следует отметить, являются циклопропилметил, циклогексилметил и циклогексилэтил.
С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4алкил обозначает одну из указанных выше С1-С4алкильных групп, замещенную одной из указанных выше С1-С4алкоксикарбонильных групп. Примером, который следует отметить, является этоксикарбонилметил (Сн3СН2ОС(О)СН2-).
ФенилС1-С4алкил обозначает одну из указанных выше С1-С4алкильных групп, замещенную фенилом. Примерами, которые следует отметить, являются фенэтил и бензил.
Примерами С1-С4алкильных групп, замещенных К17, которые следует отметить, являются 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, метоксикарбонилметил, карбоксиметил, 2-гидроксиэтил, метоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, диметиламинометил и 2диметиламиноэтил, в частности пиридин-4илметил.
Возможные группы -СтН2т- представляют собой группы с прямой или разветвленной цепью. Примерами, которые следует отметить, являются гептилен, изогептилен (2-метилгексилен), гексилен, изогексилен (2-метилпентилен), неогексилен (2,2-диметилпропилен), бутилен, изопентилен (3-метилбутилен), неопентилен (2,2-диметилпропилен), бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, пропилен, изопропилен, этилен и метилен. Предпочтительными группами -СтН2т-, которые следует отметить, являются метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), бутилен (-СН2СН2СН2СН2-) и пропилен (-СН2СН2СН2-).
Возможные группы -СпН2п- также представляют собой группы с прямой или разветвленной цепью. Примерами, которые следует отметить, являются бутилен, изобутилен, вторбутилен, трет-бутилен, пропилен, изопропилен, этилен и метилен.
Предпочтительными группами -СпН2п-, которые следует отметить, являются метилен (-СН2-) и этилен (-СН2СН2-).
В одном из вариантов осуществления п равно 0, поэтому (при условии, что и равно 1) фрагмент, обозначенный -СпН2п-, представляет собой связь и группа С непосредственно связана с группой Ζ. Этот вариант осуществления относится к таким соединениям, в которых С обозначает водород или группу, связанную с Ζ через атом углерода.
Еще в одном из вариантов осуществления ΐ равно 0, поэтому фрагмент, обозначенный ΥСтН2т, представляет собой связь.
Еще в одном из вариантов осуществления и равно 0, поэтому фрагмент, обозначенный ΖСпН2п, представляет собой связь.
Специалисту в данной области на основе его(ее) профессионального опыта должно быть очевидно, что определенные сочетания и конформации X, Α, Υ, Ζ, 6, т, п, ΐ и и соответствуют химически менее стабильным соединениям. Это относится, в частности, к таким соединениям, в которых два гетероатома (8, О или Ν) непосредственно соединены друг с другом или разделены лишь одним атомом углерода. Поэтому предпочтительными являются те соединения по изобретению, которые не имеют вышеупомянутых конформаций.
Заместители К12 и К13 могут быть связаны с циклическими системами или бициклическими системами С в любом возможном положении, при этом сами замещенные или незамещенные циклические системы или бициклические системы С могут быть связаны с остальной частью молекулы в любом возможном положении. Примерами незамещенных или замещенных К12 и К13 групп С, которые следует отметить, являются фенил, 4-метилфенил, 3-диметиламинометилфенил, 3-пиперидинометилфенил, 3-карбоксиметилфенил, 2-диметиламинометил-5-метил-3-фурил, пиррол-1-ил, 1-метил пиррол-3-ил, 4,5-диметилоксазол-2-ил, 3,5диметилизоксазол-4-ил, 4,5-диметилтиазол-2ил, 4-метил-5-карбоксиметилтиазол-2-ил, 1метилимидазол-2-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 1-(2диметиламиноэтил)пиразол-3-ил, 5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4триазол-2-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-4-ил, 1метил-1,2,4-триазол-3 -ил, 1 -(2-диметиламиноэтил)-1,2,3-триазол-4-ил, 1 -метилтетразол-5-ил,
1- (2-диметиламиноэтил)тетразол-5-ил, 1 -кар- боксиметилтетразол-5-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2 -ил, 5 -трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2ил, 1-(2-гидроксиэтил)тетразол-5-ил, 2-амино1,3,4-тиадиазол-2-ил, 3 -амино-1,2,4-триазол-5ил, 4-метил-5-трифторметил-1,2,4-триазол-3-ил, 4-аминопиримидин-2-ил, 2-фурил, 3-фурил, 3метил-2-фурил, 2-метил-3-фурил, 5-метил-2фурил, 5-этил-2-фурил, 3-метокси-2-фурил, 5диметиламинометил-2-фурил, 5-Ы-морфолинометил-2-фурил, 5-метоксиметил-2-фурил, 5гидроксиметил-2-фурил, 5-Ы-пиперидинометил-
2- фурил, 5-хлор-2-фурил, 5-фтор-2-фурил, 2- тиенил, 3-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 5-хлор-2тиенил, 3-метил-2-тиенил, 3-амино-2-тиенил, 3гуанидино-2-тиенил, 3-метокси-2-тиенил, 2метил-3-тиенил, 5-диметиламинометил-2-тиенил, 5-Ы-морфолинометил-2-тиенил, 5-метил-2пирролил, 2,5-диметил-1-пирролил, 1,5диметил-2-пирролил, 1-метил-2-пирролил, 2тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-амино-4тиазолил, 2-метил-4-тиазолил, 2-амино-5-метил4-тиазолил, 4-метил-5-тиазолил, 2-диметиламинометил-4-тиазолил, 2-гуанидино-4-тиазолил, 2формиламино-4-тиазолил, 2-Ы-морфолинометил-4-тиазолил, 4-метил-5-оксазолил, 3-гуанидино-1-пиразолил, 3-гуанидино-4-пиразолил, 1имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 2метил-4-имидазолил, 5-метил-4-имидазолил, 2метил-1-имидазолил, 2-метил-5-нитро-1-имидазолил, 4,5-диметил-2-имидазолил, 4-гидроксиметил-5 -метил-1 -имидазолил, 3 -метил-1-пиразолил, 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил, 4-метокси2-пиридинил, 4-метокси-3 -метил-2-пиридинил, 4-пиридинил, 2-пиримидинил, 5-хлор-4пиримидинил, 5 -хлор-2,6-диметил-4-пиримидинил, 2-нитро-1-имидазолил, 3,4-диметоксипиридинил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 6-имидазо [1,2Ь]пиридазинил и 3-нитро-6-имидазо[1,2-Ь]пиридазинил.
Примерами фенильных групп, замещенных К14, Н15 и Н16, которые следует отметить, являются следующие группы: 3,4-дигидрокси-, 3гидрокси-4-метокси-, 3,4-диметокси-, 2-метокси-, 2-этокси-, 3-метокси-, 4-метокси-, 2гидрокси-, 3-гидрокси-, 4-гидрокси-, 3,4-дигидрокси-, 4-ацетил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 2-хлор-, 3хлор-, 3,4-дихлор-, 3-трифторметил-, 2-трифторметил-, 2-метил-, 3-метил-, 4-метил-, 2,3диметил-, 2,4-диметил-, 3,4-диметил-, 2,5диметил-, 4-нитро-, 2,6-динитро-4-трифторметил- и 5-хлор-2-метиламинофенил.
Примерами замещенных пирролидиногрупп, которые следует отметить, являются 2метоксиметилпирролидино-, 2-метоксикарбонилпирролидино-, 2-метилпирролидино-, 2,5диметилпирролидино-, 2-карбоксипирролидино-, 4-гидрокси-2-метоксикарбонилпирролидино-, 4-гидрокси-2-этоксикарбонилпирролидино-, 2-(2-гидроксиэтил)пирролидино-, 4-гидрокси-2-карбоксипирролидино-, 2-гидроксиметилпирролидино-, 3-гидроксипирролидино- и 4ацетокси-2-карбоксипирролидиногруппа.
Примерами замещенных пиперидиногрупп, которые следует отметить, являются 2карбоксипиперидино-, 2-н-пропилпиперидино-, 5-этил-2-метилпиперидино-, 4-гидроксиметил4-фенилпиперидино-, 4-н-пропилпиперидино-,
4-(3-фенилпропил)пиперидино-, 2,6-диметилпиперидино-, 4-фенил-4-пропилоксикарбонилпиперидино-, 4-этоксикарбонил-4-фенилпиперидино-, 4-карбокси-4-фенилпиперидино-, 4карбоксипиперидино-, 4-(4-фторбензоил)пиперидино-, 4-(4-хлорбензоил)пиперидино-, 2,3дикарбоксипиперидино-, 2,4-дикарбоксипиперидино-, 2,6-дикарбоксипиперидино-, 2-этоксикарбонилпиперидино-, 2-метилпиперидино-,
2,6-диметилпиперидино-, 2-гидроксиметилпиперидино-, 2-этилпиперидино-, 2-(2-гидроксиэтил)пиперидино-, 3-этоксикарбонилпиперидино- и 4-бензилпиперидиногруппа.
Примерами замещенных пиперазиногрупп, которые следует отметить, являются 4метилпиперазино-, 4-фенилпиперазино-, 4-(2метилфенил)пиперазино-, 4-(2,3-диметилфенил) пиперазино-, 4-(2-хлорфенил)пиперазино-, 4-(2метоксифенил)пиперазино-, 4-(2-этоксифенил) пиперазино-, 4-(3-хлорфенил)пиперазино-, 4-(4фторфенил)пиперазино-, 4-(4-хлорфенил)пиперазино-, 4-(4-метоксифенил)пиперазино-, 4карбамоилпиперазино-, 3-метил-4-(4-хлорфенил)пиперазино-, 3-метил-4-(4-метоксифенил) пиперазино-, 3-метил-4-(4-метилфенил) пиперазино-, 4-(2,4-диметилфенил)пиперазино-, 4-(3,4-дихлорфенил)пиперазино-, 4-(3,4-диметилфенил)пиперазино-, 3-метил-4-фенилпиперазино, 3-метил-4-(3-хлорфенил)пиперазино-, 4бензилпиперазино-, 4-пропилпиперазино-, 4-(3метилфенил)пиперазино-, 4-(3-метоксифенил) пиперазино-, 4-(4-метилфенил)пиперазино-, 4(2,5-диметилфенил)пиперазино-, 4-циклопропилпиперазино-, 4-циклобутилпиперазино-, 4циклопентилпиперазино-, 4-циклогексилпиперазино-, 4-циклогептилпиперазино-, 3-н-бутилпиперазино-, 4-изобутилпиперазино-, 4-третбутилпиперазино-, 4-(1-фенилэтил)пиперазино-, 4-этоксикарбонилметилпиперазино-, 4-(2-фенилэтил)пиперазино-, 4-(2-циклогексилэтил) пиперазино-, 4-(2-гидроксифенил)пиперазино, 4-(3,4-диметоксифенил)пиперазино-, 4-изопропилпиперазино-, 3-метил-4-(3-метоксифенил) пиперазино-, 4-(4-гидроксифенил)пиперазино-, 3-метил-4-(3-метилфенил)пиперазино-, 4-(3гидроксифенил)пиперазино-, 4-(2,6-динитро-39 фторметилфенил)пиперазино-, 4-(4-нитрофенил)пиперазино-, 4-(4-ацетилфенил)пиперазино-, 4-(2-хлор-5-тиенилметил)пиперазино- и 4[2-(2-метил-5-нитро-1-имидазолил)этил]пиперазиногруппа.
Примером замещенной морфолиногруппы, который следует отметить, является 3,5диметилморфолиногруппа.
Примером замещенной тиоморфолиногруппы, который следует отметить, является 2карбокситиоморфолиногруппа.
Примерами замещенных индолин-1ильных групп, которые следует отметить, являются 2-карбокси-1-индолинил, 6-фтор-1индолинил, 5-бром-1-индолинил, 2,7-диметил-1индолинил, 2-метил-1-индолинил, 5-бром-7нитро-1-индолинил, 5-нитро-1-индолинил, 2,3диметил-1-индолинил и 6-нитро-1-индолинил.
Примерами замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновых групп, которые следует отметить, являются 2-этоксикарбонил-1,2,3,4тетрагидро-1-хинолинил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил, 6-метил-1,2,3,4-тетрагидро1-хинолинил, 6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил, 4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1хинолинил и 2-фтор-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро1-хинолинил.
Примером замещенной 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновой группы, который следует отметить, является 3-карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил.
Примерами замещенных пиримидин-4ильных групп, которые следует отметить, являются 2,6-диметилпиримидин-4-ил, 2,6-дихлорпиримидин-4-ил, 2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил и 5-хлорпиримидин-4-ил и, в частности 5-хлор2,6-диметилпиримидин-4-ил.
Пригодными солями соединений формулы I, в зависимости от замещения, являются все кислотно-аддитивные соли или все соли присоединения оснований. Особо следует отметить фармакологически переносимые соли неорганических и органических кислот и оснований, обычно применяемых в фармацевтике. С одной стороны, пригодными солями являются водорастворимые и водонерастворимые кислотноаддитивные соли таких кислот, как, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3гидрокси-2-нафтойная кислота, при этом при получении солей в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной кислотой, и в зависимости от того, какую соль требу ется получить, кислоты могут применяться в эквимолярном или в отличном от него количественном соотношении.
С другой стороны, также могут применяться соли присоединения оснований. Примерами солей присоединения оснований, которые следует отметить, являются соли щелочных металлов (лития, натрия, калия) или кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидина, при этом основания также могут применяться в эквимолярном или в отличном от него количественном соотношении.
Фармакологически непереносимые соли, которые могут сначала образоваться, например, в качестве промежуточных продуктов при получении соединений по изобретению в промышленном масштабе, превращают в фармакологически переносимые соли методами, известными специалисту в данной области.
Специалисту в данной области известно, что соединения по изобретению, а также их соли, при их выделении, например, в кристаллической форме, могут содержать различные количества растворителей. Следовательно, под объем изобретения также подпадают все сольваты и, в частности, все гидраты соединений формулы I, а также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы I.
Один из вариантов (вариант а) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает О (кислород) и Υ обозначает 8, ΐ равно 1 и и равно 0.
Следующий вариант (вариант б) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает 8 и Υ обозначает 8, ΐ равно 1 и и равно 0.
Следующий вариант (вариант в) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает 8 и Υ обозначает 1,4-пиперазинилен, ΐ равно 1 и и равно 0.
Следующий вариант (вариант г) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С1-С7алкилен, Х обозначает 8 и ΐ и и равны 0.
Следующий вариант (вариант д) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает 8 и Ζ обозначает 8, η и ΐ равны 0 и и равно 1.
Следующий вариант (вариант е) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает 8 и Υ обозначает 1,4-пиперазинилен, ΐ равно 1 и и равно 0 и О представляет собой фрагмент соединения формулы I, присоединенный к А (включающий 8 и присоединенный через 8).
Один из вариантов (вариант ж) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С1-С7алкилен, Х обозначает О (кислород) и 1 и и равны 0.
Следующий вариант (вариант з) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает О (кислород) и Υ обозначает 1,4пиперазинил, 1 равно 1 и и равно 0.
Следующий вариант (вариант и) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает 8 и Ζ обозначает ΝΗ, η и I равны 0 и и равно 1.
Следующий вариант (вариант к) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает О (кислород) и Ζ обозначает 8, η и I равны 0 и и равно 1.
Следующий вариант (вариант л) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С1-С7алкилен, С2С7алкенилен, Сз-С7циклоалкилен или фенилен, I и и равны 0 и 6 обозначает водород.
Следующий вариант (вариант м) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает №С1-С4алкил и Υ обозначает 8, I равно 1 и и равно 0.
Следующий вариант (вариант н) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает 8, Υ обозначает О (кислород) и Ζ обозначает О (кислород), 1 и и равны 1, т обозначает число от 2 до 7, η равно 0 и 6 обозначает С1-С4алкил, полностью или в основном замещенный фтором.
Следующий вариант (вариант о) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает №С1-С4алкил и Ζ обозначает О (кислород), 1 и η равны 0 и и равно 1.
Следующий вариант (вариант п) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает №С1-С4алкил и Ζ обозначает 8, 1 и η равны 0 и и равно 1.
Следующий вариант (вариант р) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает 8 и Ζ обозначает О (кислород), 1 и η равны 0 и и равно 1.
Следующий вариант (вариант с) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает №С1-С4алкил и Ζ обозначает О (кислород), 1 и η равны 0 и и равно 1 и 6 обозначает водород.
Следующий вариант (вариант т) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает №С1-С4алкил и 1 и и равны 0.
Следующий вариант (вариант у) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает О (кислород), Υ обозначает О (кислород), Ζ обозначает 8, 1 и и равны 1.
Следующий вариант (вариант ф) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает 8, Υ обозначает 8, Ζ обозначает О (кислород), 1 и и равны 1.
Следующий вариант (вариант х) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает О (кислород), Υ обозначает 8, Ζ обозначает О (кислород), 1 и и равны 1.
Следующий вариант (вариант ц) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает 8, Υ обозначает 8, Ζ обозначает 8, 1 и и равны 1.
Следующий вариант (вариант ч) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает 8, Υ обозначает О (кислород), Ζ обозначает 8, 1 и и равны 1.
Следующий вариант (вариант ш) осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, где А обозначает С2-С7алкилен, Х обозначает 8, Υ обозначает О (кислород), 1 равно 1 и и равно 0.
Среди соединений, соответствующих вариантам м, о, п, с и т, следует особо отметить соединения, в которых К7 обозначает галоген, в частности, хлор.
Среди соединений, соответствующих вариантам д, и, к, о, п и р, следует особо отметить соединения, в которых 6 обозначает знитроимидазо [1,2-Ь] пиридазин-6-ил.
Одна группа соединений по изобретению включает соединения, в которых 6 обозначает гидроксил или оксазолидинон или глюкопиранозид и/или К17 обозначает пиридинил и/или 1 равно 2.
Другая группа соединений по изобретению включает соединения, в которых 6 не обозначает гидроксил или оксазолидинон или глюкопиранозид, К17 не обозначает пиридинил и 1 не равно 2.
Среди соединений по изобретению следует выделить соединения формулы I, в которых
К1, К2 и КЗ имеют одинаковые или отличающиеся друг от друга значения и обозначают водород, С1-С4алкил или хлор,
К4 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К6 обозначает водород,
К7 обозначает водород, С1-С4алкил, С1С4алкокси или галоген,
К8 обозначает водород,
К9 обозначает водород,
А обозначает С1-С7алкилен, обозначает водород, гидроксил, С1С4алкил, полностью или в основном замещенный фтором, группу -Ν(Κ10)Κ11, фрагмент со единения приведенной выше формулы I, связанный с А (включая Х и через X), глюкопиранозидную группу или циклическую систему или бициклическую систему, которая является незамещенной или замещена К12 и К13, и которую выбирают из ряда, включающего бензол, нафталин, фуран, тиофен, пиррол, оксазол, оксазолин, оксазолидинон, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, тиадиазол-1оксид, оксадиазол, пиридин, пиридин-Ы-оксид, пиримидин, хлорпиримидин, пиперидин, триазин, пиридон, бензимидазол, имидазопиридин, бензотиазол, бензоксазол, хинолин и имидазопиридазин, где
К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают незамещенную или замещенную 5- или 6-членную кольцевую гетеро(би)циклическую систему, которую выбирают из ряда, включающего пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, индолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, где
- замещенная пирролидиногруппа замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, С1-С4алкокси, С1С4алкокси-С1 -С4алкил, С1 -С4алкоксикарбонил, С1 -С4алкилкарбонилокси, гидрокси^ -С4алкил, гидроксил и карбоксил,
- замещенная пиперидиногруппа замещена одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, С1-С4алкоксикарбонил, гидроксиС1-С4алкил, фенил или фенилС1С4алкил, замещенный К14, К15 и К16, бензоил, бензоил, замещенный галогеном, и карбоксил,
- замещенная пиперазиногруппа может быть замещена в 2-, 3-, 5- или 6-м положении С1-С4алкильной группой и замещена в 4-м положении заместителем, выбранным из ряда, включающего С1-С4алкил, С3-С7циклоалкил, С3С7циклоалкил-С1 -С4алкил, С1 -С4алкоксикарбонил-С1-С4алкил и карбамоил,
- замещенная морфолиногруппа замещена одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильными группами,
- замещенная тиоморфолиногруппа замещена одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильными группами или карбоксильной группой,
- замещенная индолил-1-ильная группа может быть замещена в 2- и/или 3-м положении карбоксильной группой или одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильной(ыми) группой(ами) и может быть замещена в бензо-фрагменте одним или двумя идентичными или различными заместителем, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, галоген и нитро,
- замещенная 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновая группа замещена одним или двумя идентич ными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, С1С4алкоксикарбонил и галоген,
- замещенная 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновая группа замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, карбоксил и фенил,
К12 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, галоген, нитро, гуанидино, карбоксил, С1-С4алкоксикарбонил, С1С4алкил, замещенный К17, фенил, замещенный К14, К15 и К16, или -Ы(К18)К19,
К13 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, галоген или трифторметил,
К14 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил, галоген, трифторметил, С1-С4алкиламино или нитро,
К15 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, галоген или нитро, и
К16 обозначает водород или трифторметил,
К17 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, карбоксил, С1-С4алкоксикарбонил, пиридинил или -Ы(К18)К19, где
К18 обозначает водород, С1-С4алкил или -СО-К20 и
К19 обозначает водород или С1-С4алкил, или где
К18 и К19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают пиперидино- или морфолиногруппу,
К20 обозначает водород, С1-С4алкил или С1-С4алкокси,
Х обозначает О (кислород), Ы-С1-С4алкил, ΝΗ или 8,
Υ обозначает О (кислород), Ы-С1-С4алкил, ΝΗ, 8, 1,4-пиперазинилен,
Ζ обозначает О (кислород), Ы-С1-С4алкил, ΝΗ или 8, т обозначает число от 1 до 7, η обозначает число от 0 до 4, обозначает число 0, 1 или 2, и и обозначает число 0 или 1, и их соли.
Среди соединений по изобретению следует особо выделить соединения формулы I, в которых
К1 обозначает водород или С1-С4алкил,
К2 обозначает водород или С1-С4алкил,
К3 обозначает галоген,
К4 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К6 обозначает водород,
К7 обозначает С1-С4алкил или галоген,
К8 обозначает водород,
К9 обозначает водород,
А обозначает С1-С7алкилен, обозначает водород, гидроксил, С1С4алкил, полностью или в основном замещен ный фтором, группу -Ν(Κ10)Κ11, глюкопиранозидную группу или циклическую систему или бициклическую систему, которая является незамещенной или замещена К12 и К13 и которую выбирают из ряда, включающего бензол, фуран, тиофен, оксазол, оксазолин, оксазолидинон, тиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиримидин, хлорпиримидин, пиперидин и имидазопиридазин, где
К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают незамещенную или замещенную 5- или 6-членную кольцевую гетеро(би)циклическую систему, которую выбирают из ряда, включающего пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, где
- замещенная пиперазиногруппа замещена в 4-м положении заместителем, выбранным из ряда, включающего С1-С4алкил и карбамоил,
К12 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, галоген, нитро, карбоксил, фенил, замещенный К14, К15 и К16, С1-С4алкил, замещенный К17 или С1-С4алкоксикарбонил,
К13 обозначает водород или С1-С4алкил,
К14 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил или С1-С4алкокси,
К15 обозначает водород и
К16 обозначает водород,
К17 обозначает пиридинил,
Х обозначает О (кислород), ЮС|-С4алкил или 8,
Υ обозначает О (кислород), 8 или 1,4пиперазинилен,
Ζ обозначает О (кислород), ΝΗ или 8, т обозначает число от 1 до 4, η обозначает число от 0 до 2, ΐ обозначает число 0, 1 или 2, и и обозначает число 0 или 1, и их соли.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы I, в которых
К1 обозначает водород или С1-С4алкил, К.2 обозначает водород или С1-С4алкил, К3 обозначает хлор,
К4 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К6 обозначает водород,
К7 обозначает С1-С4алкил или хлор,
К8 обозначает водород,
К9 обозначает водород,
А обозначает С1-С7алкилен, обозначает водород, С1-С4алкил, полно стью или в основном замещенный фтором, группу -Ν(Κ10)Κ11 или циклическую систему, которая является незамещенной или замещена К12 и К13 и которую выбирают из ряда, включающего фуран, тиофен, оксазолин, оксазолидинон, имидазол, пиридин, пиримидин, хлорпиримидин и пиперидин, где
К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают пиперазин или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
К12 обозначает водород, С1-С4алкил, нитро, фенил, замещенный К14, К15 и К16, или С/С4алкил, замещенный К17,
К13 обозначает водород или С1-С4алкил,
К14 обозначает водород или С1-С4алкокси,
К15 обозначает водород и
К16 обозначает водород,
К17 обозначает пиридинил,
Х обозначает О (кислород), №С1-С4алкил или 8,
Υ обозначает О (кислород), 8 или 1,4пиперазинилен,
Ζ обозначает О (кислород), ΝΗ или 8, т обозначает число от 1 до 4, η обозначает число от 0 до 2, ΐ обозначает число 0 или 1 и и обозначает число 0 или 1, и их соли.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения представляют собой варианты а-ш, где заместители и символы имеют значения, указанные для предпочтительных соединений по изобретению.
Примеры соединений по изобретению перечислены в приведенных ниже таблицах.
Таблица 1
Соединения формулы I, соответствующие варианту а (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы имеют следующие значения:
А ш О
-(СН2)2- 2 2-метил-5-нитроимидазол-1-ил
-<сн2>2- 3 2-метил-5-нитроимидазол-1-ил
-(СН2)2- - 4—....... 2-метил-5-нитроимидазол-1 -ил
-<СН2)3- 2 2-метил-5-нитроимидазол-1 -ил
-(СН2)3- 3 2-метил-5-нитроимидазол-1-ил
-(СН2)3- 4 2-метил-5-нитроимидазол-1-ил
-<СН2)4- 2 2-метил-5-нитроимидазол-1-ил
-(СН2)4- 3 2-метил-5-нитроимидазол-1-ил
-(СН2)4- 4 2-метил-5-нитроимидазол-1-ил
-<СН2>5- 2 2-метил-5-нитроимидазол-1-ил
-<СН2>5- 3 2-метил-5-нитроимидазол-1-ил
-<СН2)6- 2 2-метил-5-нитроимидазол-1-ил
-<сн2)2- 1 4-пиридинил
-(СН2)2- 2 4-пиридинил
-<сн2>2- 3 4-пиридинил
-(СН2)2- 4 4-пиридинил
-<СН2)3- 1 4-пиридинил
-<сн2>3- 2 4-пиридинил
-<сн2>3- 3 4-пиридинил
-(СН2>3- 4 4-пиридинил
А гл О
-(СН2)4- 1 4-пиридинил
-<СН2)4- 2 4-пиридинил
-<СН2>4- 3 4-пиридинил
-(СН2)4- 4 4-пиридинил
-<СН2>5- 1 4-пиридинил
-(СН2)5- 2 4-пиридинил
-(СН2)5- 3 4-пиридинил
-<СН2)6- 1 4-пиридинил
-<СН2)6- 2 4-пиридинил
-(СН2)2- 1 2-пиримидинил
-(СН2)2- 2 2-пиримидинил
-<сн2)2- 3 2-пиримиданил
-(СН2)2- 4 2-пиримидинил
-<СН2>3- 1 2-пиримидинил
-<СН2)3- 2 2-пиримидинил
-(СН2)3- 3 2-пиримидинил
-<сн2>3- 4 2-пиримидинил
-(СН2)4- 1 2-пиримидинил
-(СН2)4- 2 2-пиримидинил
-(СН2)4- 3 2-пиримидинил
-(СН2)4- 4 2-гтир ИМИДИНМ ГТ
-(СН2)5- I 2-пиримидинил
-<СН2)5- 2 2-пиримидинил
-<СН2)5- 3 2-пиримидинил
-<сн2>6- 1 2-пиримидинил
-<сн2>6- 2 2-пиримидинил
Таблица 2
Соединения формулы I, соответствующие варианту б (см. выше), где К.1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, КЗ обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы для А, т и С имеют значения, указанные в табл. 1.
Таблица 3
Соединения формулы I, соответствующие варианту в (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы для А, т и С имеют значения, указанные в табл. 1.
Таблица 4
Соединения формулы I, соответствующие варианту г (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы для А, т и С имеют значения, указанные в табл. 1.
Таблица 5
Соединения формулы I, соответствующие варианту д (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы для А, т и С имеют значения, указанные в табл. 1.
Таблица 6
Соединения формулы I, соответствующие варианту е (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы имеют следующие значения:
Таблица 7
Соединения формулы I, соответствующие варианту ж (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы для А и С имеют значения, указанные в табл. 6.
Таблица 8
Соединения формулы I, соответствующие варианту д (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы имеют следующие значения:
А О
-(СН2)2- 4-пиридинил
-<сн2)3- 4-пиридинил
-<СН2)4- 4-пиридинил
-(сн2)5- 4-пиридинил
-(СН2)6- 4-пиридинил
-(СН2)2- 2-пиримидинил
-<СН2>3- 2-пиримидинил
-ССН2)4- 2-пиримидинил
-<СН2>5- 2-пиримидинил
А с
-<СН2)6- 2-пиримидинил
-(СН2)2- 3-нитроимидазо [1,2-Ь] пиридазин-6-ил
-<сн2)3- 3-нитроимидазо [1,2-Ь] пиридазин-6-ил
-<СН2)4- 3-нитроимидазо [1,2-Ы пиридазин-6-ил
-<сн2>3- 3-нитроимидазо [1,2-Ь] пир идазин-6-ил
-(СН2>6- 3 - нитроимидазо [1,2-Ь] пиридазин - 6- ил
Таблица 9
Соединения формулы I, соответствующие варианту и (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы для А и С имеют значения, указанные в табл. 8.
Таблица 10
Соединения формулы I, соответствующие варианту к (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы для А и С имеют значения, указанные в табл. 8.
Таблица 11
Соединения формулы I, соответствующие варианту о (см. выше), где Кб обозначает СН3, К.2 обозначает СН3, КЗ обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы для А и С имеют значения, указанные в табл. 8.
Таблица 12
Соединения формулы I, соответствующие варианту п (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы для А и С имеют значения, указанные в табл. 8.
Таблица 13
Соединения формулы I, соответствующие варианту р (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы для А и С имеют значения, указанные в табл. 8.
Таблица 14
Соединения формулы I, соответствующие варианту н (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3 и остальные заместители и символы имеют следующие значения:
А ш О
-<СН2)2- 2 2,2,2-трифторэтил
-(СН2)2- 3 2,2,2-трифторэтил
-(СН2)2- 4 2,2,2-трифторэтил
-<СН2)3- 2 2,2,2-трифторэтил
-(СН2)3- 3 2,2,2-трифторэтил
-(СН2)3- 4---- 2,2,2-,трифгорэтил
-(СН2)4- 2 2,2,2-трифторэтил
-(СН2)4- 3 2,2,2-трифторэтил
’(СН2)4- 4 2,2,2-трифторэтил
-<сн2>3- 1 2,2,2-трифторэтил
-<сн2>5- 2 2,2,2-трифторэтил
-<СН2)5- 3 2,2,2-трифторэтил
-<СН2)6- 1 2,2,2-трифторэтил
-<СН2>6- 2 2,2,2-трифторэтил
-<СН2)2- 2 трифгорметил
-(СН2)2- 3 трифторметил
-(СН2)2- 4 трифгорметил
-(СН2)3- 2 трифторметил
-(СН2)3- 3 трифторметил
-<СН2)3- 4 трифторметил
-<СН2)4- 2 трифторметил
-(СН2)4- ' 3 трифторметил
А т О
-(СН2)4- 4 трифторметил
-<СН2)5- 2 трифторметил
-(сн2>5- 3 трифторметил
-<СН2)6- 2 трифторметил
-<сн2>2- 2 дифгорметил
-<СН2)2- 3 дифторметил
-<сн2)2- 4 дифгорметил
-<СН2)3- 2 дифторметил
-<сн2>3- 3 дифторметил
-<сн2>3- 4 дифторметил
-(СН2)4- 2 дифторметил
-<сн2)4- 3 дифторметил
-(СН2)4- 4 дифторметил
-<СН2)5- 2 дифторметил
-<СН2)5- 3 дифторметил
-<СН2)6- 2 дифторметил
Таблица 15
Соединения формулы I, соответствующие варианту с (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н и остальные заместители и символы имеют следующие значения:
Таблица 16
Соединения формулы I, соответствующие варианту 1 (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, К6, К8 и К9 обозначают Н и остальные заместители и символы имеют следующие значения:
А Й7 с
-(СН2)2- сн3 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-<сн2>3- сн3 1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин - 2-ил
-(СН2)4- сн3 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-<СН2>5- сир- ТД,^4-тётрагидроизохинолин-2-ил
-<сн2>6- сн3 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-(СН2)2- С1 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-<СН2)3- С1 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-<сн2)4- С1 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-<СН2>5- С1 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-<СН2)6- С1 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-<СН2)2- сн3 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-<сн2>3- сн3 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-(СН2)4- сн3 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-<сн2>5- сн3 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-<сн2>6- сн3 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-(СН2)2- С1 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-<сн2)3- С1 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-(СН2)4- С1 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-<сн2>5- сь 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
-<сн2>6- С1 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил
Таблица 17
Соединения формулы I, соответствующие варианту у (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5,
Кб, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3, η равно 2 и остальные заместители и символы для А, т и С имеют значения, указанные в табл. 1.
Таблица 18
Соединения формулы I, соответствующие варианту ф (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, КЗ обозначает С1, К4, К5, Кб, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3, η равно 2 и остальные заместители и символы для А, т и С имеют значения, указанные в табл. 1.
Таблица 19
Соединения формулы I, соответствующие варианту х (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, Кб, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3, η равно 2 и остальные заместители и символы для А, т и С имеют значения, указанные в табл. 1.
Таблица 20
Соединения формулы I, соответствующие варианту ц (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, Кб, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3, η равно 2 и остальные заместители и символы для А, т и С имеют значения, указанные в табл. 1.
Таблица 21
Соединения формулы I, соответствующие варианту ч (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, Кб, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3, η равно 2 и остальные заместители и символы для А, т и С имеют значения, указанные в табл. 1.
Таблица 22
Соединения формулы I, соответствующие варианту ш (см. выше), где К1 обозначает СН3, К2 обозначает СН3, К3 обозначает С1, К4, К5, Кб, К8 и К9 обозначают Н, К7 обозначает СН3, η равно 2 и остальные заместители и символы для А, т и С имеют значения, указанные в табл. 1, и соли соединений, приведенных в табл. 1-22.
Соединения формулы I по изобретению могут быть получены различными путями. В принципе соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия аминопиримидинов формулы II с 2-галометилпиридинами формулы III (На1 обозначает галоген, в частности хлор) хорошо известным методом.
При необходимости может оказаться целесообразным ввести группу -Х-А-[У-СтН2т]1-[2СпН2п]и-С полностью или частично в положение 4 пиридина только после взаимодействия соответствующим образом замещенного 2-галометилпиридина с аминопиримидином формулы II. Способ, которым могут быть получены соединения по изобретению, проиллюстрирован в следующих примерах.
Соединения формулы II являются известными или могут быть получены известным ме тодом аналогично методу получения известных соединений.
Соединения формулы III также являются известными (см., например, раздел Известные предпосылки создания изобретения в указанных выше международных заявках на патент), или указанное выше полное или частичное введение группы -Х-АДУ-СтНтНг-СпЩпЬ-С описано в указанных международных заявках на патент.
Приведенные ниже примеры служат для более подробного пояснения изобретения и не ограничивают его объем. Приведенные в качестве примера конечные продукты и соли этих соединений являются предпочтительным объектом изобретения. Соединения по изобретению и исходные продукты могут быть получены способом, аналогичным способу, описанному в примерах. Сокращение 1пл обозначает температуру плавления, конц. обозначает концентрированный, ч обозначает час(ы).
Примеры
Конечные продукты
1. (3-Хлор-4-{[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]метиламино}пиридин-2илметил)-(5-хлор-2,б-диметилпиримидин-4-ил) амин.
0,55 г (1,47 ммоль) {3-хлор-4-[(2хлорэтил)метиламино] пиридин-2-илметил }-(5хлор-2,б-диметилпиридин-4-ил)амина и 0,2 г (1,5 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина растворяют в 2 мл н-бутанола и перемешивают в течение 48 ч при 120°С. Смесь концентрируют и растворяют в 20 мл полунасыщенного раствора бикарбоната натрия и 20 мл этилацетата. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 0,19 г (27%) указанного в заголовке соединения; 1,,., 8193°С.
2. 2-({3-Хлор-2-[(5-хлор-2,б-диметилпиримидин-4-иламино)метил]пиридин-4-ил}метиламино)этанол.
2,2 г (13,9 ммоль) 4-амино-5-хлор-2,бдиметилпиримидина растворяют в 20 мл диметилформамида в атмосфере азота и порциями при интенсивном перемешивании добавляют 1,8 г гидрида натрия (суспензия б0%-й концентрации). Суспензию перемешивают при комнатной температуре еще в течение 0,5 ч. Затем по каплям в течение 0,5 ч добавляют раствор, содержащий 3,3 г (14,0 ммоль) 2-[(3-хлор-2хлорметилпиридин-4-ил)метиламино]этанола в диметилформамиде (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают до 0°С и осторожно обрабатывают водой (200 мл) при интенсивном перемешивании. Затем смесь экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Органические экстракты промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат (4:1)). Фракции с К.(=0,3 концентрируют. Получают 1,1 г (22%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; 1пл 162-165°С.
3. Гидрохлорид (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил){3-метил-4-[3-(5-фенил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)пропилсульфанил]пиридин2-илметил } амина.
0,9 г (2,0 ммоль) 8-(3-{2-[(5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-иламино)метил]-3-метилпиридин-4-илсульфанил}пропил)изотиомочевины и 0,42 г (3,0 ммоль) карбоната калия суспендируют в 15 мл этанола и по каплям добавляют раствор, содержащий 0,43 г (2,1 ммоль) табромацетофенона в 8 мл этанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем смесь добавляют к 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Органические экстракты промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/метанол (20:1)+3% раствор аммиака). Фракции с Р(=0.49 концентрируют. Остаток экстрагируют при перемешивании диизопропиловым эфиром. После фильтрации выделяют 0,14 г (14%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; 1пл 188-190°С.
4. Гидрохлорид (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4 -ил)(3-метил-4 -{2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси]этилсульфанил}пиридин-2-илметил)амина.
0,28 г гидрида натрия (суспензия 60%-й концентрации) суспендируют в 8 мл диметилформамида в атмосфере азота. Затем при интенсивном перемешивании добавляют по каплям в течение 0,5 ч при комнатной температуре раствор, содержащий 0,62 г (3,93 ммоль) 4-амино5-хлор-2,6-диметилпиримидина в диметилформамиде (5 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре еще в течение 0,5 ч. Затем по каплям в течение 0,5 ч добавляют раствор, содержащий 0,84 г (2,44 ммоль) 2хлорметил-3-метил-4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси]этилсульфанил}пиридина в диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают до 0°С и осторожно обрабатывают водой (10 мл) при интенсивном перемешивании. Смесь экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Органические экстракты промывают 20 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/ этилацетат (1:1)). Фракции с К(=0,31 концентрируют и остаток растворяют в изопропаноле. Затем его осаждают с помощью раствора хлористого водорода в простом эфире. После фильтрации фильтрат концентрируют. Выделяют 0,5 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества; 1пл 235-241°С.
5. 5-(3-{2-[(5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-иламино)метил]-3-метилпиридин-4илсульфанил}пропилсульфанилметил)-3метилоксазолидин-2-он.
4,5 г (11,32 ммоль) гидрохлорида 5-[3-(2хлорметил-3-метилпиридин-4-илсульфанил) пропилсульфанилметил]-3-метилоксазолидин-2она растворяют в 30 мл воды и обрабатывают 30 мл дихлорметана. Значение рН доводят до 8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия при интенсивном перемешивании. Отделяют органическую фазу. Водную фазу экстрагируют еще один раз с использованием 30 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют и остаток растворяют в 10 мл диметилформамида. Этот раствор добавляют по каплям в течение 20 мин к предварительно приготовленному раствору, содержащему 2,73 г (16,98 ммоль) 4-амино-5-хлор-2,6-диметилпиримидина и 0,5 г (12,45 ммоль) гидрида натрия (60%-й крепости в парафине) в 35 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Диметилформамид отгоняют в глубоком вакууме и остаток растворяют в 100 мл воды. Смесь экстрагируют трижды, используя каждый раз по 25 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси этилацетат/метанол (15:1). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 3,13 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 121°С.
6. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[4-(пиримидин-2-илсульфанил) бутокси]пиридин-2-илметил}амин.
1,2 г (3,24 ммоль) [4-(4-хлорбутокси)-3метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амина кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч в 30 мл ацетонитрила вместе с 0,41 г (3,57 ммоль) 2-меркаптопиримидина и 0,67 г (6,48 ммоль) карбоната натрия. Ацетонитрил отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 70 мл воды. Смесь экстрагируют трижды, используя каждый раз по 30 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуол/ этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (6:3,5:0,5:0,05). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 1,25 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 112114°С.
7. {4-[3-(5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4иламино)пропилсульфанил]-3-метилпиридин-2илметил} (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) амин.
г (104,28 ммоль) гидрохлорида 2хлорметил-4-(3-хлорпропилсульфанил)-3метилпиридина растворяют в 100 мл воды и обрабатывают при перемешивании насыщенным раствором бикарбоната натрия. Затем смесь трижды экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток растворяют в 15 мл безводного ДМФ и по каплям добавляют к предварительно приготовленному раствору, содержащему 20,12 г (125,13 ммоль) 4-амино-5хлор-2,6-диметилпиримидина и 4,6 г (114,71 ммоль) гидрида натрия (60%-й крепости в парафине) в 100 мл безводного ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем ДМФ отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 150 мл воды и раствор трижды экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы дважды промывают водой и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/ метанол/конц. раствор аммиака (6:3,6:0,4:0,05). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 7,82 г (14%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 170-174°С.
8. (5 -Хлорпиримидин-4-ил){3 -метил-4-[3 (пиридин-4-илметилсульфанил)пропилсульфанил]пиридин-2-илметил}амин.
1,2 г (3,49 ммоль) [4-(3-хлорпропилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлорпиримидин-4-ил)амина и 1,26 г (5,24 ммоль) хлорида 2-пиридин-4-илметилизотиурония суспендируют в 30 мл этанола. По каплям в течение 20 мин добавляют 2,33 мл (13,96 ммоль) 6н. водного раствора ΝαΟΗ. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем выдерживают при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения ее разбавляют 100 мл воды и экстрагируют четыре раза дихлорметаном, используя каждый раз по 30 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (6:3,6:0,4:0,05). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 1,18 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 148-149°С.
9. (5-Хлорпиримидин-4-ил)(3-метил-4-{3[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1-ил)этилсульфанил]пропилсульфанил}пиридин-2-илметил) амин.
1,2 г (3,49 ммоль) [4-(3-хлорпропилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлорпиримидин-4-ил)амина и 1,39 г (5,24 ммоль) хлорида 2-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1-ил)этил]изотиурония суспендируют в 30 мл этанола. По каплям в течение 20 мин добавляют 1,75 мл (10,47 ммоль) 6н. водного раствора ΝαΟΗ.
Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем выдерживают при 60°С в течение 5 ч. После охлаждения ее разбавляют 100 мл воды и трижды экстрагируют этилацетатом, используя каждый раз по 30 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/ метанол/конц. раствор аммиака (6:3,6:0,4:0,05). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 0,81 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 119-121°С.
10. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[3-(пиримидин-2-илсульфанил)пропилсульфанил]пиридин-2-илметил}амин.
г (2,69 ммоль) [4-(3-хлорпропилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)амина кипятят с обратным холодильником в 30 мл ацетонитрила в течение 4 ч вместе с 0,34 г (2,96 ммоль) 2меркаптопиримидина и 0,57 г (5,38 ммоль) карбоната натрия. Ацетонитрил отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 75 мл воды. Его трижды экстрагируют смесью дихлорметан/метанол (10:1), используя каждый раз по 25 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь дихлорметан/ метанол/триэтиламин (10:1:0,1). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 1,04 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 158-159°С.
11. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[4-(4-пиридин-4-илметилпиперазин1-ил)бутокси]пиридин-2-илметил}амин.
1,5 г (3,58 ммоль) (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)[3 -метил-4-(4-пиперазин-1-илбутокси)пиридин-2-илметил]амина кипятят с обратным холодильником в 30 мл ацетона в течение 6 ч вместе с 0,84 г (5,12 ммоль) гидрохлорида 4-хлорметилпиридина, 1,14 г (10,74 ммоль) карбоната натрия и каталитическим количеством йодида натрия. Ацетон отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 100 мл воды. Его экстрагируют четыре раза смесью дихлорметан/метанол (10:1), используя каждый раз по 25 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол/ триэтиламин (10:1:0,1). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 1,34 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1ш 157-158°С.
12. (5 -Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4 -[4-(4-пиридин-4 -илметилпиперазин1-ил)бутилсульфанил]пиридин-2-илметил}амин.
г (2,29 ммоль) (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)[3-метил-4-(4-пиперазин-1-илбутилсульфанил)пиридин-2-илметил]амина кипятят с обратным холодильником в 30 мл ацетона в течение 5 ч вместе с 0,41 г (2,41 ммоль) гидрохлорида 4-хлорметилпиридина, 0,73 г (6,87 ммоль) карбоната натрия и каталитическим количеством йодида натрия. Ацетон отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 100 мл воды. Его экстрагируют четыре раза смесью дихлорметан/метанол (10:1), используя каждый раз по 25 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол/ триэтиламин (10:1:0,1). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 0,96 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 139-140°С.
13. 1,4-бис{4-[3-Метил-2-(5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)аминометил]пиридин-4илсульфанилбутил}пиперазин.
2,25 г (5,84 ммоль) [4-(4-хлорбутилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)амина кипятят с обратным холодильником в 30 мл ацетонитрила в течение 10 дней вместе с 0,51 г (5,84 ммоль) пиперазина, 1,24 г (11,67 ммоль) карбоната натрия и каталитическим количеством йодида натрия. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней. Ацетонитрил отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 150 мл воды. Его трижды экстрагируют смесью дихлорметан/метанол (15:1), используя каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы промывают дважды водой и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь хлороформ/метанол/конц. раствор аммиака (10:2:0,05). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 0,84 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 188-190°С.
14. (5 -Хлор-2,6 -диметилпиримидин-4-ил) [3-метил-4-(4-пиперазин-1-илбутокси)пиридин2-илметил] амин.
г (13,53 ммоль) [4-(4-хлорбутокси)-3метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амина кипятят с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила в течение 72 ч вместе с 7,0 г (81,23 ммоль) пиперазина, 4,30 г (40,59 ммоль) карбоната натрия и каталитическим количеством йодида натрия. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней. Ацетонитрил отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 150 мл воды. Его экстрагируют пять раз смесью дихлорметан/метанол (10:1), используя каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы промывают дважды водой и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол/триэтиламин (10:2:0,1). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 3,4 г (60%) ука занного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 140-144°С.
15. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) [3-метил-4-[4-(пиридин-4-илметилсульфанил) бутокси]пиридин-2-илметил]амин.
1,5 г (4,06 ммоль) [4-(4-хлорбутокси)-3метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амина и 1,46 г (6,06 ммоль) хлорида 2-пиридин-4-илметилизотиурония суспендируют в 30 мл этанола. По каплям в течение 30 мин добавляют 2,53 мл (15,18 ммоль) 6н. водного раствора ΝαΟΗ. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем выдерживают при 60°С в течение 5 ч. После охлаждения ее разбавляют 100 мл воды и экстрагируют четыре раза этилацетатом, используя каждый раз по 25 мл. Объединенные органические фазы однократно промывают водой и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуол/ этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (6:3,5:0,5:0,05). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 1,15 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 9092°С.
16. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) (3 -метил-4-{ 4-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил)этилсульфанил]бутокси}пиридин-2-илметил) амин.
1,5 г (4,06 ммоль) [4-(4-хлорбутокси)-3метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амина и 2,02 г (7,60 ммоль) хлорида 2-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1-ил) этил]изотиурония суспендируют в 30 мл этанола. По каплям в течение 30 мин добавляют 2,53 мл (15,18 ммоль) 6н. водного раствора ΝαΟΗ. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем выдерживают при 60°С в течение 5 ч. После охлаждения ее разбавляют 100 мл воды и трижды экстрагируют этилацетатом, используя каждый раз по 30 мл. Объединенные органические фазы однократно промывают водой и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (6:3,5:0,5:0,05). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 1,06 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 114-117°С.
17. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) [3 -метил-4-(4-пиперазин-1 -илбутилсульфанил) пиридин-2-илметил]амин.
г (12,97 ммоль) [4-(4-хлорбутилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)амина кипятят с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила в течение 18 ч вместе с 6,84 г (77,84 ммоль) пиперазина, 4,12 г (38,91 ммоль) карбоната натрия и каталитическим количеством йодида натрия.
Ацетонитрил отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 100 мл воды. Его экстрагируют пять раз смесью хлороформ/метанол (10:1), используя каждый раз по 30 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь хлороформ/метанол/триэтиламин (10:2:0,1). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 3,81 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; Цл 143-145°С.
18. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) [3 -хлор-4-(метил- {3-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1 -ил)этилсульфанил] пропил}амино) пиридин-2-илметил]амин.
К суспензии, содержащей 0,39 г (1,0 ммоль) { 3 -хлор-4-[(3 -хлорпропил)метиламино] пиридин-2 -илметил }(5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амина и 0,5 г (1,8 ммоль) гидрохлорида 2-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1-ил)этил] изотиомочевины в этаноле (20 мл), по каплям в атмосфере азота в течение 0,5 ч добавляют 0,5 мл (3,0 ммоль) 6н. раствора гидроксида натрия. Суспензию перемешивают при 60°С в течение 1 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в 70 мл воды и 50 мл этилацетата. Водную фазу экстрагируют 3x30 мл этилацетата. Органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/диоксан (2:1)). Концентрируют фракции с В(=0,22. Получают 0,3 г (49%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; ΐΜ 123-126°С.
19. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) (3-метил-4-{4-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил)этилсульфанил]бутилсульфанил}пиридин-2илметил)амин.
1,0 г (2,32 ммоль) [4-(4-бромбутилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)амина и 0,92 г (4,48 ммоль) хлорида 2-[2-(2-метил-5-нитроимидазол1-ил)этил]изотиурония суспендируют в 20 мл этанола. По каплям в течение 30 мин добавляют 1,54 мл (9,24 ммоль) 6н. водного раствора ΝαΟΗ. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем выдерживают при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения ее разбавляют 80 мл воды и трижды экстрагируют этилацетатом, используя каждый раз по 30 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/ метанол/конц. раствор аммиака (6:3,6:0,4:0,05). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 0,56 г (45%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; Цл 142-144°С.
20. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[4-(пиридин-4-илметилсульфанил) бутилсульфанил]пиридин-2-илметил}амин.
1,0 г (2,32 ммоль) [4-(4-бромбутилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)амина и 0,84 г (3,49 ммоль) хлорида 2-пиридин-4-илметилизотиурония суспендируют в 20 мл этанола. По каплям в течение 30 мин добавляют 1,54 мл (9,24 ммоль) 6н. водного раствора ΝαΟΗ. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем выдерживают при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения ее разбавляют 80 мл воды и трижды экстрагируют этилацетатом, используя каждый раз по 25 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (6:3,5:0,5:0,05). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 1,09 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; ΐΜ 104-106°С.
21. Полуфумарат 5-(3-{2-[(5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-иламино)метил]-3-метилпиридин-4-илсульфанил}пропилсульфанилметил)-3-(4-метоксифенил)оксазолидин-2-она.
0,21 г (1,3 ммоль) 4-амино-5-хлор-2,6диметилпиримидина растворяют в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота и порциями при интенсивном перемешивании добавляют 0,05 г гидрида натрия (суспензия 80%-й концентрации). Затем суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем по каплям в течение 0,5 ч добавляют раствор, содержащий 0,59 г (1,3 ммоль) 5-[3-(2-хлорметил3-метилпиридин-4-илсульфанил)пропилсульфанилметил]-3-(4-метоксифенил)оксазолидин-2она в диметилформамиде (10 мл), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждают до 0°С и осторожно обрабатывают водой (50 мл) при интенсивном перемешивании. Затем ее экстрагируют 3x50 мл этилацетата. Органические экстракты промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат). Полученный маслянистый остаток растворяют в 10 мл горячего метанола и по каплям добавляют раствор, содержащий 0,14 г (1,2 ммоль) фумаровой кислоты в 5 мл метанола. После фильтрации и сушки осадка получают 0,49 г (56%) указанного в заголовке соединения; Сл 161-164°С.
22. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[3 -(1-метилпиперидин-3-илметилсульфанил)пропилсульфанил]пиридин-2-илметил}амин.
г (14 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил3-метил-4-[3-(1 -метилпиперидин-3-илметилсульфанил)пропилсульфанил]пиридина растворяют в приблизительно 50 мл дихлорметана и выделяют свободное основание с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют и концен трируют. Остаток растворяют в 75 мл ацетонитрила и обрабатывают 2,43 г (15,4 ммоль) 4амино-5-хлор-2,6-диметилпиримидина. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Ацетонитрил отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 250 мл воды. Значение рН доводят до 8 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют четыре раза этилацетатом, используя каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь изопропилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (6:1:0,1). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 2,62 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 92-94°С.
23. Гидрохлорид (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил){3-метил-4-[3-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил)пропилсульфанил] пиридин2-илметил } амина.
г (2,37 ммоль) (2-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)-[3 -метил-4-(3 -пиперазин-1илпропилсульфанил)пиридин-2-илметил]амина кипятят с обратным холодильником в 60 мл ацетона в течение 20 ч вместе с 0,4 г (2,37 ммоль) гидрохлорида 4-хлорметилпиридина, 0,75 г (7,1 ммоль) карбоната натрия и каталитическим количеством йодида натрия. Ацетон отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 100 мл воды. Его трижды экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 25 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь этилацетат/метанол (10:1). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 1,33 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 166-168°С.
24. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[3 -(пиридин-4-илметилсульфанил) пропилсульфанил] пиридин-2-илметил } амин.
1,5 г (4,04 ммоль) [4-(3-хлорпропилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)амина и 2,0 г (8,4 ммоль) хлорида 2-пиридин-4-илметилизотиурония суспендируют в 30 мл этанола. По каплям в течение 30 мин добавляют 2 мл (12 ммоль) 6н. водного раствора ΝαΟΗ. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем выдерживают при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения ее разбавляют 100 мл воды и трижды экстрагируют этилацетатом, используя каждый раз по 30 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (15:1:0,1). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 1,48 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 124125°С.
25. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[3 -(пиперазин-1 -ил)пропилсульфанил] пиридин-2-илметил } амин.
г (5,38 ммоль) [4-(3-хлорпропилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)амина кипятят с обратным холодильником в 40 мл ацетонитрила в течение 20 ч вместе с 0,36 г (4,04 ммоль) пиперазина, 1,71 г (16,14 ммоль) карбоната натрия и 0,08 г (0,54 ммоль) йодида натрия. Ацетонитрил отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 150 мл воды и значение рН доводят до 8 с помощью 2М уксусной кислоты. Смесь экстрагируют четыре раза смесью хлороформ/метанол (10:1), используя каждый раз по 25 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь хлороформ/метанол/триэтиламин (10:1: 0,1). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 0,24 г (12%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 144-145°С.
26. 1,4-бис{3-(3-Метил-2-(5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-иламинометил)пиридин-4илсульфанил)пропил}пиперазин.
г (5,38 ммоль) [4-(3-хлорпропилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)амина кипятят с обратным холодильником в 40 мл ацетонитрила в течение 20 ч вместе с 0,36 г (4,04 ммоль) пиперазина, 1,71 г (16,14 ммоль) карбоната натрия и 0,08 г (0,54 ммоль) йодида натрия. Ацетонитрил отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 150 мл воды и значение рН доводят до 8 с помощью 2М уксусной кислоты. Смесь экстрагируют четыре раза смесью хлороформ/метанол (10:1), используя каждый раз по 25 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь хлороформ/метанол/триэтиламин (10:1: 0,1). Неочищенный продукт дигерируют ацетонитрилом. Получают 0,63 г (31%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 234-237° С.
27. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) [3-метил-4-{ 3-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил)этилсульфанил]пропилсульфанил}пиридин2-илметил]амин.
г (2,69 ммоль) [4-(3-хлорпропилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)амина и 1,72 г (6,47 ммоль) хлорида 2-[2-(2-метил-5-нитроимидазол1-ил)этил]изотиурония суспендируют в 20 мл этанола. По каплям в течение 20 мин добавляют 1,73 мл (10,38 ммоль) 6н. водного раствора ΝαΟΗ. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем выдерживают при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения ее разбавляют 50 мл воды и трижды экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 25 мл. Объединенные органические фазы концентрируют. Остаток хроматографируют на си33 ликагеле, используя смесь толуол/этилацетат/ метанол/конц. раствор аммиака (6:3:1:0,1). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 0,97 г (69%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 145-147°С.
28. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) [3-метил-4-(2-{2-[2-(2-метил-5-нитроимидазол1-ил)этилсульфанил]этокси}этокси)пиридин-2илметил]амин.
1,2 г (3,11 ммоль) (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил){4-[2-(2-хлорэтокси)этокси]-3метилпиридин-2-илметил}амина и 1,84 г (6,92 ммоль) гидрохлорида 2-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1-ил)этил]изотиомочевины суспендируют в 25 мл этанола в атмосфере азота. В течение 30 мин добавляют 1,6 мл (9,6 ммоль) 6н. раствора ΝαΟΗ. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем при 60°С в течение 6 ч. Смесь сливают на 150 мл воды и трижды экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/ метанол/конц. раствор аммиака (6:3,5:0,5:0,05). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Выход: 0,39 г (23%); 1ш 102-105°С.
29. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) (3 -метил-4 -{2-[2 -(пиридин-4-илметилсульфанил)этокси]этокси}пиридин-2-илметил)амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из (5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил){4-[2-(2-хлорэтокси) этокси]-3 -метилпиридин-2-илметил}амина (1,2 г, 3,11 ммоль) и дигидрохлорида 8-пиридин-4илметилизотиомочевины (1,05 г, 4,37 ммоль). Выход: 1,13 г (77%); (пл 103-105°С.
30. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[2-(пиридин-4-илметилсульфанил) этокси] пиридин-2 -илметил} амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из (5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)[4-(2-хлорэтокси)-3 метилпиридин-2-илметил] амина (1,5 г, 4,39 ммоль) и дигидрохлорида 8-пиридин-4илметилизотиомочевины (1,26 г, 5,25 ммоль). Выход: 1,56 г (83%); (пл 140-142°С.
31. 2-(3-{2-[(5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-иламино)метил]-3-метилпиридин-4-илсульфанил}пропилсульфанил)этанол.
1,5 г (4,03 ммоль) (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)[4-(3 -хлорпропилсульфанил)-3метилпиридин-2-илметил]амина и 0,5 г (6,41 ммоль) 2-меркаптоэтанола суспендируют в 30 мл этанола в атмосфере азота. Добавляют 2 мл (12 ммоль) 6н. раствора ΝαΟΗ. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 60°С. Смесь сливают на 150 мл воды и трижды экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы концентри руют в вакууме. Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром. Выход: 1,5 г (90%); (пл 134-137°С.
32. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) (3-метил-4-{2-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил)этилсульфанил]этокси}пиридин-2-илметил) амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из (5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)[4-(2-хлорэтокси)-3метилпиридин-2-илметил]амина (1,5 г, 4,39 ммоль) и гидрохлорида 8-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1-ил)этил]изотиомочевины (3,23 г, 12,16 ммоль). Выход: 0,99 г (46%); (пл 139144°С.
33. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) (3 -метил-4-{3-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил)этилсульфанил]пропокси}пиридин-2илметил)амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из (5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)[4-(3-хлорпропокси)-3метилпиридин-2-илметил]амина (1,3 г, 3,65 ммоль) и гидрохлорида 8-[2-(2-метил-5нитроимидазол-1-ил)этил]изотиомочевины (1,94 г, 7,31 ммоль). Выход: 1,23 г (67%); (пл 169171°С.
34. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[3-(пиридин-4-илметилсульфанил) пропокси]пиридин-2-илметил}амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из (5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)[4-(3-хлорпропокси)-3метилпиридин-2-илметил]амина (1,3 г, 3,65 ммоль) и дигидрохлорида 8-пиридин-4илметилизотиомочевины (1,32 г, 5,48 ммоль). Выход: 1,19 г (73%); (пл 111-113°С.
35. 2-[2-(2-{2-[(5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-иламино)метил]-3-метилпиридин-4илокси}этокси)этилсульфанил]этанол.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 31, из (5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил){4-[2-(2-хлорэтокси) этокси]-3 -метилпиридин-2-илметил} амина (1,0 г, 2,59 ммоль) и 2-меркаптоэтанола (0,32 г, 4,10 ммоль). Выход: 0,89 г (80%); (пл 114-116°С.
36. 2-(4-{2-[(5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-иламино)метил]-3-метилпиридин-4илокси}бутилсульфанил)этанол.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 31, из [4-(4хлорбутокси)-3-метилпиридин-2-илметил](5хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амина (1,5 г, 4,06 ммоль) и 2-меркаптоэтанола (0,50 г, 6,41 ммоль). Выход: 1,37 г (82%); (пл 116-118°С.
37. 2-(4-{2-[(5 -Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-иламино)метил]-3-метилпиридин-4-илсульфанил}бутилсульфанил)этанол.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 31, из [4-(4хлорбутилсульфанил)-3-метилпиридин-2илметил](5-хлор-2,6-диметилпиримидин-435 ил)амина (1,5 г, 3,89 ммоль) и 2меркаптоэтанола (0,48 г, 6,15 ммоль). Выход:
1,29 г (78%); 1пл 142-143°С.
38. 5-[4-(3-{2-[(5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-иламино)метил]-3-метилпиридин-4илсульфанил}пропил)пиперазин-1-илметил]-3пиридин-4-илметилоксазолидин-2-он.
1,5 г (4,03 ммоль) (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)-[4-(3-хлорпропилсульфанил)3-метилпиридин-2-илметил]амина и 2,23 г (8,04 ммоль) 5 -пиперазин-1 -илметил-3-пиридин-4илметилоксазолидин-2-она кипятят с обратным холодильником в 30 мл ацетонитрила в течение 12 ч вместе с 1,1 г (8,08 ммоль) К2СО3 каталитическим количеством йодида натрия. Смесь сливают на 150 мл воды и экстрагируют четыре раза дихлорметаном, используя каждый раз по 25 мл. Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (6:3:1:0,05). Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром. Выход: 0,46 г (19%); 1пл 123-126°С.
39. 2-(3-{2-[(5 -Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-иламино)метил]-3-метилпиридин-4илсульфанил}пропилсульфанил)-в-Э-глюкопиранозид.
1,5 г (4,03 ммоль) (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)-[4-(3-хлорпропилсульфанил)3-метилпиридин-2-илметил]амина и 0,88 г (4,04 ммоль) натриевой соли 1-тио-в-Э-глюкозы суспендируют в 30 мл изопропанола в течение 10 ч. Смесь сливают на 150 мл воды и трижды экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 50 мл. Образовавшуюся суспензию экстрагируют 50 мл смеси хлороформ/метанол (9:1). Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (9:1). Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром. Выход: 1,03 г (48%); 1пл 168-172°С.
40. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[3-(3-нитротиофен-2-илсульфанил) пропилсульфанил] пиридин-2-илметил } амин.
0,14 г (6,00 ммоль) гидрида натрия суспендируют в 5 мл ДМФ. Медленно добавляют раствор, содержащий 1,32 г (8,2 ммоль) 4-амино-5хлор-2,6-диметилпиримидина в 15 мл ДМФ. Раствор перемешивают в течение 1 ч. 2,25 г (5,47 ммоль) гидрохлорида (2-хлорметил-3метил-4-[3-(3-нитротиофен-2-илсульфанил)пропилсульфанил]пиридина суспендируют в 20 мл воды. Добавляют раствор NаНСО3 в воде (20 мл). Смесь экстрагируют 20 мл дихлорметана. Органическую фазу сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл ДМФ и медленно добавляют к полученному выше раствору натриевой соли 4-амино-5-хлор2,6-диметилпиримидина. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и после этого концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 100 мл воды и четыре раза экстрагируют 25 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/ метанол/конц. раствор аммиака (6:3,6:0,4:0,05). Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром. Выход: 1,52 г (56%); 1пл 174-180°С.
41. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) (3-метил-4-{3-[2-(пиримидин-2-илсульфанил) этилсульфанил]пропилсульфанил}пиридин-2илметил)амин.
1,5 г (3,20 ммоль) гидрохлорида (5-хлор2,6-диметилпиримидин-4-ил){4-[3-(2-хлорэтилсульфанил)пропилсульфанил]-3-метилпиридин2-илметил} амина, 0,39 г (3,37 ммоль) 2меркаптопиримидина и 1,0 г (9,6 ммоль) №ьС.'О3 кипятят с обратным холодильником в 30 мл ацетонитрила в течение 12 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 100 мл воды и экстрагируют четыре раза дихлорметаном, используя каждый раз по 25 мл. Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/метанол (6:3,5:0,05). Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром. Выход: 0,92 г (57%); 1пл 112-115°С.
42. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) (3 -метил-4 - {2- [2-(пиридин-4-илметилсульфанил)этокси]этилсульфанил}пиридин-2-илметил) амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из (5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил){4-[2-(2-хлорэтокси) этилсульфанил]-3 -метилпиридин-2-илметил} амина (1,5 г, 3,73 ммоль) и дигидрохлорида 2пиридин-4-илметилизотиомочевины (1,35 г, 5,62 ммоль). Выход: 1,34 г (74%); 1пл 68-71°С.
43. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) [3-метил-4-(2-{2-[2-(пиридин-4-илметилсульфанил)этокси]этокси}этилсульфанил)пиридин-2илметил]амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из (5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил) (4-{2-[2-(2-хлорэтокси)этокси]этилсульфанил}-3-метилпиридин-2илметил)амина (2,0 г, 4,49 ммоль) и дигидрохлорида 2-пиридин-4-илметилизотиомочевины (1,62 г, 6,73 ммоль). Выход: 1,50 г (63%); 1пл 8486°С.
44. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) [3 -метил-4-( 1-метилпиперидин-3-илметилсульфанил)пиридин-2-илметил]амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 40, из 4-амино-5хлор-2,6-диметилпиримидина (1,55 г, 9,63 ммоль) и гидрохлорида 2-хлорметил-3-метил-4(1-метилпиридин-3-илметилсульфанил)пиридина (3,0 г, 9,63 ммоль). Реакцию сочетания проводят при 0°С (продолжительность реакции 2 ч). Хроматографию осуществляют с использованием смеси толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (6:3,5:0,5:0,05). Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром. Выход: 2,23 г (57%); 148-149°С.
45. (5 -Хлорпиримидин-4-ил){3 -метил-4-[3(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил)пропилсульфанил]пиридин-2-илметил}амин.
1,0 г (2,54 ммоль) (5-хлорпиримидин-4ил)[3 -метил-4-(3 -пиперазин-1-илпропилсульфанил)пиридин-2-илметил]амина и 0,57 г (3,51 ммоль) гидрохлорида 4-пиколилхлорида кипятят с обратным холодильником в 25 мл ацетонитрила в течение 8 ч вместе с 1,0 г (9,43 ммоль) Ыа2СО3 и каталитическим количеством йодида натрия. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 150 мл воды и экстрагируют четыре раза дихлорметаном, используя каждый раз по 25 мл. Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/ метанол/триэтиламин (10:1:0,1). Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром. Выход: 0,74 г (60%); 1пл 149-151°С.
46. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) [3-метил-4-(пиридин-4-илметилсульфанил) пиридин-2-илметил]амин.
1,0 г (3,36 ммоль) (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)(4-хлор-3-метилпиридин-2-илметил)амина, 1,21 г (5,04 ммоль) дигидрохлорида 8-пиридин-4-илметилизотиомочевины и 1,4 г (10,06 ммоль) К2СО3 перемешивают при 80°С в 14 мл ДМФ в течение 3 дней. Смесь сливают на 100 мл воды и трижды экстрагируют 25 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (6:3,5:0,5:0,01). Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром. Выход: 0,46 г (36%); 1пл 188-190°С.
47. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[3 -(пиридин-3 -илметилсульфанил) пропилсульфанил] пиридин-2-илметил } амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из (5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)[4-(3-хлорпропилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил]амина (1,5 г, 4,04 ммоль) и дигидрохлорида 8-пиридин-4илметилизотиомочевины (1,46 г, 6,08 ммоль). Выход: 1,48 г (80%); 1пл 104-105°С.
48. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[3 -(пиридин-2-илметилсульфанил) пропилсульфанил] пиридин-2-илметил } амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из (5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил)[4-(3-хлорпропил сульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил]амина (1,5 г, 4,04 ммоль) и дигидрохлорида 8пиридин-2-илметилизотиомочевины (1,46 г, 6,08 ммоль). Выход: 1,57 г (85%); 1,,., 100-101°С.
49. (5 -Хлорпиримидин-4-ил)(3-метил-4-{2[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1-ил)этилсульфанил]этокси}пиридин-2-илметил)амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из [4-(2хлорэтокси)-3-метилпиридин-2-илметил](5хлорпиримидин-4-ил)амина (1,5 г, 4,78 ммоль) и гидрохлорида 8-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1ил)этил]изотиомочевины (1,90 г, 7,18 ммоль). Выход: 0,45 г (20%); I 145-147°С.
50. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[4-(пиридин-3-илметилсульфанил) бутокси]пиридин-2-илметил}амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из [4-(4хлорбутокси)-3-метилпиридин-2-илметил](5хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амина (1,5 г, 4,06 ммоль) и дигидрохлорида 8-пиридин-3илметилизотиомочевины (1,46 г, 6,08 ммоль). Выход: 1,38 г (74%); I 94-95°С.
51. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[4-(пиридин-2-илметилсульфанил) бутокси]пиридин-2-илметил}амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из [4-(4хлорбутокси)-3-метилпиридин-2-илметил](5хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амина (1,5 г, 4,06 ммоль) и дигидрохлорида 2-пиридин-2илметилизотиомочевины (1,46 г, 6,08 ммоль). Выход: 1,63 г (88%); I 113-114°С.
52. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[2-[2-(пиридин-3-илметилсульфанил)этокси]этилсульфанил]пиридин-2-илметил} амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из (5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил){4-[2-(2-хлорэтокси) этилсульфанил]-3 -метилпиридин-2-илметил} амина (2,0 г, 4,98 ммоль) и дигидрохлорида 8пиридин-3-илметилизотиомочевины (1,79 г, 7,46 ммоль). Выход: 1,75 г (72%); 1,,,, 90-92°С.
53. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) (3-метил-4-{2-[2-(пиридин-2-илметилсульфанил)этокси]этилсульфанил}пиридин-2-илметил) амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из (5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил){4-[2-(2-хлорэтокси) этилсульфанил]-3 -метилпиридин-2-илметил} амина (2,0 г, 4,98 ммоль) и дигидрохлорида 8пиридин-2-илметилизотиомочевины (1,79 г, 7,46 ммоль). Выход: 2,07 г (85%); 1пл 70-72°С.
54. (5 -Хлорпиримидин-4-ил){3-метил-4-[2(пиридин-4-илметилсульфанил)этокси]пиридин-2-илметил}амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из [4-(2 хлорэтокси)-3-метилпиридин-2-илметил](5хлорпиримидин-4-ил)амина (1,3 г, 4,15 ммоль) и дигидрохлорида 8-пиридин-4-илметилизотиомочевины (1,50 г, 6,25 ммоль). Выход: 1,3 г (78%); Ел 119-121°С.
55. 2-({3-Хлор-2-[(5-хлорпиримидин-4иламино)метил] пиридин-4-ил} метиламино) этанол.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 2, из 2-[(3-хлор-2хлорметилпиридин-4-ил)метиламино]этанола (4,7 г, 20 ммоль) и 4-амино-5-хлорпиримидина (2,60 г, 20 ммоль). Выход: 2,64 г (29%); 158161°С.
56. (5 -Хлорпиримидин-4 -ил)(3-метил-4-{3[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1-ил)этилсульфанил]пропокси}пиридин-2-илметил)амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 28, из (5хлорпиримидин-4-ил)[4-(3 -хлорпропокси)-3 метилпиридин-2-илметил]амина (2,0 г, 6,11 ммоль) и гидрохлорида 2-[2-(2-метил-5нитроимидазол-1-ил)этил]изотиомочевины (2,43 г, 9,17 ммоль). Выход: 0,9 г (31%); ΐΜ 143-146°С.
57. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) (3 -метил-4-{ 1 - [2-(2-метил-5 -нитроимидазол-1ил)этокси]этилсульфанил}пиридин-2-илметил) амин.
2,0 г (4,98 ммоль) (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил){4-[2-(2-хлорэтокси)этилсульфанил]-3-метилпиридин-2-илметил}амина, 0,76 г (5,98 ммоль) 2-метил-5-нитроимидазола, 2,07 г (14,94 ммоль) К2СОз и каталитическое количество йодида натрия суспендируют в 25 мл ацетонитрила и перемешивают при 80°С в течение 20 ч. Смесь сливают на 100 мл воды и трижды экстрагируют 30 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают водой и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (6:3:1:0,01). Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром. Выход: 0,19 г (8%); и 160-163°С.
58. (5 -Хлорпиримидин-4-ил){4-[2-(фуран2-илметилсульфанил)этокси]-3-метилпиридин2-илметил}амин.
1,5 г (4,0 ммоль) 2-{2-[(5-хлорпиримидин4-иламино)метил]-3-метилпиридин-4-илсульфанил}этилового эфира метансульфоновой кислоты и 0,7 г (12 ммоль) фурилмеркаптана растворяют в 15 мл ДМФ. Добавляют 0,29 г (12 ммоль) гидроксида лития в 1,5 мл воды. Смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Смесь сливают на 100 мл воды и трижды экстрагируют 30 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают водой и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (6:3,6:0,4:0,01). Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром. Выход: 1,11 г (71%); 129-130°С.
59. (5-Хлорпиримидин-4-ил)[4-(фуран-2илметилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил]амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 40, из 4-амино-5хлорпиримидина (1,34 г, 10,33 ммоль) и гидрохлорида 2-хлорметил-4-(фуран-2-илметилсульфанил)-3-метилпиридина (3,0 г, 10,33 ммоль). Продукт хроматографируют с использованием смеси толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (6:3,5:0,5:0,01). Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром. Выход: 1,77 г (49%); 169-170°С.
60. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) [4-(фуран-2-илметилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил]амин.
Соединение получают аналогично способу, описанному в примере 40, из 4-амино-5хлор-2,6-диметилпиримидина (1,63 г, 10,33 ммоль) и гидрохлорида 2-хлорметил-4-(фуран2-илметилсульфанил)-3-метилпиридина (3,0 г, 10,33 ммоль). Продукт хроматографируют с использованием смеси толуол/этилацетат/ метанол/конц. раствор аммиака (6:3,5:0,5:0,01). Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром. Выход: 2,17 г (56%); ^л 159-160°С.
Исходные соединения
А. [4-(3 -Хлорпропилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6-диметилпиримидин)амин.
1,04 г (26,07 ммоль) гидрида натрия (60%-й крепости в парафине) вносят в 10 мл диметилформамида. По каплям добавляют 5,6 г (34,76 ммоль) 4-амино-5-хлор-2,6-диметилпиримидина в 30 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем 5 г (17,38 ммоль) гидрохлорида 4-(3 -хлорпропилсульфанил)-2-хлорметил-3метилпиридина суспендируют в 100 мл дихлорметана и выделяют свободное основание с использованием насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток растворяют в 10 мл диметилформамида и по каплям добавляют к предварительно приготовленному раствору. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Диметилформамид отгоняют в глубоком вакууме и остаток растворяют в 150 мл воды. Раствор экстрагируют четыре раза дихлорметаном, используя каждый раз по 30 мл. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (5:4:1:0,1). Получают 3,49 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
Б. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) [3 -метил-4-(3-пиперазин-1 -илпропилсульфанил) пиридин-2 -илметил] амин.
г (8,08 ммоль) (2-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)[4-(3 -хлорпропилсульфанил)-3метилпиридин-2-илметил]амина кипятят с обратным холодильником в 60 мл ацетонитрила в течение 20 ч вместе с 4,18 г (48,47 ммоль) пиперазидина, 2,57 г (24,24 ммоль) карбоната натрия и каталитическим количеством йодида натрия. Ацетонитрил отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 75 мл воды. Раствор трижды экстрагируют смесью хлороформ/метанол (10:1), используя каждый раз по 30 мл. Объединенные органические фазы промывают водой и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь хлороформ/метанол/ триэтиламин (10:2:0,1). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 2,74 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 144-145°С.
В. Гидрохлорид 2-хлорметил-3-метил-4-[3(1-метилпиперидин-3-илметилсульфанил) пропилсульфанил]пиридина.
В1. Гидрохлорид 2-гидроксиметил-3метил-4-[3-(1 -метилпиперидин-3-илметилсульфанил)пропилсульфанил]пиридина.
г (37,6 ммоль) гидрохлорида [4-(3меркаптопропилсульфанил)-3-метилпиридин-2ил]метанола и 6,58 г (35,73 ммоль) гидрохлорида 3-хлорметил-Ы-метилпиперидина перемешивают в 70 мл диметилформамида при 50°С в течение 5 ч вместе с 26 г (188 ммоль) карбоната калия. Диметилформамид отгоняют в глубоком вакууме и экстрагируют пять раз этилацетатом, используя каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (6:1:0,1). Получают 8 г (63%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки.
В2. Гидрохлорид 2-хлорметил-3-метил-4[3-(1-метилпиперидин-3 -илметилсульфанил) пропилсульфанил]пиридина.
г (8,83 ммоль) гидрохлорида 2-гидроксиметил-3 -метил-4-[3 -(1 -метилпиперидин-3-илметилсульфанил)пропилсульфанил]пиридина растворяют в 50 мл дихлорметана и обрабатывают 1,26 г (10,6 ммоль) тионилхлорида в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем ее концентрируют в вакууме и дважды упаривают совместно с толуолом, используя каждый раз по 30 мл толуола. Остаток сушат в вакууме. Получают 3,5 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде масла зеленого цвета, которое используют без дополнительной очистки.
Г. [4-(4-Бромбутилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амин.
Г1. [4-(4-Бромбутилсульфанил)-3-метилпиридин-2 -ил] метанол.
г (185 ммоль) хлорида 2-(2-гидроксиметил-3 -метилпиридин-4-ил)изотиурония растворяют в 270 мл этанола и 130 мл воды в атмосфере азота. Добавляют 160 г (740 ммоль) 1,4дибромбутана. По каплям в течение 45 мин добавляют 126,5 мл 6н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают при 50°С в течение 24 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют 400 мл воды. Смесь трижды экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы промывают водой и концентрируют. Остаток снова растворяют в 400 мл воды. Значение рН доводят до 8, используя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь трижды экстрагируют толуолом, используя каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь этилацетат/ метанол/конц. раствор аммиака (19:1:0,1). Получают 11,67 г (22%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки.
Г2. Гидрохлорид 4-(4-бромбутилсульфанил)-2 -хлорметил-3 -метилпиридина.
11,5 г (39,62 ммоль) [4-(4-бромбутилсульфанил)-3 -метилпиридин-2 -ил] метанола раство ряют в 75 мл дихлорметана и обрабатывают в течение 20 мин 7,07 г (59,43 ммоль) тионилхлорида в 20 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем ее концентрируют в вакууме и дважды упаривают совместно с толуолом, используя каждый раз по 50 мл толуола. Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 11,97 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
Г3. [4-(4-Бромбутилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амин.
0,76 г (19,1 ммоль) гидрида натрия (60%-й концентрации в парафине) вносят в 5 мл диметилформамида. По каплям добавляют 4,2 г (26,07 ммоль) 4-амино-5-хлор-2,6-диметилпиримидина в 25 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем 6 г (17,38 ммоль) гидрохлорида 4-(4-бромбутилсульфанил)-2-хлорметил-3метилпиридина суспендируют в 100 мл дихлорметана и выделяют свободное основание с использованием насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток растворяют в 5 мл диметилформамида и по каплям добавляют к предварительно приготовленному раствору. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Диметилформамид отгоняют в глубоком вакууме и остаток растворяют в 150 мл воды. Раствор экстрагируют четыре раза дихлорметаном, используя каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (б:3,5:0,5:0,05). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 2,27 г (30%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл 127-128°С.
Д. [4-(4-Хлорбутилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,б-диметилпиримидин-4-ил)амин.
Д1. Хлорид 2-(2-гидроксиметил-3-метилпиридин-4-ил)изотиурония 40 г (20б ммоль) гидрохлорида 4-хлор-2-гидроксиметил-3-метилпиридина кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч в 400 мл ацетона вместе с 18,9 г (248 ммоль) тиомочевины. Затем смесь охлаждают до 0°С и осадившийся твердый продукт отфильтровывают под вакуумом. Твердый продукт перемешивают в 200 мл этанола на холоду, отфильтровывают под вакуумом и сушат в вакууме. Получают 53,5 г (9б%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки; 1пл 142°С.
Д2. 4-(2-Гидроксиметил-3 -метилпиридин4-илсульфанил)бутан-1-ол 50 г (185 ммоль) хлорида 2-(2-гидроксиметил-3 -метилпиридин-4ил)изотиурония растворяют в смеси, состоящей из 200 мл этанола и 100 мл воды, в атмосфере азота. Добавляют 83 г (740 ммоль) 4-хлор-1бутанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют 500 мл воды. Смесь трижды экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы промывают водой и концентрируют. Остаток снова растворяют в 400 мл воды. Значение рН доводят приблизительно до 1, используя НС1. Смесь дважды экстрагируют этилацетатом, используя каждый раз по 50 мл для удаления избытка 4-хлор-1бутанола. Значение рН водной фазы доводят приблизительно до 10, используя ЫаОН. Смесь трижды экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 100 мл. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуол/диоксан/конц. раствор аммиака (1:1:0,05). Получают 21,8 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; 1пл б1-б3°С.
Д3. Гидрохлорид 4-(4-хлорбутилсульфанил)-2-хлорметил-3-метилпиридина.
г (49,9 ммоль) 4-(2-гидроксиметил-3метилпиридин-4-илсульфанил)бутан-1-ола растворяют в 200 мл дихлорметана. Медленно по каплям добавляют 19,8 г (1бб,5 ммоль) тионилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем ее концентрируют и трижды упаривают совместно с толуолом, используя каждый раз по 100 мл толуола. Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 19,8 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки; 1пл 154-157°С.
Д4. [4-(4-Хлорбутилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлор-2,б-диметилпиримидин-4-ил)амин.
2,2 г (54,87 ммоль) гидрида натрия (б0%-й концентрации в парафине) вносят в 10 мл диметилформамида. По каплям добавляют 12 г (74,83 ммоль) 4-амино-5-хлор-2,б-диметилпиримидина в б0 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем 15 г (49,88 ммоль) гидрохлорида 4-(4-хлорбутилсульфанил)-2-хлорметил-3метилпиридина суспендируют в 100 мл дихлорметана и выделяют свободное основание с использованием насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток растворяют в 15 мл диметилформамида и по каплям добавляют к предварительно приготовленному раствору. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Диметилформамид отгоняют в глубоком вакууме и остаток растворяют в 350 мл воды. Раствор дважды экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака (б:3,5:0,5:0,05). Неочищенный продукт дигерируют диэтиловым эфиром. Получают 14,1б г (7б%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.
Е. [4-(4-Хлорбутокси)-3-метилпиридин-2илметил](5-хлор-2,б-диметилпиримидин-4-ил) амин.
Продукт получают из 15 г (52,7 ммоль) гидрохлорида 4-(4-хлорбутокси)-2-хлорметил-3метилпиримидина, 12,71 г (79 ммоль) 4-амино5-хлор-2,б-диметилпиримидина и 2,32 г (57,97 ммоль) гидрида натрия (б0%-й концентрации в парафине) аналогично способу получения исходных продуктов А, Г и Д. Получают 13,35 г (б9%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
Ж. {3-Хлор-4-[(2-хлорэтил)метиламино] пиридин-2 -илметил }(5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амин.
0,75 г (4,76 ммоль) 4-амино-5-хлор-2,6диметилпиримидина растворяют в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота и порциями при интенсивном перемешивании добавляют 0,42 г гидрида натрия (60%-й концентрации в парафине). Суспензию перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем по каплям в течение 30 мин добавляют раствор, содержащий 1,0 г (4,59 ммоль) (3-хлор-2хлорметилпиридин-4-ил)(2-хлорэтил)метиламина в диметилформамиде (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 0°С и осторожно обрабатывают водой (100 мл) при интенсивном перемешивании. Затем ее экстрагируют 3x50 мл этилацетата. Органические экстракты промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/диоксан (2:1)). Концентрируют фракции с К(=0,5. Получают 0,6 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
3. 2-[(3-Хлор-2-хлорметилпиридин-4-ил) метиламино]этанол.
Раствор, содержащий 2,6 мл (35,4 ммоль) тионилхлорида в 10 мл дихлорметана, добавляют по каплям в течение 20 мин при охлаждении на льду к раствору, содержащему 3,5 г (16,1 ммоль) 2-[(3-хлор-2-гидроксиметилпиридин-4ил)метиламино]этанола в 50 мл безводного дихлорметана. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Затем раствор обрабатывают 100 мл воды при интенсивном перемешивании и нейтрализуют с помощью твердого бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют 3x20 мл дихлорметана. Органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 3,32 г (88%) указанного в заголовке соединения. Этот продукт используют непосредственно для дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
И. Хлорид 2-(3-{2-[(5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-иламино)метил]-3-метилпиридин-4илсульфанил}пропил)изотиурония.
И1. [4-(3 -Хлорпропилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил]-(5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амин.
4,6 г гидрида натрия (60%-й концентрации в парафине) суспендируют в 20 мл диметилформамида в атмосфере азота и по каплям в течение 40 мин добавляют раствор, содержащий 20,1 г (125,1 ммоль) 4-амино-5-хлор-2,6диметилпиримидина в 100 мл диметилформамида. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем 30 г (104,3 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-(3-хлорпропилтио)-3-метилпиридина растворяют в 100 мл раствора бикарбоната натрия и 50 мл дихлорметана при интенсивном перемешивании. Отделяют водную фазу и экстрагируют 2x50 мл дихлорметана. Органические экстракты промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Образовавшееся масло фиолетового цвета растворяют в 15 мл диметилформамида и по каплям в течение 45 мин добавляют к предварительно приготовленному раствору. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь осторожно обрабатывают водой (150 мл) при интенсивном перемешивании. Смесь экстрагируют 3x50 мл дихлорметана. Органические экстракты промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака) (6:3,6:0,4:0,05). После концентрирования объединенных фракций получают кристаллизат, который дигерируют диэтиловым эфиром. После фильтрации и сушки осадка выделяют 16,5 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
И2. Хлорид 2-(3-{2-[(5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-иламино)метил]-3-метилпиридин4-илсульфанил}пропил)изотиурония.
16,5 г (44,4 ммоль) [4-(3-хлорпропилсульфанил)-3-илметилпиридин-2-илметил]-(5хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амина и 10,2 г (133,3 ммоль) тиомочевины суспендируют в 160 мл н-пропанола и кипятят с обратным холодильником в течение 26 ч. Затем суспензию фильтруют и осадок промывают н-пропанолом. После сушки осадка получают 17,4 г (88%) указанного в заголовке соединения. Этот продукт используют для дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
К. 2-Хлорметил-3-метил-4-{2-[2-(2,2,2трифторэтокси)этокси]этилсульфанил}пиридин.
К1. 2-(2-(2,2,2-Трифторэтокси)этокси) этилтолуол-4-сульфонилхлорид.
3,2 г (16,8 ммоль) толуол-4-сульфонилхлорида добавляют порциями к раствору, содержащему 3,0 г (15,9 ммоль) 2-(2-(2,2,2трифторэтокси)этокси)этанола в 15 мл пиридина. Смесь перемешивают при 40°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют и остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и воде (50 мл). Водную фазу экстрагируют 3x50 мл этилацетата. Органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 4,0 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки.
К2. (3-Метил-4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси]этилсульфанил}пиридин-2-ил) метанол.
К суспензии, содержащей 1,3 г (3,8 ммоль) 2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси)этилтолуол-4сульфонилхлорида и 1,1 г (4,70 ммоля) хлорида 2-(2-гидроксиметил-3-метилпиридин-4-ил) изотиурония в этаноле (10 мл), добавляют в течение 30 мин по каплям в атмосфере азота 5 мл (12 ммоль) 6н. раствор гидроксида натрия. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем ее концентрируют и остаток растворяют в 30 мл воды и 30 мл этилацетата. Водную фазу экстрагируют 3x30 мл этилацетата. Органические экстракты промывают 20 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/этилацетат (1:1)). Концентрируют фракции с К{=0,46. Выделяют 0,85 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
К3. 2-Хлорметил-3-метил-4-[2-[2-(2,2,2трифторэтокси)этокси]этилсульфанил]пиридин.
Раствор, содержащий 0,4 мл (3,42 ммоль) тионилхлорида в 5 мл дихлорметана, добавляют по каплям в течение 20 мин при охлаждении на льду к раствору, содержащему 0,8 г (2,46 ммоля) (3-метил-4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтокси) этокси]этилсульфанил}пиридин-2-ил)метанола в 10 мл безводного дихлорметана. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Затем раствор обрабатывают 100 мл воды при интенсивном перемешивании и нейтрализуют с помощью твердого бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют 3x20 мл дихлорметана. Органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 0,84 г (99%) указанного в заголовке соединения. Этот продукт используют непосредственно для дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
Л. [4-(4-Хлорбутокси)-3 -метилпиридин-2илметил](5 -хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) амин.
Л1. 4-(4-гидроксибутокси)-2,3-диметилпиридин-Ы-оксид.
24,4 г (609,1 ммоль) гидрида натрия (60%й концентрации в парафине) добавляют порциями в атмосфере азота к 320,2 г (3,55 моль) бутандиола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение выходных дней. Затем смесь нагревают до 100°С и добавляют 80 г (507,6 ммоль) 4-хлор-2,3-диметилпиридин-Ыоксида. Сначала смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч, а затем еще в течение 2 ч при 120°С. После этого смесь концентрируют в глубоком вакууме. Остаток суспендируют в 600 мл этанола и нагревают. После отфильтровывания под вакуумом неорганических солей фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат-этилацетат/метанол (9:1)). Элюат концентрируют. Затем остаток дигерируют диэтиловым эфиром. После фильтрации и сушки осадка получают 67,4 г (63%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, используют без дополнительной очистки.
Л2. 4-(2-Гидроксиметил-3-метилпиридин4-илокси)бутан-1-ол 30 г (0,14 моль) 4-(4гидроксибутокси)-2,3-диметилпиридин-Ноксида добавляют порциями в течение 1 ч при 50°С к 174 г (1,7 моль) уксусного ангидрида. После завершения добавления смесь нагревают до 90°С и перемешивают еще в течение 8 ч. Затем смесь концентрируют. Полученный остаток растворяют в 150 мл метанола и 38,3 г (0,71 моля) раствора метоксида натрия (30%-й концентрации в метаноле). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют. Остаток растворяют в полунасыщенном растворе хлорида натрия и дихлорметана при интенсивном перемешивании. Водную фазу экстрагируют 3x50 мл дихлорметана. Органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток дигерируют диэтиловым эфиром. После фильтрации и сушки осадка получают 21,6 г (72%) указанного в заголовке соединения. Этот продукт применяют непосредственно для дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
Л3. Гидрохлорид 4-(4-хлорбутокси)-2хлорметил-3-метилпиридина.
Раствор, содержащий 33,8 мл (284 ммоль) тионилхлорида в 25 мл дихлорметана, добавляют по каплям в течение 30 мин при охлаждении на льду к раствору, содержащему 15 г (71 ммоль) 4-(2-гидроксиметил-3-метилпиридин-4илокси)бутан-1-ола в 200 мл безводного дихлорметана. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч. Затем смесь концентрируют и совместно упаривают с 3x20 мл толуола. Полученный остаток дигерируют диэтиловым эфиром. После фильтрации и сушки осадка получают 20,8 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Этот продукт применяют непосредственно для дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
Л4. [4-(4-Хлорбутокси)-3-метилпиридин-2илметил](5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4ил)амин.
2,3 г гидрида натрия (60%-й концентрации в парафине)суспендируют в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота и по каплям в течение 40 мин добавляют раствор, содержащий 12,7 г (79 ммоль) 4-амино-5-хлор-2,6-диметилпиримидина в 70 мл диметилформамида. Затем суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем 15 г (52,7 ммоль) гидрохлорида 4-(4-хлорбутокси)-2-хлорметил-3метилпиридина суспендируют в 100 мл дихлорметана и выделяют свободное основание с ис пользованием насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток растворяют в 100 мл диметилформамида и по каплям добавляют к предварительно приготовленному раствору. Через 45 мин смесь концентрируют в глубоком вакууме. Полученный остаток осторожно обрабатывают водой (150 мл) при интенсивном перемешивании. Затем его экстрагируют 3x50 мл дихлорметана. Органические экстракты промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/этилацетат/метанол/ конц. раствор аммиака) (6:3,5:0,5:0,05). Элюат концентрируют. Получают 13,5 г (69%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
М. [4-(3-Хлорпропилсульфанил)-3-метилпиридин-2-илметил](5-хлорпиримидин-4-ил) амин.
Раствор, содержащий 2,7 г (20,85 ммоль) 4амино-5-хлорпиримидина в 20 мл диметилформамида, добавляют по каплям к суспензии, содержащей 0,74 г (18,25 ммоль) гидрида натрия (60%-й концентрации в парафине) в 5 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем по каплям в течение 30 мин добавляют раствор, содержащий 5 г (17,38 ммоль) 2-хлорметил-4-(3хлорпропилсульфанил)-3-метилпиридина в 5 мл диметилфомамида, и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После этого смесь концентрируют в глубоком вакууме и остаток растворяют в 150 мл воды и 100 мл дихлорметана при интенсивном перемешивании. Водную фазу экстрагируют 3x50 мл дихлорметана. Органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/этилацетат/метанол/конц. раствор аммиака) (6:3,5:0,5:0,05). Элюат концентрируют и остаток дигерируют диэтиловым эфиром. После фильтрации и сушки осадка получают 2,8 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
Н. 5-[3-(2-Хлорметил-3-метилпиридин-4илсульфанил)пропилсульфанилметил]-3-метилоксазолидин-2-он.
Н1. 5-Хлорметил-3-метилоксазолидин-2он.
3,2 г (81,2 ммоль) гидрида натрия (60%-й концентрации в парафине) суспендируют в 150 мл Ν-метилпирролидона в атмосфере азота. По каплям в течение 30 мин добавляют раствор, содержащий 10 г (73,7 ммоль) 5-хлорметилоксазолидин-2-она в 40 мл Ν-метилпирролидона. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем по каплям добавляют 11,6 г (81,2 ммоль) метилйодида в 10 мл Ν-метилпирролидона. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрируют в глубоком вакууме. Полученный остаток осторожно обрабатывают водой (100 мл) при интенсивном перемешивании. Затем его экстрагируют 3x50 мл дихлорметана. Органические экстракты промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 7,5 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое используют без дополнительной очистки.
Н2. 5-[3 -(2-Гидроксиметил-3-метилпиридин-4-илсульфанил)пропилсульфанилметил]-3метилоксазолидин-2-он.
7,5 г (28,2 ммоль) гидрохлорида [4-(3меркаптопропилсульфанил)-3-метилпиридин-2ил]метанола и 11,7 г (84,72 ммоль) карбоната калия суспендируют в 100 мл диметилформамида в атмосфере азота. Через 30 мин добавляют 7,7 г (31,1 ммоль) 5-хлорметил-3-метилоксазолидин-2-она. Затем смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют в глубоком вакууме. Остаток растворяют в 50 мл воды. Затем его экстрагируют 3x30 мл дихлорметана. Органические экстракты промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/диоксан/метанол/конц. раствор аммиака) (5:4:1:0,05). Концентрируют фракции с ^=0,5. Получают 8,1 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое используют без дополнительной очистки.
Н3. 5-[3-(2-Хлорметил-3-метилпиридин-4илсульфанил)пропилсульфанилметил]-3-метилоксазолидин-2-он.
Раствор, содержащий 3,1 г (25,6 ммоль) тионилхлорида в 20 мл дихлорметана, добавляют по каплям в течение 20 мин при охлаждении на льду к раствору, содержащему 8 г (23,3 ммоль) 5-[3-(2-гидроксиметил-3-метилпиридин2-илсульфанил)пропилсульфанилметил]-3метилоксазолидин-2-она в 80 мл безводного дихлорметана. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем раствор обрабатывают 100 мл воды при интенсивном перемешивании и нейтрализуют с помощью твердого бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют 3x50 мл дихлорметана. Органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 5,0 г (59%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. Этот продукт применяют непосредственно для дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
О. {3 -Хлор-4-[(3 -хлорпропил)метиламино] пиридин-2 -илметил} (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амин.
О1. Гидрохлорид (3-хлор-2-хлорметилпиридин-4-ил)(3-хлорпропил)метиламина.
Раствор, содержащий 23 мл (317 ммоль) тионилхлорида в 80 мл дихлорметана, добавляют по каплям в течение 20 мин при охлаждении на льду к раствору, содержащему 35,3 г (153 ммоль) (3-хлор-2-гидроксиметилпиридин-4-ил) метиламинопропанола в 300 мл безводного дихлорметана. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем его концентрируют и остаток растворяют в 200 мл 2н. раствора ΝαΟΗ. Водную фазу экстрагируют 3x150 мл дихлорметана. Органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный продукт в виде масла растворяют в метаноле. Затем его осаждают раствором НС1 в простом эфире. После фильтрации и сушки осадка получают 27,4 г (67%) указанного в заголовке соединения. Этот продукт применяют непосредственно для дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
О2. {3 -Хлор-4-[(3-хлорпропил)метиламино] пиридин-2-илметил }(5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)амин.
1,0 г (6,3 ммоль) 4-амино-5-хлор-2,6диметилпиримидина растворяют в 20 мл диметилформамида в атмосфере азота. Порциями при интенсивном перемешивании добавляют 0,21 г гидрида натрия (60%-й концентрации в парафине). Затем суспензию перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем по каплям в течение 30 мин добавляют раствор, содержащий 2,1 г (6,1 ммоль) (3-хлор2-хлорметилпиридин-4-ил)(3-хлорпропил) метиламина в диметилформамиде (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 0°С и осторожно обрабатывают водой (100 мл) при интенсивном перемешивании. Затем ее экстрагируют 3x50 мл этилацетата. Органические экстракты промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/диоксан (4:1)). Концентрируют фракции с К(=0,53. Получают 1,2 г (49%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
П. 5-[3-(2-Хлорметил-3-метилпиридин-4илсульфанил)пропилсульфанилметил]-3-(4метоксифенил)оксазолидин-2-он.
П1. 5-[3-(2-Гидроксиметил-3-метилпиридин-4-илсульфанил)пропилсульфанилметил]-3(4-метоксифенил)оксазолидин-2-он.
1,27 г (5,0 ммоль) [4-(3-меркаптопропилсульфанил)-3-метилпиридин-2-ил]метанола растворяют в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота и порциями при интенсивном переме шивании добавляют 0,16 г гидрида натрия (80%-й крепости в парафине). Затем суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем по каплям в течение 30 мин добавляют раствор, содержащий 1,0 г (4,1 ммоль) 5-хлорметил-3-(4-метоксифенил)оксазолидин-2-она в диметилформамиде (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 0°С и осторожно обрабатывают водой (100 мл) при интенсивном перемешивании, очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат). Концентрируют фракции с Я(=0,23. После кристаллизации из изопропанола получают 0,81 г (49%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
П2. 5-[3-(2-Хлорметил-3-метилпиридин-4илсульфанил)пропилсульфанилметил]-3-(4метоксифенил)оксазолидин-2-он.
Раствор, содержащий 0,25 г (2,0 ммоль) тионилхлорида в 5 мл дихлорметана, добавляют по каплям в течение 20 мин при комнатной температуре к раствору, содержащему 0,74 г (1,7 ммоль) 5-[3-(2-гидроксиметил-3-метилпиридин4-илсульфанил)пропилсульфанилметил]-3-(2метоксифенил)оксазолидин-2-она в 5 мл безводного дихлорметана и перемешивают в течение ночи. Затем раствор нейтрализуют с помощью раствора бикарбоната натрия при интенсивном перемешивании. Смесь концентрируют до половинного объема, при этом выпадает осадок. После фильтрации и сушки осадка получают 0,75 г (97%) указанного в заголовке соединения. Этот продукт применяют непосредственно для дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
Р. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {4-[2-(2-хлорэтокси)этокси]-3-метилпиридин-2илметил}амин.
Соединение получают, работая аналогично способу, описанному в примере Л, используя в качестве исходных продуктов диэтиленгликоль и 4-хлор-2,3-диметилпиридин-№оксид.
С. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)[4(2-хлорэтокси)-3-метилпиридин-2-илметил] амин.
Соединение получают, работая аналогично способу, описанному в примере Л, используя в качестве исходных продуктов этиленгликоль и 4-хлор-2,3-диметилпиридин-№оксид.
Т. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)[4(3 -хлорпропокси)-3 -метилпиридин-2-илметил] амин.
Соединение получают, работая аналогично способу, описанному в примере Л, используя в качестве исходных продуктов 1,3-пропандиол и 4-хлор-2,3-диметилпиридин-№оксид.
У. 5-Пиперазин-1 -илметил-3-пиридин-4илметилоксазолидин-2-он.
У1. 5-Хлорметил-3 -пиридин-4-илметилоксазолидин-2-он.
5,8 г (0,242 моль) гидрида натрия суспендируют в 200 мл ΝΜΡ (Ν-метилпирролидон) в атмосфере азота. Медленно в течение 45 мин добавляют раствор (±)-5-хлорметил-2оксазолидинона (15 г, 0,110 моля) в 60 мл ΝΜΡ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Небольшими порциями в течение 1 ч добавляют гидрохлорид 4пиколилхлорида (20,46 г, 0,121 моль). Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. ΝΜΡ выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют 250 мл воды и четыре раза экстрагируют 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают водой и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетат/метанол (15:1), получая указанное в заголовке соединение (24 г, 96%) в виде масла желтого цвета.
У2. 5-Пиперазин-1-илметил-3-пиридин-4илметилоксазолидин-2-он.
5-Хлорметил-3-пиридин-4-илметилоксазолидин-2-он (18 г, 79,41 ммоль), пиперазин (35 г, 397 ммоль) и К2СО3 (55 г, 397 ммоль) кипятят с обратным холодильником в 350 мл ацетонитрила вместе с каталитическим количеством йодида натрия в течение 24 ч. Смесь фильтруют и ацетонитрил выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетат/метанол (15:1), получая указанное в заголовке соединение (24 г, 96%) в виде масла желтого цвета.
Ф. Гидрохлорид 2-хлорметил-3-метил-4[3-(3-нитротиофен-2-илсульфанил)пропилсульфанил]пиридина.
Ф1. 2-Гидроксиметил-3-метил-4-[3-(3нитротиофен-2-илсульфанил)пропилсульфанил]пиридин.
Гидрохлорид [4-(3-меркаптопропилсульфанил)-3-метилпиридин-2-ил]метанола (10 г, 37,69 ммоль), 2-хлор-3-нитротиофен (6,47 г, 39,57 ммоль) и К2СО3 (15,63 г, 113,07 ммоль) перемешивают в 100 мл ДМФ в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют и ДМФ выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют 150 мл воды и экстрагируют пять раз 30 мл смеси хлороформ/метанол (10:1). Объединенные органические фазы промывают водой и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (5,1 г, 38%); и 134-138°С.
Ф2. Гидрохлорид 2-хлорметил-3-метил-4[3-(3-нитротиофен-2-илсульфанил)пропилсульфанил]пиридина.
2-Гидроксиметил-3-метил-4-[3-(3-нитротиофен-2-илсульфанил)пропилсульфанил] пиридин (4 г, 10,94 ммоль) суспендируют в 60 мл дихлорметана. Медленно в течение 20 мин добавляют тионилхлорид (1,69 г, 14,23 ммоль) в мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дополнительной очистки.
X. Гидрохлорид (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил){4-[3 -(2-хлорэтилсульфанил)пропилсульфанил]-3 -метилпиридин-2-илметил} амина.
2-(3-{2-[(5 -Хлор-2,6 -диметилпиримидин-4иламино)метил]-3-метилпиридин-4-илсульфанил}пропилсульфанил)этанол (12,3 г, 29,78 ммоль) суспендируют в 125 мл дихлорметана. Медленно добавляют тионилхлорид (4,6 г, 38,71 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме и дважды совместно упаривают с 20 мл толуола. Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (14,74 г, 100%).
Ц. (5 -Хлор-2,6 -диметилпиримидин-4-ил) {4-[2-(2-хлорэтокси)этилсульфонил]-3-метилпиридин-2-илметил}амин.
Ц1. { 4- [2-(2-Хлорэтокси)этилсульфонил]3-метилпиридин-2-ил}метанол.
Соединение получают, работая аналогично способу, описанному в примере 28, из гидрохлорида 2-(2-гидроксиметил-3-метилпиридин-4ил)изотиомочевины (75 г, 0,277 моль) и 2,2'дихлордиэтилового эфира (158,8 г, 1,11 моль), получая указанное в заголовке соединение (40,36 г, 56%).
Ц2. Гидрохлорид 4-[2-(2-хлорэтокси)этилсульфонил]-2-хлорметил-3 -метилпиридина.
{4-[2-(2-Хлорэтокси)этансульфонил]-3 метилпиридин-2-ил}метанол (35 г, 0,133 моль) медленно в течение 1 ч добавляют к 103 г тионилхлорида. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего концентрируют в вакууме. Остаток трижды совместно упаривают с 30 мл толуола и сушат в вакууме. Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (40,17 г, 95%).
Ц3. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {4-[2-(2-хлорэтокси)этилсульфонил]-3-метилпиридин-2-илметил}амин.
Работая аналогично способу, описанному в примере Д, из гидрохлорида 4-[2-(2-хлорэтокси) этилсульфанил]-2-хлорметил-3-метилпиридина (25 г, 78,94 ммоль) и 4-амино-5-хлор-2,6диметилпиримидина (19 г, 118,41 моль) получают указанное в заголовке соединение (23,1 г, 73%).
Ч. (5 -Хлор-2,6 -диметилпиримидин-4-ил) (4-{2-[2-(2-хлорэтокси)этокси]этилсульфонил}3-метилпиридин-2-илметил)амин.
Ч1. 2-{2-[2-(2-Гидроксиметил-3-метилпиридин-4-илсульфонил)этокси]этокси}этанол.
Работая аналогично способу, описанному в примере 28, из гидрохлорида 2-(гидроксиметил3-метилпиридин-4-ил)изотиомочевины (15 г,
55,5 ммоль) и 2-[2-(2-хлорэтокси)этокси]этанола (19,1 г, 111 ммоль) получают указанное в заголовке соединение (15,9 г, 100%).
42. Гидрохлорид 4-{2-[2-(2-Хлорэтокси) этокси]этилсульфанил}-2-хлорметил-3-метилпиридина.
Работая аналогично способу, описанному в примере Ц2, из 2-{2-[2-(2-гидроксиметил-3метилпиридин-4-илсульфонил)этокси]этокси} этанола (15,9 г, 55,5 ммоль) и тионилхлорида (30 г, 0,252 моль) получают указанное в заголовке соединение (20,0 г, 100%).
43. (5-Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) (4-{2-[2-(2-хлорэтокси)этокси]этилсульфонил}3-метилпиридин-2-илметил)амин.
Работая аналогично способу, описанному в примере Д, из гидрохлорида 2-{2-[2-(2хлорэтокси)этокси]этилсульфанил}-2-хлорметил-3-метилпиридина (14 г, 41,58 ммоль) и 4амино-5-хлор-2,6-диметилпиримидина (10 г, 62,37 моль) получают указанное в заголовке соединение (7,52 г, 41%).
Ш. Гидрохлорид 2-хлорметил-3-метил-4(1-метилпиперидин-3-илметилсульфанил)пиридина.
Ш1. [3-Метил-4-(1-метилпиперидин-3илметилсульфанил)пиридин-2-ил]метанол.
Работая аналогично способу, описанному в примере 28, из гидрохлорида 2-(гидроксиметил3-метилпиридин-4-ил)изотиомочевины (15 г, 55,5 ммоль) и 3-хлорметил-М-метилпиперидина (11,5 г, 61,07 ммоль) получают указанное в заголовке соединение (2,86 г, 20%).
Ш2. Гидрохлорид 2-хлорметил-3-метил-4(1-метилпиперидин-3-илметилсульфанил) пиридина.
Работая аналогично способу, описанному в примере Ц2, из [3-метил-4-(1-метилпиперидин3-илметилсульфанил)пиридин-2-ил]метанола (2,8 г, 10,92 ммоль) и тионилхлорида (2 г, 16,38 моль) получают указанное в заголовке соединение (3,39 г, 100%).
Щ. (5 -Хлорпиримидин-4-ил)[3 -метил-4-(3 пиперазин-1-илпропилсульфанил)пиридин-2илметил]амин.
Работая аналогично способу, описанному в примере Б, из [4-(3-хлорпропилсульфанил)-3метилпиридин-2-илметил]-(5-хлорпиримидин-4ил)амина (2,5 г, 7,28 ммоль) и пиперазина (3,8 г, 43,69 ммоль) получают указанное в заголовке соединение (2,8 г, 98%).
Э. (5 -Хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил)(4хлор-3-метилпиридин-2-илметил)амин.
Работая аналогично способу, описанному в примере Д, из гидрохлорида 4-хлор-2хлорметил-3-метилпиридина (30 г, 141,16 ммоль) и 4-амино-5-хлор-2,6-диметилпиримидина (34 г, 211,7 ммоль) получают указанное в заголовке соединение (26,9 г, 64%).
АА. [4-(2-Хлорэтокси)-3-метилпиридин-2илметил](5-хлорпиримидин-4-ил)амин.
Соединение получают, работая аналогично способу, описанному в примере Л, используя в качестве исходных продуктов этиленгликоль и Ν-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина и подвергая взаимодействию на последней стадии 4амино-5-хлорпиримидин с 4-(2-хлорэтокси)-2хлорметил-3-метилпиридином.
АБ. (5 -Хлорпиримидин-4-ил) [4-(3 -хлорпропокси)-3-метилпиридин-2-илметил]амин.
Соединение получают, работая аналогично способу, описанному в примере Л, используя в качестве исходных продуктов 1,3-пропандиол и Ν-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина и подвергая взаимодействию на последней стадии 4амино-5-хлорпиримидин с 4-(3-хлорпропокси)2-хлорметил-3 -метилпиридином.
АВ. 2 - { 2 - [(5 -Хлорпиримидин-4-иламино) метил]-3-метилпиридин-4-илсульфанил}этиловый эфир метансульфоновой кислоты.
2-{2-[(5-Хлорпиримидин-4-иламино)метил]-3-метилпиридин-4-илокси}этанол (3 г,
10,11 ммоль) растворяют в смеси дихлорметана (30 мл) и пиридина (1,2 г, 15,17 ммоль). Добавляют ангидрид метансульфоновой кислоты (2,64 г, 15,17 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем сливают на 100 мл воды. Значение рН доводят до 8 путем добавления раствора NаНС0з. Смесь экстрагируют три раза 30 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают водой (5x20 мл) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (3,31 г, 88%).
АГ. Гидрохлорид 2-хлорметил-4-(фуран-2илметилсульфанил)-3-метилпиридина.
АГ 1. 4-(Фуран-2-илметилсульфанил)-2,3диметилпиридин-Ы-оксид.
4-Хлор-2,3-метилпиридин-Ν-оксид (1200 г, 7,61 моль), фурфурилмеркаптан (790 мл, 7,58 моль) и гидроксид натрия (365 г, 9,12 моль) растворяют в 8 л воды в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 65°С в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры неочищенный продукт фильтруют и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1493 г, 83%).
АГ2. Гидрохлорид 2-хлорметил-4-(фуран2-илметилсульфанил)-3-метилпиридина.
Соединение получают, работая аналогично способу, описанному в примерах Л2 и Л3, используя в качестве исходного продукта 4(фуран-2 -илметилсульфанил)-2,3 -метилпиридина-И-оксид.
Коммерческая ценность
Очень высокая активность соединений формулы I и их солей в отношении бактерий р. Не11соЬас1ег позволяет применять их в медицине в качестве действующих веществ для лечения болезней у людей, вызываемых бактериями р. Не1юоЬас1ег.
Поэтому изобретение, кроме того, относится к способу лечения млекопитающих, пре жде всего людей, страдающих от болезней, вызываемых бактериями р. НеКсоЬас1ег. Способ предусматривает введение больному индивидууму терапевтически эффективного и фармакологически переносимого количества одного или нескольких соединений формулы I и/или их фармакологически переносимых солей.
Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы I и их фармакологически переносимым солям, предназначенным для применения при лечении болезней, вызываемых бактериями р. НеКсоЬасЮг.
Изобретение также относится к применению соединений формулы I и их фармакологически переносимых солей для приготовления лекарственных средств, используемых для борьбы с болезнями, вызываемыми бактериями р. НеКсоЬасЮг.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, предназначенным для борьбы с бактериями р. НеКсоЬасЮг которые включают одно или несколько соединений общей формулы I и/или их фармакологически переносимых солей.
Среди штаммов НсКсоЬасЮг в отношении которых соединения формулы I обладают активностью, следует прежде всего отметить штамм НсКсоЬасЮг ру1оп.
Лекарственные средства приготавливают хорошо известными методами, которые известны специалисту в данной области. В качестве лекарственных средств фармакологически активные соединения формулы I и их соли (т.е. действующие вещества) применяются либо сами по себе, либо предпочтительно их применяют в сочетании с пригодными фармацевтическими вспомогательными веществами, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, при этом содержание действующего вещества преимущественно находится в диапазоне от 0,1 до 95%.
Вспомогательные вещества, пригодные для требуемых фармацевтических композиций, известны специалисту в данной области на основе его/ее практического опыта. В дополнение к растворителям, желирующим агентам, вспомогательным веществам для таблеток и другим носителям действующего вещества можно применять, например, антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, пеногасители, корригенты, консерванты, солюбилизаторы, красители или агенты, увеличивающие проницаемость, и комплексообразующие агенты (например, циклодекстрины).
Действующие вещества могут вводиться, например, парентерально (например, внутривенно) или, прежде всего, орально.
В целом действующие вещества в медицине при лечении людей вводят в суточной дозе, составляющей приблизительно от 0,2 до 50, предпочтительно от 1 до 30 мг/кг веса тела, при необходимости в виде нескольких, предпочтительно от 2 до 6, раздельных доз, для достижения требуемого результата.
Соединения по изобретению могут также вводиться в виде фиксированной или свободной композиции, включающей вещество, нейтрализующее кислоты желудочного сока и/или ингибирующее секрецию кислот желудочного сока, и/или вещество, применяемое для обычной борьбы с НсКсоЬасЮг ру1огг
Веществами, нейтрализующими кислоты желудочного сока, которые следует отметить, являются, например, бикарбонат натрия или другие нейтрализаторы кислот (такие как, например, гидроксид алюминия, алюминат магния или магальдрат).
Веществами, ингибирующими секрецию кислот желудочного сока, которые следует отметить, являются, например, блокаторы Н2 (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы Н+/К+ -АТФазы (например, ланзопразол, омепразол, рабепразол или, в частности, пантопразол) и так называемые периферические антихолинергики (например, пирензепин, телензепин).
Веществами, применяемыми для обычной борьбы с НсКсоЬасЮг ру1оп, которые следует отметить, являются, в частности, вещества, обладающие антимикробной активностью, такие как, например, пенициллин 6, гентамицин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, нитрофуразон, тинидазол, нирофурантоин, фуразолидон, метронидазол или амоксициллин, или в альтернативном варианте соли висмута, такие как, например, цитрат висмута.
Биологические исследования
Активность соединений формулы I в отношении НсКсоЬасЮг ру1оп исследовали согласно методу, описанному Тотоуик! ГетаЫ и др. (Апбт1сгоЫа1 Адеп1в апб СКетоЛегару, 490496 (1991)), с использованием агара Со1итЫа (Охо1б) и периода роста 4 дня. Для исследованных соединений приближенные значения М1С 50 (минимальной ингибирующей концентрации) приведены ниже в табл. А (указанные номера соединений совпадают с номерами примеров в описании).
Таблица А
Соединение № Прибл. значение М1С 50 (мкг/мл)
4 50,1
5 $0,1
6 50,1
7 50,1
8 50,1
9 50,1
10 50,1
12 50,1
15 50,1
16 50,1
17 50,1
18 50,1
19 50,1
20 50,1
22 50,1
23 50,1
24 50,1
27 50,1
28 50,1
Соединение № Прибл. значение М1С 50 (мкг/мл)
29 50,1
30 50,1
31 50,1
32 50,1
33 50,1
34 50,1
35 50,1
36 50,1
37 50,1
38 50,1
39 50,1
40 50,1
41 50,1
42 50,1
43 50,1
44 50,1
45 50,1
46 50,1
47 50,1
48 50,1
49 50,1
50 50,1
51 50,1
52 50,1
53 50,1
54 50,1
55 50,1
56 50,1
57 50,1
Соединение № Прибл. значение М1С 50 (мкг/мл)
58 50,1
59 50,1
60 50,1
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I ^Α-[Υ·Ό„Η^],-[Ζ-0ηΗ^-0
    К1 где К1, К2 и К3 имеют одинаковые или отличающиеся друг от друга значения и обозначают водород, С1-С4алкил или галоген,
    К4 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К5 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К6 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К7 обозначает водород, С1-С4алкил, С1С4алкокси или галоген,
    К8 обозначает водород, С1-С4алкил, С1С4алкокси или галоген,
    К9 обозначает водород или С1-С4алкил,
    А обозначает С1-С7алкилен, С2-С7алкенилен, С3-С7циклоалкилен или фенилен,
    6 обозначает водород, гидроксил, С1С7алкил, С1-С4алкил, полностью или в основном замещенный фтором, С2-С7алкенил, С3-С7циклоалкил, моно- или диС1-С4алкилкарбамоильную или -тиокарбамоильную группу, Ν-СгС^лкилΝ'-цианамидиногруппу, 1 -Ν-Ο1 -С4алкиламино2-нитроэтиленовую группу, Ν-2-пропинил-Ы'цианамидиногруппу, аминосульфониламидиногруппу, группу -Ν(Κ10)Κ11, фрагмент соединения приведенной выше формулы I, связанный с А (включая Х и через X), глюкопиранозидную группу или циклическую систему или бициклическую систему, которая является незамещенной или замещена К12 и К13, и которую выбирают из ряда, включающего бензол, нафталин, фуран, тиофен, пиррол, оксазол, оксазолин, оксазолидинон, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, тиадиазол-1оксид, оксадиазол, пиридин, пиридин-Ы-оксид, пиримидин, галопиримидин, пиперидин, триазин, пиридон, бензимидазол, имидазопиридин, бензотиазол, бензоксазол, хинолин и имидазопиридазин, где К10 обозначает С1-С7алкил, С3-С7циклоалкил или Аг-С1-С4алкил, и
    К11 обозначает С1-С7алкил, С3С7циклоалкил или Аг-С1 -С4алкил, где Аг обозначает фенил, фурил, нафтил, тетрагидронафтил или фенил, замещенный К14, К15 и К16, или где К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают незамещенную или замещенную 5- или 6-членную кольцевую гетеро(би)циклическую систему, которую выбирают из ряда, включающего пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, индолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, где замещенная пирролидиногруппа замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, С1-С4алкокси, С1С4алкокси-С1-С4алкил, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси, гидроксиС1-С4алкил, гидроксил и карбоксил, замещенная пиперидиногруппа замещена одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, С1-С4алкоксикарбонил, гидроксиС1-С4алкил, фенил или фенилС1-С4алкил, замещенный К14, К15 и К16, бензоил, бензоил, замещенный галогеном, и карбоксил, замещенная пиперазиногруппа может быть замещена в 2-, 3-, 5- или б-м положении С1С4алкильной группой и замещена в 4-м положении заместителем, выбранным из ряда, включающего С1-С4алкил, С3-С7циклоалкил, С3С7циклоалкил-С1-С4алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4алкил и карбамоил, замещенная морфолиногруппа замещена одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильными группами, замещенная тиоморфолиногруппа замещена одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильными группами или карбоксильной группой, замещенная индолин-1-ильная группа может быть замещена в 2- и/или 3-м положении карбоксильной группой или одной, или двумя идентичными или различными С1-С4алкильной(ыми) группой(ами) и может быть замещена в бензогруппе одним или двумя идентичными или различными заместителем(ями), выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, галоген и нитро, замещенная 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновая группа замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, С1С4алкоксикарбонил и галоген, замещенная 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновая группа замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, карбоксил и фенил,
    К12 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, галоген, нитро, гуанидино, карбоксил, С1-С4алкоксикарбонил, С1С4алкил, замещенный К17, фенил, замещенный К14, К15 и К1б, или -Ы(К18)К19,
    К13 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, галоген или трифторметил,
    К14 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил, галоген, трифторметил, С1-С4алкиламино или нитро,
    К15 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, галоген или нитро и
    К1б обозначает водород или трифторметил,
    К17 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, карбоксил, С1-С4алкоксикарбонил, пиридинил или -Ы(К18)К19, где
    К18 обозначает водород, С1-С4алкил или -СО-К20 и
    К19 обозначает водород или С1-С4алкил, или где К18 и К19 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают пиперидино- или морфолиногруппу,
    К20 обозначает водород, С1-С4алкил или С1-С4алкокси,
    Х обозначает О (кислород), Ы-С1-С4алкил, ЫН или 8,
    Υ обозначает О (кислород), Н-С1-С4алкил, ЫН, 8, 1,4-пиперазинилен или 1,4-пиперидинилен,
    Ζ обозначает О (кислород), Ы-С1-С4алкил, ЫН или 8 или СО, т обозначает число от 1 до 7, η обозначает число от 0 до 4, ΐ обозначает число 0, 1 или 2 и и обозначает число 0 или 1, или его соли.
  2. 2. Соединение формулы I по п.1, где
    К1, К2 и К3 имеют одинаковые или отличающиеся друг от друга значения и обозначают водород, С1-С4алкил или галоген,
    К4 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К5 обозначает водород или С1-С4алкил, Кб обозначает водород или С1-С4алкил,
    К7 обозначает водород, С1-С4алкил, С1С4алкокси или галоген,
    К8 обозначает водород, С1-С4алкил, С1С4алкокси или галоген,
    К9 обозначает водород или С1-С4алкил,
    А обозначает С1-С7алкилен, С2-С7алкенилен, С3-С7циклоалкилен или фенилен,
    С обозначает водород, С1-С7алкил, С1С4алкил, полностью или в основном замещенный фтором, С2-С7алкенил, С3-С7циклоалкил, моно- или диС1-С4алкилкарбамоильную или -тиокарбамоильную группу, Ы-С1-С4алкил-Ы'цианамидиногруппу, 1-Ы-С1-С4алкиламино-2нитроэтиленовую группу, Ы-2-пропинил-Ы'цианамидиногруппу, аминосульфониламидиногруппу, группу -Ы(К10)К11, фрагмент соединения приведенной выше формулы I, связанный с А (включая Х и через X), или циклическую систему или бициклическую систему, которая является незамещенной или замещена К12 и К13 и которую выбирают из ряда, включающего бензол, нафталин, фуран, тиофен, пиррол, оксазол, оксазолин, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, тиадиазол-1оксид, оксадиазол, пиридин, пиридин-Ы-оксид, пиримидин, галопиримидин, пиперидин, триазин, пиридон, бензимидазол, имидазопиридин, бензотиазол, бензоксазол, хинолин и имидазопиридазин, где К10 обозначает С1-С7алкил, С3С7циклоалкил или Аг-С1 -С4алкил и
    К11 обозначает С1-С7алкил, С3-С7циклоалкил или Аг-С1-С4алкил, где Аг обозначает фенил, фурил, нафтил, тетрагидронафтил или фенил, замещенный К14, К15 и К1б, или где К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают незамещенную или замещенную 5- или б-членную кольцевую гетеро(би)циклическую систему, которую выбирают из ряда, включающего пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, индолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, где замещенная пирролидиногруппа замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, С1-С4алкокси, С1С4алкокси-С1-С4алкил, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонилокси, гидроксиС1-С4алкил, гидроксил и карбоксил, замещенная пиперидиногруппа замещена одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, С1-С4алкоксикарбонил, гидроксиС1-С4алкил, фенил или фенилС1С4алкил, замещенный К14, К15 и К16, бензоил, бензоил, замещенный галогеном, и карбоксил, замещенная пиперазиногруппа может быть замещена в 2-, 3-, 5- или 6-м положении С1С4алкильной группой и замещена в 4-м положении заместителем, выбранным из ряда, включающего С1-С4алкил, С3-С7циклоалкил, С3С7циклоалкил-С1 -С4алкил, С1 -С4алкоксикарбонил-С1-С4алкил и карбамоил, замещенная морфолиногруппа замещена одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильными группами, замещенная тиоморфолиногруппа замещена одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильными группами или карбоксильной группой, замещенная индолин-1-ильная группа может быть замещена в 2- и/или 3-м положении карбоксильной группой или одной или двумя идентичными или различными С1-С4алкильной(ыми) группой(ами) и может быть замещена в бензогруппе одним или двумя идентичными или различными заместителем(ями), выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, галоген и нитро, замещенная 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновая группа замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, С1-С4алкоксикарбонил и галоген, замещенная 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновая группа замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С4алкил, карбоксил и фенил,
    К12 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, галоген, нитро, гуанидино, карбоксил, С1-С4алкоксикарбонил, С1С4алкил, замещенный К17, фенил, замещенный К14, К15 и К16, или -Ν(Κ18)Κ19,
    К13 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, галоген или трифторметил,
    К14 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил, галоген, трифторметил, С1-С4алкиламино или нитро,
    К15 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси, галоген или нитро, и
    К16 обозначает водород или трифторметил,
    К17 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, карбоксил, С1-С4алкоксикарбонил, пиридинил или -Ν(Κ18)Κ19, где К18 обозначает водород, С1-С4алкил или -СО-К20 и
    К19 обозначает водород или С1-С4алкил, или где К18 и К19 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают пиперидино- или морфолиногруппу,
    К20 обозначает водород, С1-С4алкил или С1-С4алкокси,
    Х обозначает О (кислород), №С1-С4алкил, ΝΗ или 8,
    Υ обозначает О (кислород), №С1-С4алкил, ΝΗ, 8, 1,4-пиперазинилен или 1,4-пиперидинилен,
    Ζ обозначает О (кислород), №С1-С4алкил, ΝΗ или 8 или СО, т обозначает число от 1 до 7, η обозначает число от 0 до 4,
    1 обозначает число 0 или 1 и и обозначает число 0 или 1, или его соли.
  3. 3. Соединение формулы I по п.1, где
    К1 обозначает водород или С1-С4алкил, К2 обозначает водород или С1-С4алкил, К3 обозначает галоген,
    К4 обозначает водород,
    К5 обозначает водород,
    К6 обозначает водород,
    К7 обозначает С1-С4алкил или галоген,
    К8 обозначает водород,
    К9 обозначает водород,
    А обозначает С1-С7алкилен,
    6 обозначает водород, гидроксил, С1С4алкил, полностью или в основном замещенный фтором, группу -Ν(Κ10)Κ11, глюкопиранозидную группу или циклическую систему, которая является незамещенной или замещена К12 и К13 и которую выбирают из ряда, включающего бензол, фуран, тиофен, оксазол, оксазолин, оксазолидинон, тиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиримидин, хлорпиримидин, пиперидин и имидазопиридазин, где К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают незамещенную или замещенную 5- или 6-членную кольцевую гетеро(би)циклическую систему, которую выбирают из ряда, включающего пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, где замещенная пиперазиногруппа замещена в 4-м положении заместителем, выбранным из ряда, включающего С1-С4алкил и карбамоил,
    К12 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил, галоген, нитро, карбоксил, фенил, замещенный К14, К15 и К16, С1-С4алкил, замещенный К17 или С1-С4алкоксикарбонил,
    К13 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К14 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксил или С1-С4алкокси,
    К15 обозначает водород,
    К16 обозначает водород,
    К17 обозначает пиридинил,
    Х обозначает О (кислород), Ы-С1-С4алкил или 8,
    Υ обозначает О (кислород), 8 или 1,4пиперазинилен,
    Ζ обозначает О (кислород), ΝΗ или 8, т обозначает число от 1 до 4, п обозначает число от 0 до 2, ΐ обозначает число 0, 1 или 2 и и обозначает число 0 или 1, и его соли.
  4. 4. Соединение формулы I по п.1, где
    К1 обозначает водород или С1-С4алкил, К2 обозначает водород или С1-С4алкил, К3 обозначает хлор,
    К4 обозначает водород,
    К5 обозначает водород,
    К6 обозначает водород,
    К7 обозначает С1-С4алкил или хлор,
    К8 обозначает водород,
    К9 обозначает водород,
    А обозначает С1-С4алкилен,
    С обозначает водород, С1-С4алкил, полно стью или в основном замещенный фтором, группу -Ы(К10)К11 или циклическую систему, которая является незамещенной или замещена К12 и К13 и которую выбирают из ряда, включающего фуран, тиофен, оксазолин, оксазолидинон, имидазол, пиридин, пиримидин, хлорпиримидин и пиперидин, где К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают пиперазин или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
    К12 обозначает водород, С1-С4алкил, нитро, фенил, замещенный К14, К15 и К16, или С1С4алкил, замещенный К17,
    К13 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К14 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К15 обозначает водород, и
    К16 обозначает водород,
    К17 обозначает пиридинил,
    Х обозначает О (кислород), Ы-С|-С4алкил или 8,
    Υ обозначает О (кислород), 8 или 1,4пиперазинилен,
    Ζ обозначает О (кислород), ΝΗ или 8, т обозначает число от 1 до 4, п обозначает число от 0 до 2, ΐ обозначает число 0 или 1 и и обозначает число 0 или 1, и их соли.
  5. 5. Соединение формулы I по п.1, где
    А обозначает С2-С7алкилен,
    Х обозначает 8 и
    Υ обозначает 8, ΐ равно 1 и и равно 0.
  6. 6. Соединение формулы I по п.1, где
    А обозначает С2-С7алкилен,
    Х обозначает 8 и
    Υ обозначает 1,4-пиперазинилен, ΐ равно 1 и и равно 0.
  7. 7. Соединение формулы I по п.1, где
    А обозначает С2-С7алкилен,
    Х обозначает О(кислород)и
    Υ обозначает 8, ΐ равно 1 и и равно 0.
  8. 8. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей (5-хлор-2,6диметилпиримидин-4-ил){3-метил-4-[2-(пиридин-4-илметилсульфанил)этокси]пиридин-2илметил}амин, (5-хлор-2,6-диметилпиримидин4-ил)(3-метил-4-{2-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1 -ил)этилсульфанил]этокси}пиридин-2илметил)амин, (5-хлор-2,6-диметилпиримидин4-ил)(3-метил-4 - {3-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1 -ил)этилсульфанил]пропокси}пиридин-2илметил)амин, (5-хлор-2,6-диметилпиримидин4-ил)(3-метил-4-{2-[2-(пиридин-4-илметилсульфанил)этокси]этилсульфанил}пиридин-2-илметил)амин, (5-хлор-2,6-диметилпиримидин-4-ил) {3-метил-4-[3 -(пиридин-2-илметилсульфанил) пропилсульфанил]пиридин-2-илметил}амин и (5 -хлорпиримидин-4 -ил)(3-метил-4-{2-[2-(2метил-5 -нитроимидазол-1 -ил)этилсульфанил] этокси}пиридин-2-илметил)амин или его соли.
  9. 9. Лекарственное средство, включающее соединение формулы I по п.1 и/или его фармакологически переносимые соли вместе с обычными вспомогательными веществами.
  10. 10. Применение соединений формулы I по п.1 и/или их фармакологически переносимых солей для борьбы с бактериями рМсПообасЮг.
EA200001230A 1998-05-23 1999-05-20 Пиримидинаминометилпиридиновые производные, их получение и их применение для борьбы с бактериями p.helicobacter EA003553B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98109408 1998-05-23
PCT/EP1999/003477 WO1999061439A1 (en) 1998-05-23 1999-05-20 Pyrimidin-aminomethyl-pyridine derivatives, their preparation and their use in the control of helicobacter bacteria

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001230A1 EA200001230A1 (ru) 2001-06-25
EA003553B1 true EA003553B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=8231991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001230A EA003553B1 (ru) 1998-05-23 1999-05-20 Пиримидинаминометилпиридиновые производные, их получение и их применение для борьбы с бактериями p.helicobacter

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6395732B1 (ru)
EP (1) EP1091957B1 (ru)
JP (1) JP2002516324A (ru)
KR (1) KR20010025095A (ru)
CN (1) CN1302297A (ru)
AT (1) ATE284880T1 (ru)
AU (1) AU759629B2 (ru)
BR (1) BR9910674A (ru)
CA (1) CA2332932A1 (ru)
DE (1) DE69922655T2 (ru)
DK (1) DK1091957T3 (ru)
EA (1) EA003553B1 (ru)
ES (1) ES2234261T3 (ru)
HK (1) HK1036067A1 (ru)
HU (1) HUP0102409A3 (ru)
IL (1) IL139530A0 (ru)
NZ (1) NZ508170A (ru)
PL (1) PL345271A1 (ru)
PT (1) PT1091957E (ru)
SI (1) SI1091957T1 (ru)
TR (1) TR200003451T2 (ru)
WO (1) WO1999061439A1 (ru)
ZA (1) ZA200006633B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ508169A (en) 1998-05-23 2003-10-31 Altana Pharma Ag Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti- helicobacter activity
AR035966A1 (es) 2001-05-18 2004-07-28 Altana Pharma Ag Un compuesto de bencilaminopirimidina, un medicamento que lo comprende y el uso del mismo
AR035967A1 (es) * 2001-05-18 2004-07-28 Altana Pharma Ag Un compuesto de piridilmetilaminopirimidina, un medicamento que lo comprende y el uso del mismo
AU2003214110A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
AU2006335108B2 (en) * 2005-12-30 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
US8931778B2 (en) * 2013-03-15 2015-01-13 Critsuccess Llc Functional jewelry

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0264883A3 (en) 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
JPH0812671A (ja) 1994-06-30 1996-01-16 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン化合物
DE59510667D1 (de) 1994-07-20 2003-06-05 Altana Pharma Ag Pyridylthioverbindungen zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
JP4106711B2 (ja) 1996-03-21 2008-06-25 萬有製薬株式会社 アミノピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU4364599A (en) 1999-12-13
ATE284880T1 (de) 2005-01-15
CN1302297A (zh) 2001-07-04
HUP0102409A3 (en) 2003-01-28
DK1091957T3 (da) 2005-04-11
EP1091957A1 (en) 2001-04-18
DE69922655D1 (de) 2005-01-20
IL139530A0 (en) 2001-11-25
WO1999061439A1 (en) 1999-12-02
SI1091957T1 (en) 2005-06-30
HUP0102409A2 (hu) 2001-12-28
KR20010025095A (ko) 2001-03-26
ZA200006633B (en) 2001-08-23
BR9910674A (pt) 2001-01-30
US6395732B1 (en) 2002-05-28
ES2234261T3 (es) 2005-06-16
EP1091957B1 (en) 2004-12-15
TR200003451T2 (tr) 2001-04-20
PT1091957E (pt) 2005-05-31
NZ508170A (en) 2003-07-25
DE69922655T2 (de) 2006-03-02
HK1036067A1 (en) 2001-12-21
PL345271A1 (en) 2001-12-03
AU759629B2 (en) 2003-04-17
EA200001230A1 (ru) 2001-06-25
CA2332932A1 (en) 1999-12-02
JP2002516324A (ja) 2002-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2149872C1 (ru) Пиридилтиосоединения для борьбы с бактериями helicobacter
US5859030A (en) Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
US6043242A (en) Imidazopyridazines
EA003553B1 (ru) Пиримидинаминометилпиридиновые производные, их получение и их применение для борьбы с бактериями p.helicobacter
ES2378894T3 (es) Amidas sustituidas con heteroarilo que comprenden un grupo ligante saturado y su uso como productos farmacéuticos
US6479514B1 (en) Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria
US6107312A (en) Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
CZ20004376A3 (cs) Deriváty pyrimidin-aminomethyl-pyridinii
MXPA97000524A (en) Compounds of piridiltium to combat bacteriasde helicobac
WO1996000224A1 (de) 4-s- und n-substituierte 6-alkylpyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
EP1395592A1 (en) Novel pyridylmethylaminopyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU